Класифікація лікарських засобів

Размещено на http://www.allbest.ru/

План

Вступ

1. Види класифікації лікарських засобів

1.1 Хімічна класифікація

1.2 Класифікація об'єктів вивчення у курсі фармацевтичної хімії

2. Джерела отримання лікарських речовин

3. Основні напрямки створення нових лікарських речовин

4. Методи отримання лікарських речовин

5. Шляхи синтезу лікарських речовин

6. Емпіричний і спрямований пошук лікарських речовин

Висновок

Література



Вступ

Системи класифікації лікарських засобів виконують функцію «спільної мови», використовуваного для опису лікарської номенклатури країни або регіону і створюють передумови для порівняння на національному та міжнародному рівнях даних про споживання лікарських засобів, які необхідно збирати і узагальнювати в уніфікованому вигляді. Забезпечення доступу до стандартизованої інформації про використання лікарських засобів необхідно для проведення аудиту структури їх споживання, виявлення недоліків при їх використанні, ініціювання освітніх та інших заходів, а також аналізу кінцевих результатів цих заходів.

Актуальність. Найважливішим завданням фармацевтичної хімії є пошук нових лікарських засобів. Основний шлях їх створення - це хімічний синтез. Велику роль відіграють також природні сполуки з рослин, тканин тварин, мінералів. Ряд цінних препаратів є продуктами життєдіяльності грибів, мікроорганізмів. Пошук та випробування нових лікарських засобів ґрунтується на тісному співробітництві хіміків з фармакологами та клініцистами.

Перед хіміками стоїть складне і серйозне завдання щодо створення ще більш сучасних лікарських речовин. Основні зусилля радянських вчених спрямовані на отримання препаратів для профілактики і лікування серцево-судинних, вірусних і пухлинних захворювань, проти СНІДу. Важливе значення має також вишукування нейро - та психотропних засобів. Хімія не може стояти на місці, адже захворювання зростають, прогресують і змінюються, набуваючи нових форм.

Мета. Розглянути класифікацію лікарських засобів, класифікацію об'єктів вивчення у курсі фармацевтичної хімії. Також ознайомитись з джерелами добування лікарських засобів, та вивчити методи їх добування.



1. Види класифікації лікарських засобів

Всі сучасні лікарські засоби групуються за такими принципами:

1. Терапевтичного застосування. Наприклад, препарати для лікування пухлин, зниження артеріального тиску, протимікробні.

2. Фармакологічній дії, тобто викликуваному ефекту (вазодилятатори - розширюють судини, спазмолітики - усувають спазм судин, анальгетики - знижують болюче подразнення).

3. Хімічною будовою. Групи лікарських препаратів, подібних за своєю будовою. Такі всі саліцилати, отримані на основі ацетилсаліцилової кислоти - аспірин, саліциламід, метилсаліцилат і т.д.

4. За нозологічним принципом. Ряд різних ліків, що застосовуються для лікування строго певної хвороби (наприклад, засоби для лікування інфаркту міокарда, бронхіальної астми і т.д.).

Класифікація величезного арсеналу ЛЗ має дуже велике значення не тільки для створення раціональної системи інформації про ЛЗ, а й проведення досліджень по створенню нових ЛЗ. Будь-яка класифікація не може бути постійною. Створення нових ЛЗ, прогрес в області фармації та фармакології потребує вдосконалення і перегляду класифікації ЛЗ. За динамікою класифікації ЛЗ, що існувала в різні роки, можна судити про характер змін, процесі виключення застарілих і включення в номенклатуру нових ЛЗ, різних за хімічною будовою і фармакологічною дією. Проводячи аналіз номенклатури ЛЗ та їх класифікації, оцінюючи діапазон існуючих ЛЗ, насиченість та ефективність ЛЗ в кожній фармакологічній групі, можна складати прогнози про доцільність поповнення номенклатури ЛЗ в тій чи іншій групі, про створення принципово нових ЛЗ для лікування серцево-судинних, онкологічних, інфекційних та інших захворювань.

Існують два основні типи класифікації ЛЗ:

- хімічна - за хімічною структурою

- фармакологічна - за характером дії ЛЗ на організм.

Кожна з цих класифікацій має свої позитивні сторони і недоліки. Фармакологічна класифікація відображає принципи переважного дії препарату на ту чи іншу фізіологічну систему (серцево-судинну, центральну нервову і т.д.). Однак в одну і ту ж групу при цьому потрапляють ЛЗ, різні за хімічною будовою.

Хімічна класифікація дозволяє дуже чітко розподілити всі лікарські препарати за групами і класами сполук відповідно до їх хімічної структури. Але в одній і тій же групі можуть виявитися ЛЗ з різною фармакологічною дією.

1.1 Хімічна класифікація

Для фахівців, що працюють в галузі фармацевтичної хімії, більш прийнятною є хімічна класифікація. Вона має важливе значення для проведення досліджень в області синтезу, отримання ЛР з рослинної і тваринної сировини, встановлення зв'язку між їх хімічною структурою і фармакологічною дією, для розробки методів фармацевтичного аналізу, заснованих на різних фізичних і хімічних властивостях лікарського засобу, обумовлених особливостями хімічної структури.

Всі ЛР відповідно до хімічної класифікації поділені на дві великі групи:

- неорганічні

- органічні

Неорганічні речовини

Неорганічні класифікують відповідно до положення елементів в Періодичній системі Д.І. Менделєєва і за основними класами:

- оксиди

- кислоти

- гідроксиди,

- солі

- комплексні сполуки.

Органічні речовини

ЛР класифікують аналогічно тому, як це прийнято в органічній хімії. При цьому використовують дві класифікаційних ознаки:

- структуру вуглецевого ланцюга або циклу

- природу функціональної групи.

За структурою вуглецевого ланцюга органічні ЛР підрозділяють на:

- аліфатичні (ациклічні)

- циклічні

Циклічні в свою чергу поділяються на:

- карбоциклічні

- гетероциклічні

Гетероциклічні класифікують за:

- числом атомів

- природою гетеро атомів і їх кількістю

- характером конденсованої системи, яка включає гетероцикли і ароматичні цикли.

