Биохимия печени

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Биохимия печени

Печень самый крупный из паренхиматозных органов; у взрослого человека она весит 1,5 кг. Хотя печень составляет 2-3 % массы тела, на нее приходится от 20 до 30 % потребляемого организмом кислорода,

Она выполняет ряд ключевых функций.

Метаболическая (2Б, К). Продукты расщепления питательных веществ поступают в печень (1) из пищеварительного тракта через воротную вену. В печени протекают сложные процессы обмена белков и аминокислот, липидов, углеводов, биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов и витаминов), микроэлементов, регуляция водного обмена. В печени синтезируются многие вещества (например, желчи), необходимые для функционирования других органов.

Депонирующая (2Д). В печени происходит накопление углеводов (например, гликогена), белков, жиров, гормонов, витаминов, минеральных веществ. Из печени в организм постоянно поступают макроэргические соединения и структурные блоки, необходимые для синтеза сложных макромолекул (3).

Барьерная (4). В печени осуществляется обезвреживание (биохимическая трансформация) чужеродных и токсичных соединений, поступивших с пищей или образовавшихся в кишечнике, а также токсических веществ экзогенного происхождения (2К).

Экскреторная (5). Из печени различные вещества эндо- и экзогенного происхождения либо поступают в желчные протоки и выводятся с желчью (более 40 соединений), либо попадают в кровь, откуда выводятся почками.

Гомеостатическая (на схеме не приведена). Печень выполняет важные функции по поддержанию постоянного состава крови (гомеостаза), обеспечивая синтез, накопление и выделение в кровь различных метаболитов, а также поглощение, трансформацию и экскрецию многих компонентов плазмы крови.

Такие разнообразные функции обусловлены особенностями строения печени и ее отдельных клеток. Гепатоцит имеет хорошо развитую систему эндоплазматического ретикулума (ЭР), причем как гладкую, так и шероховатую. Одна из главных функций ЭР - синтез белков, которые используются другими органами и тканями (альбумины), или ферментов работающих в печени. Кроме того, в ЭР синтезируются фосфолипиды, триглицериды и холестерол. Гладкий ЭР содержит ферменты детоксикации ксенобиотиков.

Обмен веществ в печени

Печень принимает участие в метаболизме почти всех классов веществ.

Метаболизм углеводов. Глюкоза и другие моносахариды поступают в печень из плазмы крови. Здесь они превращаются в глюкозо_6_фосфат и другие продукты гликолиза. Затем глюкоза депонируется в виде резервного полисахарида гликогена или превращается в жирные кислоты. При снижении уровня глюкозы печень начинает поставлять глюкозу за счет мобилизации гликогена. Если запас гликогена оказывается исчерпанным, глюкоза может синтезироваться в процессе глюконеогенеза из таких предшественников, как лактат, пируват, глицерин или углеродный скелет аминокислот.

Метаболизм липидов. Жирные кислоты синтезируются в печени из ацетатных блоков. Затем они включаются в состав жиров и фосфолипидов, которые поступают в кровь в форме липопротеинов. В то же время жирные кислоты поступают в печень из крови. Для энергообеспечения организма большое значение имеет свойство печени конвертировать жирные кислоты в кетоновые тела, которые затем вновь поступают в кровь.

В печени идет синтез холестерина из ацетатных блоков. Затем холестерин в составе липопротеинов транспортируется в другие органы. Избыток холестерина превращается в желчные кислоты или выводится из организма с желчью.

Метаболизм аминокислот и белков. Уровень аминокислот в плазме крови регулируется печенью. Избыточные аминокислоты расщепляются, аммиак связывается в цикле мочевины, мочевина переносится в почки. Углеродный скелет аминокислот включается в промежуточный метаболизм как источник для синтеза глюкозы (глюконеогенез) или как источник энергии. Кроме того, в печени осуществляется синтез и расщепление многих белков плазмы крови.

Депонирование. Печень служит местом депонирования энергетических резервов организма (содержание гликогена может достигать 20 % массы печени) и веществ-предшественников; здесь также депонируются многие минеральные вещества, следовые элементы, ряд витаминов, в том числе железо (около 15 % всего железа, содержащегося в организме), ретинол, витамины A, D, K, B₁₂ и фолиевая кислота.

Биохимическая трансформация. Стероидные гормоны и билирубин, а также лекарственные вещества, этанол и другие ксенобиотики поступают в печень, где они инактивируются и конвертируются в высоко полярные соединения.

Биохимическая трансформация

В животные организмы чужеродные вещества попадают с пищей или из окружающей среды через кожу и легкие. Эти вещества могут быть природного происхождения (ксенобиотики) или продуктами жизнедеятельности человека. Многие из ник оказывают на организм токсическое действие, в особенности при высоких концентрациях. Однако организм располагает эффективным механизмом инактивации и выведения чужеродных веществ путем их биохимической трансформации. Механизм превращения чужеродных веществ в сущности аналогичен ферментативной модификации обычных эндогенных субстратов, таких, как желчные пигменты и стероиды. Биотрансформация происходит главным образом в печени.

Реакция I (модификация). Реакции типа I осуществляются путем введения в неполярную молекулу функциональных групп или модификации уже имеющихся функциональных групп. Как правило, это влечет за собой увеличение полярности молекулы и уменьшение биологической активности или токсичности.

Однако в ряде случаев чужеродные вещества (некоторые лекарственные вещества и канцерогены) приобретают биологическую активность именно в результате подобного рода модификаций.

К наиболее важным реакциям типа I относятся следующие:

- гидролитическое расщепление (гидролиз) эфиров и пептидов, в качестве примера на схеме приводится гидролиз болеутоляющего средства, ацетилсалициловой кислоты (1);

- реакции окисления: гидроксилирование, введение эпоксидной группы, образование сульфоксидов, дезалкилирование, дезаминирование;

- реакции восстановления: восстановление карбонильной группы, азо- или нитросоединений, дегалогенирование;

- метилирование: в качестве примера приводится инактивация катехоламина норадреналина (2);

- десульфирование.

Реакции протекают в гепатоцитах на гладком эндоплазматическом ретикулуме. Реакции окисления катализируются системой цитохрома Р450.

Эта система «индуцибельна», т. е. ее активность возрастает в присутствии субстратов, после чего она может осуществлять метаболическую трансформацию различных субстратов.

Реакции, катализируемые системой цитР450 (рис. 8)

На первой фазе биотрансформации менее реакционноспособные соединения подвергаются ферментативному гидроксилированию. Такая модификация делает возможной последующую конъюгацию с полярным веществом. Вообще гидроксилирующие ферменты являются монооксигеназами, включающими в качестве кофермента железосодержащий гем. Восстановленная форма гема связывает оксид углерода (СО) и приобретает характерное поглощение света при 450 нм. Поэтому такая группа ферментов носит название цитохромы Р450 (цитР450) (рис. 18).

Система цитР450 принимает участие во многих процессах обмена веществ, например в биосинтезе стероидных гормонов, желчных кислот и эйкозаноидов, а также в образовании ненасыщенных жирных кислот.

ЦитР450_зависимые монооксигеназы катализируют расщепление веществ разного типа с участием НАДФН и молекулярного кислорода (О₂). При этом один атом кислорода присоединяется к субстрату, а второй освобождается в составе молекулы воды. В реакции принимает участие флавопротеин, выполняющий функцию переносчика восстановительного эквивалента с кофермента НАДФН + Н⁺ на собственно монооксигеназу, которая переносит электроны на молекулярный кислород.

В печени, а также в железах, продуцирующих стероидные гормоны, и в других органах встречаются разные формы фермента цитР450. Субстратная специфичность фермента печени невелика. Наиболее эффективно он катализирует окисление неполярных соединений с алифатическими или ароматическими кольцами. К ним относятся эндогенные субстраты организма, например стероидные гормоны, а также лекарственные вещества, инактивированные путем модификации.

Превращение этилового спирта в печени также катализирует фермент цитР450 («микросомальная система окисления этанола»). Так как спирт и лекарственные вещества являются субстратами одной и той же ферментативной системы, их совместное воздействие на организм может быть опасным для жизни. Поэтому фермент цитР450 представляет особый интерес для фармакологии.