Карбоциклічні сполуки об'єднують два ряди речовин:

- ліциклічні

- ароматичні.

Органічні ЛP, структура яких включає лише атоми вуглецю і водню (вуглеводні), класифікують як похідні вуглеводнів, в молекулі яких один або кілька атомів водню заміщені на функціональні групи.

В залежності від наявності в молекулі тієї чи іншої функціональної групи аліфатичні й ароматичні вуглеводні підрозділяють на:

- галогенопохідні

- спирти

- феноли

- прості і складні ефіри

Альдегіди та їх похідні:

-аміни

- оксими

- гідразони

- семікарбазони

- тіосемікарбазони

- кетони

- сульфокислоти

- карбонові кислоти та їх похідні (солі, ангідриди, аміди, гідразиди тощо)

- нітро- та нітрозосполуки

- аміни

- гідразини

- азосполуки

Класифікація має важливе значення для забезпечення машинної обробки при плануванні, організації виробництва і обліку, стандартизації, ціноутворення ЛЗ. Вона використовується в автоматизованих системах управління в народному господарстві, є складовою частиною Єдиної системи класифікації та кодування техніко-економічної інформації.

1.2 Класифікація об'єктів вивчення у курсі фармацевтичної хімії

Будучи прикладною наукою, фармацевтична хімія базується на теорії та законах таких хімічних наук, як неорганічна, органічна, аналітична, фізична, колоїдна хімія. У тісному зв'язку з неорганічної та органічної фармацевтична хімія займається дослідженням способів синтезу лікарських речовин. Оскільки їх дію на організм залежить як від хімічної структури, так і від фізико-хімічних властивостей, фармацевтична хімія використовує закони фізичної хімії.

При розробці способів контролю якості лікарських речовин і лікарських форм у фармацевтичній хімії застосовують методи аналітичної хімії. Проте фармацевтичний аналіз має свої специфічні особливості і включає три обов'язкових етапи: встановлення автентичності, контроль чистоти (встановлення допустимих меж домішок) та кількісне визначення лікарської речовини.

Розвиток фармацевтичної хімії неможливо і без широкого використання законів таких точних наук, як фізика і математика, так як без них не можна пізнати фізичні методи дослідження лікарських речовин і різні способи розрахунку, що застосовуються у фармацевтичному аналізі.

Об'єкти фармацевтичної хімії надзвичайно різноманітні за хімічною структурою, фармакологічній дії, за масою, числу компонентів в сумішах, наявності домішок і супутніх речовин. До числа таких об'єктів слід віднести:

Лікарські речовини (ЛР) - (субстанції) індивідуальні речовини рослинного, тваринного, мікробного або синтетичного походження, що володіють фармакологічною активністю. Субстанції призначені для отримання лікарських засобів.

Лікарські засоби (ЛЗ) - неорганічні або органічні сполуки, які мають фармакологічну активність, отримані шляхом синтезу, з рослинної сировини, мінерали, крові, плазми крові, органів, тканин людини або тварини, а також із застосуванням біологічних технологій

Лікарська форма (ЛФ) - надається ЛЗ або ЛРС зручне для застосування стан, при якому досягається необхідний лікувальний ефект.

Лікарські препарати (ЛП) - дозовані ЛЗ в певній ЛФ, готові до застосування.

Всі зазначені ЛР, ЛЗ, ЛФ і ЛП можуть бути як вітчизняного, так і зарубіжного виробництва, дозволені для застосування . Наведені терміни та їх абревіатури є офіційними.

До числа об'єктів фармацевтичної хімії відносяться також вихідні продукти, що використовуються для отримання ЛР, проміжні та побічні продукти синтезу, залишкові розчинники, допоміжні та інші речовини. Крім патентованих ЛЗ об'єктами фармацевтичного аналізу є дженерики. На розроблений оригінальний ЛП фармацевтична компанія-виробник отримує патент, який підтверджує, що він є власністю компанії на певний термін (зазвичай 20 років). Патент забезпечує ексклюзивне право на його реалізацію без конкуренції з боку інших виробників. Після закінчення терміну дії патенту вільне виробництво і реалізація даного ЛП дозволяється віємо іншим компаніям. Він стає генеричним препаратом, або дженериком, але повинен бути абсолютно ідентичний оригінальному. Різниця полягає тільки у відмінності найменування, яке дає компанія-виробник. Порівняльна оцінка дженерика і оригінального препарату проводиться по фармацевтичної еквівалентності (рівне зміст активного інгредієнта), біоеквівалентності (рівні концентрації накопичення при прийомі в крові і тканинах), терапевтичної еквівалентності (однакова ефективність і безпека при введенні в рівних умовах і дозах). Переваги дженериків складаються в значному зниженні витрат у порівнянні зі створенням оригінального ЛП. Однак оцінка їх якості проводиться так само, як і відповідних оригінальних ЛР.

Об'єктами фармацевтичної хімії є також різні ГЛЗ заводського і лікарські форми аптечного виготовлення, ЛРС. До їх числа відносяться таблетки, гранули, капсули, порошки, супозиторії, настойки, екстракти, аерозолі, мазі, пластирі. краплі очні, різні ін'єкційні ЛФ, очні лікарські плівки.

В курс фармацевтичної хімії входять три частини. У першій частині “ Загальна фармацевтична хімія” наведено випробування на чистоту та допустимі межі вмісту домішок. Вказано визначення деяких фізичних констант, елементного складу та функціональних груп речовин органічної природи.

У другій і третій частинах розглядаються особливості фармацевтичного аналізу лікарських речовин за групами відповідно до складу та хімічної будови: неорганічні - за групами. Періодичної системи, органічні - відповідно до наявності функціональних груп, природні біологічно активні сполуки - за хімічною будовою та біологічною дією (алкалоїди, глікозиди, вітаміни, гормональні лікарські засоби, антибіотики).