Из множества цитР450_зависимых реакций здесь приводится только несколько примеров. Гидроксилирование ароматического кольца (а) играет центральную роль в метаболических превращениях медицинских препаратов и стероидов. При этом ангулярные метильные группы могут окисляться до гидроксиметильных (б). Эпоксидирование (в) приводит к высокореакционноспособным и часто токсичным продуктам. Примером является биотрансформация бензпирена в эпоксид, обладающий мутагенным действием. ЦитР450_зависимая реакция дезаминирования (г) приводит к отщеплению алкильных заместителей при гетероатомах (О, N или S) в виде альдегидов.

Каталитический цикл

Ход каталитической реакции с участием цитР450 в принципе известен. Решающая роль группы гема состоит в том, что она переводит атомарный кислород в реакционно-способную форму, которая собственно и ответственна за все описанные выше реакции. В исходной стадии атом железа трехвалентен. Цитохром связывает субстрат рядом с группой гема (1). Это делает возможным восстановление трехвалентного железа до двухвалентной формы и последующее присоединение молекулы О₂ (2). Далее следует перенос электронов (3) и окисление атома железа, который восстанавливает связанный кислород в пероксид. От промежуточного продукта отщепляется ион гидроксила (4) с образованием молекулы воды и реакционноспособной формы кислорода. В этом радикале железо формально четырехвалентно. Активированный атом кислорода атакует связь С-Н субстрата с образованием гидроксигруппы (5). После освобождения продукта реакции (6) фермент возвращается в исходное состояние

Продукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся на первой стадии биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй стадии.

Реакция II (конъюгация). Реакции типа II заключаются в связывании субстрата с высокополярным соединением, несущим отрицательный заряд. Эти реакции катализируются исключительно трансферазами, а продукты реакции носят названия конъюгатов. Образующиеся при этом соединения менее полярны и в связи с этим легко удаляются из клеток.

Преобладающим является процесс конъюгации, катализируемый глутатион-S_трансферазой, сульфотрансферазой и UDP_глюкуронилтрансферазой. Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации.

Глутатион (GSH). GSH - это трипептид Глу-Цис-Гли (остаток глутаминовой истоты присоединен к цистеину карбоксильной группой радикала).

Большая его часть находится в восстановленной форме (GSH) и играет центральную роль в инактивации токсических и реактивных продуктов. Восстановление окисленного глутатиона осуществляет фермент - глутатионредуктаза, используя как кофермент НАДФН. Коньюгаты с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой.

Глутатионтрансферазы - универсальные ферменты, функциониющие у всех животных и человека и имеющиеся во всех тканях. Глутатионтрансферазы играют важную роль в обезвреживании собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, желчных кислот, продуктов перекисного окисления липидов.

Обезвреживание ксенобиотиков с участием глутатионтрансфераз происходит тремя путями:

1. конъюгация субстрата R с глутатионом (GSH):

R+GSH->GSRH

2. нуклеофильные замещения:

3. восстановление органических пероксидов до спиртов:

печень гомеостатический паренхиматозный орган

R-HC_0_OH+2 GSH->R-HC-OH+ GSSG + Н₂О;

- ООН - гидроперекисная группа, GSSG - окисленный глутатион.

Обезвреживание ксенобиотиков с участием цитохрома Р450 иногда приводит к образованию не менее, а более токсичных метаболитов, чем исходные. Эти токсичные вещества обезвреживаются глутатион-S_трансферазой.

В качестве полярного соединения также выступает глюкуроновая кислота (GlcUA), а продуктами реакции (конъюгатами) являются О- и N_глюкурониды. Коферментом в этих реакциях является уридиндифосфатглюкуроновая кислота (UDP-GlcUA), активная форма глюкуроновой кислоты. Связывание с полярной молекулой глюкуроновой кислогы придает неполярным (гидрофобным) соединениям высокую растворимость, что облегчает их выведение из организма.

Образование конъюгатов может осуществляться путем биосинтеза сернокислых эфиров с участием фосфоаденозинфосфосульфата (3'-фосфо_5'-аденилилсульфата), поставляющего «активный сульфат», или путем образования амидов с глицином и глутамином.

По сравнению с исходными соединениями конъюгаты гораздо лучше растворимы в воде и легко экскретируются. Из печени конъюгаты выводятся рецепторзависимой экскрецией в желчные капилляры или попадают в кровь, откуда выводятся почками за счет фильтрации.

Обезвреживание тяжелых металлов. В связывании и обезвреживании металлов принимает участие белок печени металлотионеин. Этот белок с высоким содержанием остатков цистеина обладает высоким сродством к ионам двухвалентных металлов, таким, как Cd²⁺, Cu²⁺, Hg²⁺ и Zn²⁺. Ионы таких металлов являются индукторами биосинтеза металлотионеина.

Обезвреживание нормальных метаболитов (см. катаболизм гема).

Метаболизм лекарств

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определенное время после их приема. Прекращение действия может происходить потому, что, лекарство выводится из организма в неизмененном виде (это характерно для гидрофильных соединений) или в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

Результатом биотрансформации лекарственных веществ являются:

* инактивация лекарственных веществ, т. е. снижение их фармакологической активности (фенобарбитал, нитриты, эфедрин и др.);

* повышение активности лекарственных веществ (бутадион, метилдофа, норморфин и др.);

*появление метаболитов, оказывающих токсическое действие на организм (фенацетин, сульфаниламиды).

Инактивация лекарственных веществ происходит в два этапа.

Первый этап - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы эн-жизматического ретикулума (микросомального окисления)

6) восстановление нитросоединений, RNO₂ - -> RNH₂,

в) гидролиз - катализируют гидролазы разных тканей (печень, почки, кишчник и т. д.).

Второй этап - коньюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям, так и нативных препаратов. Глицин может присоединяться по карбоксильной группе, глюкуроновая кислота - по ОН - группе, ацетильный остаток - по NH₂ - группе. Реакции коньюгации катализируют определенные ферменты класса трансфераз.

Дозы некоторых лекарств при систематическом приеме необходимо увеличивать, так как их действие на организм ослабляется. Это происходит потому, что эти лекарства, как и другие чужеродные соединения, индуцируют синтез ферментов монооксигеназной системы и реакций конъюгации.

Медицинское значение

1. Общая характеристика порфирий

Известны генетические дефекты ферментов, участвующих в синтезе гема. При этом происходит накопление в организме предшественников протопорфирина. Эти болезни называются «порфирии». Есть порфирии, при которых накапливается уропорфириноген. Моча у таких больных имеет красный цвет, а зубы при ультрафиолетовом облучении сильно флуоресцируют, кожа - имеет повышенную чувствительность к солнечному свету. Также наблюдается отложение порфиринов в коже. При воздействии света это приводит к образованию трудноизлечимых волдырей. При порфириях часты также неврологические нарушения.

Возможно, что в основе средневековых легенд о людях-вампирах (дракулах) лежит странное поведение больных порфириями (светобоязнь, необычные внешность и поведение, употребление крови в пищу, компенсирующее дефицит гема и зачастую улучшающее состояние при некоторых формах порфирий).

2) Нарушение метаболизма билирубина

При некоторых заболеваниях билирубин начинает накапливаться в слизистых оболочках, коже, склерах. Человек «желтеет». Этот симптом называется ЖЕЛТУХА и наблюдается при желчнокаменной болезни, гемолизе, инфекционном или токсическом гепатитах. Определение билирубина в моче, в крови и в кале позволяет выявить причины желтухи.

Гемолитическая желтуха Наблюдается при усилении распада эритроцитов. Билирубина образуется больше, чем в норме и скорость экскреции тоже увеличивается. Непрямой билирубин повышается в крови. В моче билирубина нет, а содержание стеркобилина в кале и в моче повышено.