Кожна група лікарських засобів викладена в окремому розділі за єдиним планом: спочатку дається загальна характеристика, фізико-хімічні властивості, способи добування, реакції та методи підтвердження тотожності, найбільш широко вживані методи кількісного визначення, особливості умов зберігання, фармакологічна дія, та застосування в медичній практиці. При цьому найбільшу увагу приділено сучасним лікарським засобам і методам їх дослідження.



2. Джерела отримання лікарських речовин

З давніх давен джерелами добування лікарських засобів були рослини, тварини, мінерали.

В середині XIX ст. до них добавилось нове джерело - хімічний синтез.

На початку XX ст. набув розповсюдження імунологічний спосіб добування лікарських засобів у вигляді антитоксичних і антимікробних сироваток і вакцин.

В 40-х роках XX ст. була розроблена технологія отримання антибіотиків із пліснявих грибів.

З 80-х років отримують комплексні і індивідуальні препарати за допомогою біотехнології і генної інженерії.

Джерелом отримання неорганічних ЛР є мінеральна сировина, причому використовують або самі мінерали, або окремі елементи.

Добування ЛР з кам'яновугільної смоли.

Для отримання синтетичних органічних JIР застосовують продукти сухої перегонки кам'яного вугілля, дерева, горючих сланців, а також різні фракції нафти. Переробкою цих видів сировини займається коксохімічна, лісохімічна та нафтопереробна промисловість. Продукти переробки широко використовуються в самих різних галузях народного господарства, у тому числі в медичній промисловості.

Кам'яновугільна смола являє собою складну суміш, яка включає більше 400 різних ароматичних і гетероциклічних сполук. За допомогою ректифікаційних колонок кам'яновугільну смолу піддають поділу на фракції. У табл.1 вказані температурні інтервали (межі википання) та основні продукти, що містяться в кожній фракції.

Потім кожну фракцію переганяють в більш вузькому температурному інтервалі, виділяючи індивідуальні речовини. Для їх очищення використовують адсорбцію, обробку сірчаною кислотою (сульфування), лугами (виділення фенолятів) і т.д. Виділені індивідуальні речовини служать вихідними продуктами для основного і тонкого органічного синтезу різних сполук, в тому числі JIР.

Аналогічно переробляють деревину, яка при сухій перегонці утворює деревне вугілля і дві фракції рідин (деревну смолу). Одна з них містить метиловий спирт, ацетон і оцтову кислоту, а інша (деревний дьоготь) - феноли, фенолокислоти, жирні кислоти, вуглеводи і деякі інші органічні речовини. Деревина є також джерелом отримання фурфуролу, крезолу, ефірів пірокатехіну і пірогалолу.

Добування ЛР з продуктів переробки нафти.

Використовують в якості вихідних речовин для синтезу JIР продукти переробки нафти, яка являє собою суміш близько 1000 сполук - головним чином вуглеводнів різних класів, а також сірчистих і азотистих сполук (похідні піролу, піридину, хіноліну, індолу, карбазол). У медицині та фармації застосовують суміші рідких і твердих граничних вуглеводнів і азотисті сполуки, одержувані при перегонці нафти.

Добування ЛР з рослинної сировини.

Цей принцип бере початок з часу виділення з опію морфіну (1806). З тих пір з рослин виділено велику кількість алкалоїдів (атропін, кофеїн, кокаїн, пілокарпін, фізостигмін, платифілін, галантамін, вінбластин і багато інших), глікозиди (дигітоксин, дигоксин, строфантин і ін.), сапоніни, терпени, кумарини та інші речовини , що знайшли застосування в якості лікарських засобів. Пошук і вивчення діючих "почав" рослин продовжується до цих пір.

Більше 40% ЛЗ, які використовуються в медицині, мають рослинне походження. Як правило, їх відрізняють мала токсичність і відсутність побічних ефектів при тривалому застосуванні У нашій країні застосовують приблизно 170 видів рослин і отримують з них більше 100 ЛР.

Рослинна сировина - листя, квіти, кора, насіння, плоди, коріння рослин - само по собі може уявляти лікарські засоби. У рослинах виявлено більше 12 000 хімічних сполук різних класів. З JIPC виділяють ефірні і жирні олії, смоли, білки, вуглеводи, які або прямо використовують як ЛЗ, або в якості вихідної сировини для їх отримання. ЛРС є джерелом отримання природних БАР: алкалоїдів, терпенів, глікозидів, вітамінів. Виділені у вигляді індивідуальних сполук, вони представляють собою ЛР. Шляхом екстракції з рослинної сировини отримують також галенові препарати.

Добування антибіотиків з пліснявих грибів.

Починаючи з 1940-х років важливим природним джерелом отримання лікарських засобів стали гриби. З грибів видів Penicillium, Streptomyces, Cephalosporinum і інших стали приймати антибіотики, що зайняли провідне місце у хіміотерапії інфекційних захворювань.

Способи добування антибіотиків

1. Мікробіологічний синтез на основі плісняв (Penicillinum) або променистих (Streptomyces) грибів. Цим способом отримують антибіотики тетрациклінового ряду, природні пеніциліни , антибіотики глікозидної будови, макроліти та ін.

Здобування антибіотиків мікробіологічним синтезом ґрунтується на біосинтезі, який здійснюється в клітині мікроорганізму. Цей метод включає такі основні етапи:

- підбір високоефективних штамів продуцентів;

- підбір живильного середовища;

- процес біосинтезу (ферментації);

- виділення й очистка антибіотика.

2. Хімічний синтез (левоміцетин і його похідні).

3. Сполучення мікробіологічного і хімічного синтезу. Для здобування напівсинтетичних антибіотиків на основі трансформації молекул природних антибіотиків (напівсинтетичні тетрацикліни, пеніциліни, цефалоспорини.)

Добування ЛР з тваринної сировини.

Одним з найважливіших сучасних принципів створення лікарських засобів є виділення,вивчення і подальший синтез фізіологічно активних речовин тваринного походження. З наукової точки зору це одна з найбільш обґрунтованих напрямків пошуку ліків. У теперішній час відомо, що організм людини і тварини продукуючи велику кількість хімічних сполук, які є регуляторами фізіологічних функцій і грають найважливішу роль у підтримці "сталості внутрішнього середовища" організму (гомеостазу). Ці речовини можна, образно кажучи, розглядати як утворені самим організмом (ендофізіологічні лікувально-профілактичні засоби. Природним тому є прагнення виділяти такі речовини, відтворювати їх синтетичним шляхом і використовувати для відновлення і регуляції функцій організму при патологічних процесах.

Перші спроби застосування органів і тканин тварин для лікувальних цілей робилися ще в далекій давнині. У VII столітті нашої ери в Китаї для лікування кретинізму застосовували висушену щитовидну залозу. Сирою печінкою давно користувалися для лікування злоякісного недокрів'я.

Першим гормоном, виділеним в індивідуальному вигляді і отриманим потім синтетичним шляхом, був адреналін. Потім пішло виділення цілого ряду інших гормонів.



3. Основні напрямки створення нових лікарських речовин

Для пошуку нових оригінальних лікарських речовин ще не розроблено стійких теорій, які б дозволяли фармакологу написати структурну формулу сполуки, хіміку її синтезувати, а лікарю застосувати її з успіхом.

Наукові принципи створення лікарських засобів стали формуватися в кінці XIX - початку XX століття. Емпірично були виявлені лікувальні властивості опію та сени, беладони, валеріани, кори хінного дерева і багатьох інших засобів народної медицини. У середині XIX століття емпірично виявлено загальне знеболювальна дія хлороформу, етилового ефіру і закису азоту. Випадково було виявлено в кінці XIX століття жарознижувальну дію ацетаніліду, місцево-анестезуючу дію етилового ефіру параамінобензойної кислоти (анестезину), болезаспокійливу дію фенацетину, протизапальну дію саліцилатів, антиангінальну (судинорозширювальну) дію нітратів. На початку XX століття емпірично виявлено снодійну дію барбітуратів. Випадково відкрили проносну дію фенолфталеїну.

Тим не менш вже в кінці XIX століття дослідники, не сподіваючись на випадкові знахідки, стали шукати шляхи спрямованого отримання лікарських засобів з використанням можливостей синтетичної хімії і спеціально створювати сполуки, що володіють лікувальними властивостями. З цією метою стали ширше досліджувати ("скринінгувати") існуючими тоді фармакологічними методами знову синтезовані хімічні сполуки, а також вносити зміни ("модифікації") до структур молекул сполук, знаходили фармакологічну активність. Так, вже після відкриття жарознижувальної активності ацетаніліду був синтезований цілий ряд його аналогів, а також похідні фенацетину, ряд саліцилатів та інших сполук.

Незважаючи на те, що з часом основну роль у створенні нових лікарських засобів стали грати різні наукові принципи, емпіричний пошук ліків значення повністю не втратив. І зараз продовжують виявлятися фармакологічно-активні продукти природного походження (з рослин, грибів, продуктів моря та ін.). Скринінгу піддаються нові синтетичні сполуки які не мають аналогів серед уже відомих сполук. У цих випадках успіх пошуку багато в чому залежить від обсягу скринінгу: чим більше використано методів, тим більше шансів на виявлення того чи іншого виду фармакологічної активності.

Виділення та вивчення біологічно активних речовин (алкалоїдів, гормонів, терпенів, глікозидів, сапонінів, кумаринів). Це один з найважливіших принципів отримання ЛР, що має вже вікову історію. Так були отримані кокаїн, морфін, хінін, пілокарпін, платифілін та ін.

Хімічна модифікація структури відомих синтетичних і природних ЛР. Сутність її полягає в зміні хімічної будови відомої ЛР з метою отримання нової, більш активної. Прикладом може служити модифікація структури природних пеніцилінів або цефалоспоринів з метою отримання більш активних синтетичних аналогів. Використовується також прийом отримання структурних аналогів з новою спрямованістю фармакологічної дії. Наприклад, в результаті дослідження побічної діуретичної дії у сульфаніламідів створений цілий ряд діуретичних засобів, похідних сульфонілсечовини.

Відтворення біогенних фізіологічно активних речовин. Отримання вітамінів, гормонів, ферментів, амінокислот з рослинної і тваринної сировини пов'язане з рядом труднощів,тобто складністю виділення. Тому більш ефективною є розробка способів синтезу цих речовин хімічними, мікробіологічними, генноінженерним шляхом. Так отримують рибофлавін, кислоту нікотинову, ряд гормональних препаратів та ін.

Введення фармакофора відомого ЛР в молекулу нового органічної сполуки. Фармакофором називають фрагмент молекули, що обумовлює фармакологічну активність ЛР. Так, наприклад, отримання численних протипухлинних ЛР було здійснено шляхом введення в молекулу дихлоретиламінового фрагмента.

Принцип молекулярного моделювання, сутність якого полягає в попередньому встановленні стереохімічних особливостей молекули ЛР і біорецепторами. Наприклад, вимірювання за допомогою рентгеноструктурного аналізу відстаней між атомами або зарядами у стероїдних сполук і синтез на цій основі аналогів із заданими на молекулярному рівні параметрами. На основі цього принципу створені синтетичні аналоги естрогенних гормонів, що не мають стероїдної структури.

Створення ЛР на основі природних метаболітів використовується в різних напрямках. Здатність відшкодовувати необхідне фізіологічно активна речовина при нестачі його надходження або утворення в організмі відкриває великі можливості замісної терапії. Разом з тим отримана на основі природного метаболіту ЛР може надавати за наявності певного патологічного стану виражений фармакологічний ефект. Він виникає за рахунок активації або кореляції біохімічних процесів і фізіологічних реакцій і спрямований на ліквідацію патологічних зрушень. Це дозволило створити на основі метаболітів ЛР - антидепресанти, антиконвульсанти, антиаритміки, анальгетики, імуномодулятори, ноотропи та ін. Особливо важливо, що ці ЛР відрізняються безпекою і швидким проявом зазначеної активності (протягом декількох хвилин).