Обтурационная желтуха (механическая) Наблюдается при закупорке желчных протоков (например, при желчнокаменной болезни). Желчь продолжает вырабатываться, но поступает не только в желчные протоки, а также в кровь. В крови повышается уровень билирубина, в основном - прямого билирубина. Наблюдается билирубинурия. Содержание стеркобилина в моче и в кале снижено (кал становится светлым, а моча темнеет за счет прямого билирубина).

Паренхиматозная желтуха. Наблюдается при повреждении гепатоцитов (например, при вирусном гепатите). Билирубин не обезвреживается. Желчные пигменты поступают не только в кишечник, но и в кровь. Т.е. в крови повышается содержание не только прямого, но и непрямого билирубина. Наблюдается билирубинурия. В моче обнаруживают мезобилиноген.

Синдром Жильбера (пигментный гепатоз, ювенильная перемежающаяся желтуха) - наследственное доброкачественное хроническое заболевание, протекающее с умеренно выраженной негемолитической неконъюгированной гипербилирубинемией, связанной с нарушением в печени клиренса билирубина. Наследуется доминантно. В основе патогенеза лежат энзимные дефекты, вызывающие нарушения процесса переноса свободного билирубина через мембрану гепатоцита и, частично, глюкуронидирования билирубина. В большинстве случаев синдром проявляется впервые при острых заболеваниях различного характера (острый вирусный гепатит, инфекционный мононуклеоз, токсическое поражение печени различной этиологии, малярия и др.) и стрессовых ситуациях (психическое и физическое переутомление, переохлаждение и др).

Синдром Жильбера в общей популяции встречается в 3-7 % случаев, чаще у мужчин во 2_й и 3_й декадах жизни.

Заболевание существенно не отражается на состоянии больных, не сопровождается потерей трудоспособности, поражением печени, не заканчивается летально.

Физиологическая желтуха новорожденных. Физиологическая желтуха новорожденного проявляется в период адаптации ребенка к внеутробному существованию. Ее формирование связывают с тем, что в первые недели после рождения организм ребенка мобилизует основные запасы уридиндифосфоглюкуроновой кислоты и активность глюкуронилтрансферазы для обезвреживания избытка стероидных гормонов, представляющих большую опасность для жизнедеятельности, нежели умеренно выраженная гипербилирубинемия. Стероидные гормоны инактивируются в печени за счет соединения с глюкуроновой кислотой, а их конъюгированные формы выделяются с мочой. Таким образом, пути инактивации стероидных гормонов целиком совпадают с путями инактивации свободного билирубина. В результате возникают конкурентные взаимоотношения в системе «уридиндифосфоглюкуроновая кислота - глюкуронилтрансфераза». Стероидные гормоны, имеющие большое сродство с упомянутой системой, выводятся организмом в первую очередь.

Экскреция избытка эстрогенных гормонов и их метаболитов с мочой в нормальных условиях завершается к 3~5_м сут жизни. С этим сроком согласуется возникновение и усугубление гипербилирубинемии вследствие накопления свободного билирубина из-за «занятости» системы «глюкуроновая кислота - глюкуронил-трансфераза» процессами инактивации стероидных гормонов.

Только после выведения основных запасов стероидных гормонов эта система начинает обезвреживать накопившийся в организме в достаточно большом количестве билирубин.

Лекарственная желтуха. Известно более 150 лекарственных препаратов, способных вызывать желтуху путем конкурентного связывания с альбумином плазмы.

Синтез гемоглобина

Почти на 85 % биосинтез гема происходит в костном мозге и лишь небольшая часть - в печени. В синтезе гема участвуют митохондрии и цитоплазма. Гем и глобин синтезируются по отдельности. Затем соединяются, и образуется третичная и четвертичная структура гемоглобина.

Синтез гема

Синтез тетрагидропиррольных колец начинается в митохондриях (рис. 11,12). Из сукцинил-КоА конденсацией с глицином получается продукт, декарбоксилирование которого приводит к 5_аминолевулинату (ALA). Отвечающая за эту стадию 5_аминолевулинат-синтаза (ALA_синтаза) [1] является ключевым ферментом всего пути. Коферментом дельта-аминолевулинатсинтазы является пиридоксаль-фосфат (производное витамина В₆). Фермент ингибируется по принципу отрицательной обратной связи избытком гема.