Використання антиметаболітів засноване на створенні синтетичного ЛР, схожого за хімічною структурою з метаболітом. При застосуванні такого антиметаболіти відбувається процес підміни метаболіту в природних біологічних реакціях. Виникає порушення (гальмування) функції ферментних систем імітаторами метаболіту. Цей принцип лежить в основі дії сульфаніламідних, багатьох протипухлинних та противірусних засобів. Як правило, антиметаболіти не викликають побічних ефектів завдяки схожості хімічної структури з біогенними речовинами.

Використання комбінаторної хімії, суть якої полягає в поєднанні хімічних і біологічних методів. Створена ця методологія в 1990-х рр.. і заснована на паралельному синтезі і біологічних випробуваннях великого числа нових сполук в дуже малих кількостях. На твердих підкладках в мініатюрних реакційних осередках отримують до декількох тисяч сполук в день і тут же тестують їх у вигляді сумішей або після виділення індивідуальних речовин. В сукупності з автоматизацією паралельного синтезу цілих сімейств речовин значно скорочуються витрати реагентів при дуже великому зростанні продуктивності.

Пошук економічних схем синтезу здійснюється також блоковим методом, що дозволяє отримувати БАР малим числом стадій з великих фрагментів молекул або блоків, які пов'язують між собою. Уже в самій хімічній структурі багатьох складних природних сполук закладена інформація про можливі шляхи їх синтезу. Витягти її допомагає блоковий метод на основі деструктивного підходу, що дозволяє здійснити підбір блоків, необхідних для подальшого синтезу.

Генна фармакологія виникла на основі досягнень сучасної генетики в останні роки. Суть її полягає у використанні для лікувальних цілей і для управління дією ЛЗ «клонованих» генів і інших генетичних прийомів. Ці дослідження знаходяться на початковій стадії і вимагають ще серйозного вивчення з точки зору безпеки для хворого.

Таким чином, в даний час використовуються найрізноманітніші принципи створення нових ЛР від різних варіантів скринінгу до виявлення і дослідження біологічно активних речовин рослинного і тваринного походження, відтворення їх синтетичним шляхом і отримання різних модифікацій молекул.



4. Методи отримання лікарських речовин

Отримання лікарських речовин з рослинної і тваринної сировини.

Загальні методи виділення біологічно активних речовин.

Основою для проведення досліджень в області виділення нових ЛР з рослин зазвичай є відомості, наявні в народній медицині, або інші передумови, що дозволяють вважати, що в рослині містяться БАР. Обов'язковою умовою є наявність необхідних ресурсів для вихідної сировини. Якщо її в природі недостатньо, то вона вводиться в культуру, що вимагає проведення необхідних випробувань.

Для отримання ЛЗ перспективні рослини піддають хімічним дослідженням. При цьому вивчається процес накопичення БАР в залежності від кліматичних, вікових, сезонних, добових змін. Це дозволяє вибирати оптимальні умови вирощування або заготовки дикорослого ЛРС. Потім здійснюють розробку оптимальних умов виділення суми і подальшого поділу БАР.

Виділення БАР з рослинної і тваринної сировини, їх поділ та очищення представляють собою складну задачу. Незважаючи на різноманіття видів сировини, фізичних і хімічних властивостей видобутих з'єднань, процес їх виділення складається в основному з наступних стадій: подрібнення вихідної сировини, приведення його в тісний контакт з розчинником, відділення екстракту від сировини, видалення і регенерація розчинника з екстракту і вихідної сировини, виділення та очищення біологічно активної речовини.

Екстракція природних речовин з рослинних або тваринних тканин може бути здійснена або витягом комплексу містяться в них сполук з подальшим поділом на окремі компоненти, або послідовної екстракцією окремих сполук або класів сполук. Зазвичай в рослинах міститься кілька біогенетичних пов'язаних сполук, подібних за хімічною структурою і властивостями, що значно ускладнює завдання. Ось чому найчастіше вилучають сума БАР з домішкою інших супутніх природних сполук, що містяться у вихідній сировині.

З раніше не дослідженої рослинної або тваринної сировини екстракцію послідовно проводять розчинниками з підвищеною полярністю. Якщо об'єктом служать сухі тканини, то проводять сублімацію або перегонку з водяною парою з наступною екстракцією наступними розчинниками: петролейним ефіром, хлороформом, етанолом, водою (послідовно - холодною, теплою, підкисленою, підлужненою). У разі необхідності створюють більш вузькі інтервали РН водних розчинів. Нерідко з отриманих водних витягів БАР екстрагують розчинником, що не змішується з водою (ефіром, хлороформом). Потім після відділення екстракту і відгону розчинника виділяється речовина.

При виділенні БАР необхідно враховувати можливість їх розкладання під впливом розчинників, температури, умов виконання екстракції, а також впливу ферментів, що містяться в рослинному або тваринному сировину. Особливо важливо враховувати ці обставини при проведенні перекристалізації, сублімації, різних видів перегонки. Тому для очищення лабільних органічних речовин зазвичай користуються перегонкою у вакуумі при 13,33-19,99 102 Па (10-15 мм рт. Ст.) Або високому вакуумі при 1,33-0,133 Па (0,01-0,001 мм. рт. ст.).

Основну масу рослинної сировини становлять клітковина, білки, хлорофіл, смоли, слизи, дубильні та інші речовини. Тому дуже складно відокремити БАР від цих супутніх речовин. В хіміко-фармацевтичній промисловості для цієї мети поки що широко використовуються різні варіанти екстракції (безперервна, реекстракція та ін.) Застосовують також більш сучасні методи розділення, наприклад метод багаторазового фракційного екстрагування, або метод противотічного екстрагування, а також електрофорез, діаліз, розділяти складні суміші високомолекулярних речовин. Недоліками зазначених методів є можлива деактивація БАР внаслідок низької їх стабільності і недостатня ступінь очищення.

Поряд з цими методами все ширше використовують різні варіанти хроматографії. Для виділення, розділення і очищення від домішок органічних сполук користуються колонковою і іонообмінною хроматографією.

Більш перспективним з використання методу тонкошарової хроматографії, дозволяє розділяти суміші на складові компоненти, що розрізняються за молекулярною масою. Хімічна інертність використовуваних при цьому нерухомою і рухомою фазами виключає можливість дезактивації виділяються речовин. У разі необхідності хроматографічний процес розділення нестабільних речовин можна проводити в холодильній камері.

Виділене підключення піддають структурному хімічному дослідженню, а потім вивчають його фармакологічна дія.

Отримання лікарських речовин методом культури тканин вищих рослин

У нашій країні заготовлюються десятки тисяч тонн ЛРС. Однак потреба в БАР, що містяться в рослинах, з кожним роком зростає, а природні запаси лікарських рослин знижуються внаслідок інтенсивної урбанізації, освоєння нових орних земель, скорочення лісових угідь і т.д.

Зазначені обставини зажадали вишукування нових шляхів отримання БАР. Одним з них є принципово новий метод одержання цих речовин, заснований на використанні як сировини ізольованих тканин і клітин, що ростуть на штучних живильних середовищах. Доведено, що в цих умовах рослинні клітини здатні синтезувати різні БАР подібно тому, як це відбувається при вирощуванні самої рослини. Крім того, клітини культури тканин можуть бути використані для біотрансформації низки БАР. Все це дає можливість розробки технології одержання БАР, що володіють різним фармакологічною дією.

Дослідження в галузі культури тканин і клітин різних рослин проводяться в останні десятиліття у багатьох країнах, особливо в США, Англії, Японії. Основні напрямки досліджень - отримання штамів культур лікарських рослин і скринінг виділяють БАР, отриманих в умовах культур тканин рослин, для виявлення найбільш ефективних ЛР.

Звичайно, культура рослинних тканин не завжди може замінити

традиційні способи вирощування ЛРС. У тих випадках, коли сировинна база може бути легко забезпечена за рахунок гарантованих запасів дикорослих видів в природі або в умовах сільськогосподарського виробництва, не має сенсу займатися промисловою технологією. Однак безсумнівний інтерес така технологія для ендемічних видів, багатьох тропічних і субтропічних рослин, вирощування яких в силу кліматичних умов неможливо в нашій країні (строфант, пілокарпус, фізостигма, іпекакуана, чилібуха та ін.).

Отримання лікарських речовин на основі застосування біологічного синтезу

Загальні уявлення про біотехнології та її основні галузі

Одним з перспективних шляхів отримання ЛР є біотехнологія з використанням методів генної інженерії. Її основу складають генетичні ресурси, закладені в клітинах рослин, тварин і мікроорганізмів. Сучасний рівень розвитку хімії, біології та інших наук дозволяє змінювати молекули, що входять до складу біологічних систем, і створювати їх варіанти, які не могли з'явитися в процесі природної еволюції.

Біотехнологія - це технологія отримання різних продуктів з живих клітин різного походження. Успішний розвиток біології значно збагатило такі напрямки біотехнології, як технічна біохімія, мікробіологія, і привело до виникнення принципово нових, перспективних напрямків - генетичної та клітинної інженерії. Об'єктами біотехнології є культивовані тканини і клітини тварин і рослин (вищих організмів), а також мікроорганізми, створені методами генної інженерії, тобто шляхом перенесення генетичного матеріалу від одних організмів до інших, у тому числі від вищих до одноклітинних.

Поняття «клітинна інженерія» включає використання або самих культивованих клітин, або різних маніпуляцій з ними для створення нових технологій. Клітинне конструювання здійснюють гібридизацією або введенням в них чужорідного генетичного матеріалу (клітинних органел, бактерій). Результатом клітинного конструювання є поліпшення клітин-продуцентів в культурі або одержання клітинних систем з новими властивостями, а в разі рослинних клітин - отримання рослин з новими властивостями.

Надзвичайно важливо, що в якості джерел сировини для біотехнології все ширше використовуються нехарчові рослинні ресурси і відходи сільського господарства, харчової промисловості. Це дозволяє перетворити біотехнологію в безвідходне виробництво. Порівняльна оцінка тривалості традиційних і біотехнологічних методик переконливо підтверджує переваги останніх.

Найбільший інтерес для фармації представляють такі галузі біотехнології, як виробництво вторинних метаболітів, протеїнова технологія, отримання моноклональних антитіл, інженерна ензимологія.

Традиційна методика отримання ЛР шляхом вирощування рослин на дослідному полі вимагає тривалого часу (1-6 міс.). Більш економічно використання біотехнологічної методики, заснованої на вирощуванні калюсних і меристемних клітинних культур (7-14 днів). При отриманні біологічно активних речовин з тваринних тканин традиційний спосіб розведення тварин вимагає 1-9 міс., вирощування культури клітин тканини на твердій фазі - 7-10 днів. Найменше часу, всього 1-3 дні, потрібно для отримання БАР шляхом культивування мікроорганізмів, так як вони ростуть швидше клітин рослин і тварин і вимагають простих поживних середовищ.

Сутність протеїнової технології полягає в застосуванні генетично змінених мікроорганізмів. Це дозволяє значно знизити вартість дорогих ЛР, наприклад таких, як інсулін або інтерферон, що вимагають для виробництва дефіцитного природного сировини.

Так, найбільш продуктивними для отримання інтерферону є дріжджові клітини. Введення в них чужого гена здійснюють за допомогою вектора, яким служать мініхромосоми (плазміди), що містяться у багатьох бактеріях і складаються з маленьких кільцевих молекул ДНК. Технологія введення гена полягає в його виділення з бактерії, створенні рекомбінантних ДНК, вбудові їх у мікробну або тваринну клітину - реципієнт, яка набуває нову властивість - продукувати заданий білок.

Отримання моноклональних антитіл - метод імунної біотехнології. Він заснований на створенні гібридів, які продукують моноклональні антитіла до багатьох антигенів бактерій, вірусів, тварин і рослинних клітин. Метод дозволяє отримувати чисті ферменти та білки.