После синтеза 5_аминолевулинат переходит из митохондрий в цитоплазму, где две молекулы конденсируются в порфобилиноген (рис. 12,13), который уже содержит пиррольное кольцо [2]. Порфобилиногенсинтаза [2] ингибируется ионами свинца. Поэтому при острых отравлениях свинцом в крови и моче обнаруживают повышенные концентрации 5_аминолевулината.

Порфобилиногенсинтаза тоже угнетается избытком гема.

На последующих стадиях образуется характерная для порфирина тетрапиррольная структура. Связывание четырех молекул порфобилиногена с отщеплением NH₂-групп и образованием уропорфириногена III катализируется гидроксиметилбилан-синтазой [3]. Для образования этого промежуточного продукта необходим второй фермент, уропорфириноген III_синтаза [4]. Отсутствие этого фермента приводит к образованию «неправильного» изомера - уропорфириногена I.

Тетрапиррольная структура уропорфиринoгена III все еще существенно отличается от гема. Так, отсутствует центральный атом железа, а кольцо содержит только 8 вместо 11 двойных связей. Кроме того, кольца несут только заряженные боковые цепи R (4 ацетатных и 4 пропионатных остатков). Так как группы гема в белках функционируют в неполярном окружении, необходимо, чтобы полярные боковые цепи превратились в менее полярные. Вначале четыре ацетатных остатка (R₁) декарбоксилируются с образованием метильных групп (5). Образующийся копропорфириноген III снова возвращается в митохондрии. Дальнейшие стадии катализируются ферментами, которые локализованы на/или внутри митохондриальной мембраны. Прежде всего под действием оксидазы две пропионатные группы (R₂) превращаются в винильные (6). Модификация боковых цепей заканчивается образованием протопорфириногена IX.

На следующей стадии за счет окисления в молекуле создается сопряженная р-электронная система, которая придает гему характерную красную окраску. При этом расходуется 6 восстановительных эквивалентов (7). В заключение с помощью специального фермента, феррохелатазы, в молекулу включается атом двухвалентного железа (8). Образованный таким образом гем или Fe_протопорфирин IX включается, например, в гемоглобин и миоглобин, где он связан нековалентно, или в цитохром С, с которым связывается ковалентно.

Суммарно этот процесс представлен на рисунке.

Источник железа - белок ферритин. В комплексе с ферритином в организме хранится (депонируется) резерв железа.

Распад гемоглобина

Процесс распада эритроцитов начинается уже в сосудистом русле, а завершается в клеточных элементах системы фагоцитирующих мононуклеаров (купферовских клетках печени, гистиоцитах соединительной ткани, плазматических клетках костного мозга). После выхода гемоглобина из структуры эритроцитов так называемый внеэритроцитарный гемоглобин связывается с гаптоглобином плазмы, образуя комплекс «гемоглобин-гаптоглобин». Благодаря этому гемоглобин задерживается в сосудистом русле, не проходя через почечный фильтр. Вследствие трипсиноподобного действия бета-цепи гаптоглобина и вызванных его влиянием конформационных изменений в порфириновом кольце гема создаются условия для более легкого разрушения гемоглобина в клеточных элементах системы фагоцитирующих мононуклеаров (рис. 15).

Образующийся таким образом высокомолекулярный пигмент зеленого цвета вердоглобин представляет собой комплекс, состоящий из глобина, разорванной системы порфиринового кольца и трехвалентного железа.

Дальнейшие превращения приводят к потере вердоглобином железа и глобина, в результате чего порфириновое кольцо разворачивается в цепь и формируется низкомолекулярный желчный пигмент зеленого цвета - биливердин. Почти весь он ферментативным путем восстанавливается в важнейший красно-желтый пигмент желчи - билирубин, являющийся обычным компонентом плазмы крови.

При распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина. Будучи водонерастворимым, свободный билирубин соединяется с альбумином плазмы, который служит основным его транспортером в плазме крови. Установлено, что каждая молекула альбумина реагирует с двумя (или даже тремя) молекулами билирубина.