Важливою складовою частиною сучасної біотехнології є інженерна ензимологія. Одне з її досягнень - створення іммобілізованих ферментів - нового типу біокаталізаторів. На відміну від природних ферментів вони володіють термостабільністю, працюють в широкому інтервалі рН, можуть використовуватися багаторазово, легко відокремлюються від продуктів реакції. В хіміко-фармацевтичній промисловості іммобілізовані ферменти використовуються для поділу рацемічних сумішей амінокислот, біосинтезу ряду природних речовин та їх напівсинтетичних аналогів, зокрема 6-амінопеніциланової (6-АПК) і 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислот і ін.

Мікробіологічний синтез.

Промисловий спосіб одержання хімічних сполук та інших продуктів, що здійснюється завдяки життєдіяльності мікробних клітин, відомий під назвою мікробіологічного синтезу. Такі його продукти, як пекарські дріжджі, відомі давно, проте широке використання мікробіологічного синтезу почалося з 50-х рр.. XX ст. у зв'язку з освоєнням виробництва пеніциліну. З цього часу почала бурхливо розвиватися мікробіологічна промисловість.

В процесі мікробіологічного синтезу відбувається утворення складних речовин з простіших в результаті функціонування ферментних систем мікробної клітини. Цим він відрізняється від бродіння, в процесі якого також утворюються продукти обміну речовин мікроорганізмів (спирти, кислоти та ін.) Однак бродіння супроводжується, навпаки, ферментативним розпадом органічних речовин. Мікробіологічний синтез використовує здатність мікроорганізмів розмножуватися з великою швидкістю і виділяти надлишкові кількості продуктів обміну речовин (амінокислот, вітамінів тощо), у багато разів перевищують потреби мікробної клітини. Такі мікроорганізми-продуценти виділяють з природних джерел або отримують мутантні штами, більш активні, ніж природні. В останні роки в якості продуцентів застосовують культури, отримані методами генної інженерії, в яких функціонує чужорідний для них ген. Початковою сировиною для мікробіологічного синтезу органічних сполук служать дешеві джерела азоту (нітрати) і вуглецю (вуглеводні, вуглеводи, жири).

Мікробіологічний синтез включає ряд послідовних стадій, основними з яких є: підготовка необхідної культури мікроорганізму-продуцента, вирощування продуцента, ферментація (культивування продуцента в заданих умовах) чи власне процес синтезу, фільтрація і відділення біомаси, виділення і очищення отриманого продукту, висушування.

В даний час мікробіологічний синтез широко використовують для промислового отримання амінокислот, вітамінів, провітамінів, коферментів і ферментів, алкалоїдів і ряду інших ЛР.

Мікробіологічний синтез вітамінів і коферментів все ширше включається в нові технологічні схеми. Використання досягнень в області фізіології мікроорганізмів - продуцентів БАР - дозволяє оптимізувати біосинтез і збільшувати їх вихід. Використання в промисловості зазначених методів дає можливість застосовувати більш дешеві джерела сировини, збільшувати вихід продукції, замінювати дорогі і трудомісткі стадії хімічного синтезу.

Вивчення хімії і біохімії мікробних ферментів не тільки розширює можливості отримання, але і дозволяє виявити існування нових вітамінів і ферментів. Це відкриває шляхи створення нових ЛР природного походження.

Більшість органічних кислот отримують хімічними методами з продуктів переробки нафти і сухий перегонки деревини. Однак, коли кислота використовується для харчових або медичних цілей або синтез її є складним, доцільно використовувати мікробіологічні методи. Зараз лимонну, глюконову, кетогулоновую і тепер-нову кислоти отримують тільки мікробіологічними шляхом, а молочну та оцтову - як хімічними, так і мікробіологічними методами. Багато з цих кислот або самі є ЛР, або використовуються в якості вихідних продуктів їх синтезу або отримання солей. Основною сировиною для виробництва органічних кислот раніше служили вуглеводи (глюкоза, сахароза, крохмаль). Починаючи з 60-х рр.. XX ст. для цієї мети все ширше використовується нехарчову сировину - нормальні парафіни нафти в поєднанні зі спеціально селекціонованих штамів дріжджів.

Мікроорганізми є продуцентами амінокислот, які використовуються в медичній практиці, або напівпродуктів синтезу ЛР. Виробництво амінокислот в даний час - широко розвинена галузь біотехнології. У нашій країні широко розвинене промислове виробництво триптофану, лізину, лейцину, ізолейцину, проліну та інших амінокислот. Технологія виробництва заснована на керованому процесі ферментації з використанням методів традиційної селекції. З цією метою попередньо здійснюється відбір мутантів для створення штамів - продуцентів тієї чи іншої амінокислоти. Такі штами є активними продуцентами амінокислот, у тому числі застосовуються в медицині.

При отриманні низки ЛР використовується мікробіологічна трансформація органічних сполук, тобто перетворення одних органічних сполук в інші, здійснюване ферментами мікроорганізмів. Перевага мікробіологічної трансформації в порівнянні з органічним синтезом полягає в специфічності дії ферментів і виконанні біосинтезу в «м'яких» умовах (у водному середовищі при температурі не вище 100 ° С), що значно спрощує технологію. При цьому істотно зменшується утворення побічних продуктів і шкідливих відходів.

Мікробіологічна трансформація може бути застосована для перетворень органічних сполук за допомогою таких процесів, як окислення, відновлення, амінування, декарбоксилювання, дезамінування, гідроліз, метилування, конденсація, етерифікація, галогенування, ізомеризація, розщеплення на оптичні антиподи, синтез нуклеотидів з попередників та ін.

Встановлено таксономічна специфічність ряду мікробіологічних трансформацій. Так, наприклад, гідроксилювання стероїдів відбувається в присутності ряду грибів, а відновлення стероїдів - мукобактерій. Окисленню аміногрупи сприяє наявність стрептоміцетів, а дезамінування та відновлення - дріжджі; окислення різних вуглеводнів і розщеплення ароматичного кільця відбувається під впливом псевдомонад, а гідроксилювання ароматичного ядра - в присутності артробактерій і т.д.