Комплекс «альбумин-билирубин», доставленный с током крови в печень, на поверхности плазматической мембраны гепатоцита подвергается диссоциации. При этом высвобожденный билирубин образует временный ассоциат с липидами плазматической мембраны и перемещается через нее благодаря деятельности определенных ферментных систем. Дальнейшее прохождение свободного билирубина в клетку происходит при участии в этом процессе двух белков-переносчиков: лигандина (он транспортирует основное количество билирубина) и протеина Z.

Лигандин и протеин Z обнаружены также в почках и кишечнике, поэтому при недостаточности функции печени они способны компенсировать ослабление процессов детоксикации в этом органе.

В клетках печени под влиянием фермента глюкуронилтрансферазы, осуществляющей перенос активных форм молекул глюкуроновой кислоты (уридиндифосфоглюкуроновой кислоты) на свободный билирубин, образуются билирубиндиглюкурониды (до 80 %) и билирубинмоноглюкурониды.

И те и другие достаточно хорошо растворимы в воде, но лишены способности перемещаться через липидный слой мембраны. За счет связывания билирубина с глюкуроновой кислотой присущая свободному билирубину токсичность в значительной мере теряется. Гидрофобный, липофильный свободный билирубин, легко растворяясь в липидах мембраны и проникая вследствие этого в митохондрии, разобщает в них дыхание и окислительное фосфорилирование, нарушает синтез белка, поток ионов калия через мембрану клеток и органелл. Это отрицательно сказывается на состоянии центральной нервной системы, вызывая у больных ряд характерных неврологических симптомов.

В настоящее время под свободным билирубином принято понимать неконъюгированный (с глюкуроновой кислотой) билирубин., который из-за плохой растворимости в воде дает трудную, непрямую (происходящую лишь после внесения в пробу этилового спирта или другого ускорителя, «акселератора») реакцию с ди-азореактивом Ван ден Берга. Поэтому его раньше именовали «непрямой» билирубин.

Билирубинглюкурониды (или связанный, конъюгированный билирубин) в отличие от свободного билирубина тотчас вступают в реакцию с диазореактивом («прямой» билирубин). Следует иметь в виду, что в самой плазме крови билирубин, не конъюгированный с глюкуроновой кислотой, может быть либо связан с альбумином, либо нет. Последняя фракция (не связанного ни с альбумином, ни с липидами, ни с другими компонентами крови билирубина) наиболее токсична.

Образование пигментов желчи, кала и мочи

Билирубин - это конечный продукт распада гемоглобина у человека. Поступив с желчью в кишечник, высвобожденный свободный билирубин восстанавливается с образованием в тонком кишечнике сначала мезобилирубина, а затем и мезобилиногена (уробилиногена).

Мезобилиноген (уробилиноген) при этом в общий ток кровообращения не поступает. Часть его вместе с продуктами разрушения вновь направляется в просвет кишечника в составе желчи (энтерогепатальный круговорот). Однако даже при самых незначительных изменениях в печени ее барьерная функция во многом «снимается» и мезобилиноген попадает сначала в общий ток кровообращения, а затем в мочу.

Основная же масса его направляется из тонкого кишечника в толстый, где под влиянием анаэробной микрофлоры (кишечной палочки и других бактерий) подвергается дальнейшему восстановлению с образованием стеркобилиногена. Образовавшийся стеркобилиноген (суточное количество 100-200 мг) почти полностью выделяется с калом. На воздухе он окисляется и превращается в стеркобилин, являющийся одним из пигментов кала. Небольшая часть стеркобилиногена попадает путем всасывания через слизистую оболочку толстого кишечника в систему нижней полой вены, доставляется с кровью в почки и выделяется с мочой.

Таким образом, в моче здорового человека мезобилиноген (уробилиноген) отсутствует, но в ней содержится некоторое количество стеркобилина (который часто не совсем правильно называют «уробилином»).

Следует иметь в виду, что у новорожденных из-за стерильности кишечника билирубин не превращается в его перечисленные производные (метаболиты), но активно всасывается в кровь, обусловливая гипербилирубинемию.

Размещено на Allbest.ru