Сутність біохімічного окислення полягає у використанні ізольованих органів тварин. Так, наприклад, отримують 11-оксістероіди, пропускаючи через ізольовані наднирники або їх гомогенати розчин відповідного стероїду.

Такого типу окислення відрізняється від біохімічного порівняно більш простою технологією виділення, очищення і значним виходом (30-60%) кінцевого продукту.

У нашій країні мікробіологічна трансформація широко використовується при промисловому отриманні стероїдних гормонів, зокрема преднізолону з гідрокортизону, преднізолону з кортизону, гідрокортизону з кортексолону і т.д. Застосування мікроорганізмів у синтезі таких ЛР, як кортизон, гідрокортизон і ін. , дозволило у багато разів знизити вартість виробництва.



5. Шляхи синтезу лікарських речовин

Переважна більшість Л Р є органічні речовини.

Органічний синтез здійснюється в лабораторних і промислових умовах. Це розділ органічної хімії, в якому розглядаються шляхи і методи створення нових сполук. Виникнення даного напрямку органічної хімії тісно пов'язане з розробкою теорії хімічної будови та накопичення даних про хімічні властивості органічних сполук (друга половина XIX ст.).

В останні десятиліття дослідження в галузі органічного синтезу спрямовані на відтворення природних сполук та їх аналогів, а також створення теорії і надійних методів органічного синтезу. В результаті були синтезовані найскладніші за хімічною структурою природні сполуки (алкалоїди, гормони, вітаміни, глікозиди, ферменти) та їх синтетичні аналоги. Синтез органічного з'єднання із заздалегідь заданою структурою здійснюють з відносно простих і доступних сполук, що випускаються хімічною промисловістю. З них формується майбутня молекула.

Отримання органічної ЛР - складний процес, нерідко складається з 10-20 стадій і більше. Він включає безліч технологічних операцій, заснованих на хімічних, фізичних і фізико-хімічних методах. Вихід готової продукції залежить від складності технології та інших факторів. Він коливається в дуже широких межах (від 1-2 до 50-80%).

Хімічні реакції, які використовуються для синтезу органічних ЛР, можна класифікувати на три основні групи: реакції заміщення, реакції перетворення замісників і реакції окислення - відновлення.

Реакції заміщення. Ці реакції засновані на заміщення атомів водню в аліфатичному ланцюзі, ароматичному, гетероциклічні ядрі або у функціональній групі різними заступниками. Реакції заміщення використовують для того, щоб надати синтезується речовині будь-які нові властивості або отримати проміжний продукт з властивостями, необхідними для його подальшого перетворення в ЛР.

Реакції перетворення замісників. Ця група реакцій заснована на хімічних перетвореннях засмісників, наявних в молекулі проміжного продукту, щоб надати йому нові властивості або змінити його реакційну здатність.

Реакції окислення - відновлення. Відновлення та окислення - єдиний процес, в результаті якого одна група атомів відновлюється, набуваючи при цьому електрони, а інша група атомів окислюється. В окисно-відновних реакціях відбувається зміна не тільки ступеня окислення, але і складу молекули.

Розрізняють основний органічний синтез і тонкий органічний синтез.

Основний органічний синтез - промислове багатотоннажні виробництво органічних сполук, що здійснюється з продуктів переробки вугілля, нафти, природного газу. Основний синтез відрізняється від тонкого органічного синтезу порівняльною малостадійністю. Він здійснюється на великих виробничих комплексах, світове виробництво продуктів досягає 180 млн тонн / рік. Продукти основного органічного синтезу використовуються в різних галузях хімічної промисловості, в т.ч. хіміко-фармацевтичної. Деякі з них застосовують як ЛР, але головним чином це вихідні продукти синтезу органічних ЛР. І в тому, і в іншому випадках необхідна ретельне додаткове очищення продуктів основного синтезу від різних домішок. Вимоги до якості ЛР відображені у відповідній нормативній документації.

Тонкий органічний синтез відрізняється від основного тим, що його продукція є результат малотоннажного виробництва органічних речовин складної будови. Здійснюється тонкий органічний синтез із продуктів основного органічного синтезу. Для нього характерні багатостадійність, високі енерго- і трудовитрати, складне обладнання, використання гнучких блочно-модульних систем, автоматичних систем управління, залучення методів біотехнології, лазерної хімії та ін. Велике число стадій призводить до утворення не тільки проміжних, але і різних побічних продуктів синтезу , а отже, вимагає постадійного контролю якості і додаткового очищення від домішок і відходів виробництва.

Оскільки сучасні ЛР відрізняються складним хімічним будовою, тонкий органічний синтез - єдиний шлях синтетичного отримання субстанцій з числа алкалоїдів, гормонів, антибіотиків, їх аналогів, а також інших органічних ЛР.

Для отримання ЛР використовуються різні синтетичні методи. Простіші за хімічною будовою органічні сполуки, що мають аліфатичну, ароматичну, гетероциклічну структуру, отримують за допомогою повного органічного синтезу. Його застосовують і для одержання ряду природних БАР: алкалоїдів (атропін, кофеїн), вітамінів (кислота нікотинова), антибіотиків (левоміцетин) та ін. Вихідними продуктами синтезу служать головним чином продукти сухої перегонки кам'яного вугілля.

Широке застосування в медичній промисловості знайшов частковий синтез (напівсинтез) на основі природних речовин, що мають схожу з ЛР хімічну структуру. Так отримують багато ЛР, які є синтетичними аналогами алкалоїдів, вітамінів, продуктами гідролізу глікозидів, напівсинтетичні антибіотики, а також аналоги андрогенних, гестагенних, естрогенних гормонів, анаболічні стероїдні препарати та ін.

Деякі з таких природних БАР синтезують в промислових масштабах. Однак складність технологічних процесів, багато стадійність синтезу стримують розширення зазначеного шляху отримання ряду цінних ЛР. Це викликає необхідність розробки спрямованого органічного синтезу, пошуку раціональних синтетичних схем.



6. Емпіричний і спрямований пошук лікарських речовин

Складність створення нових високоефективних ЛР обумовлена різноманіттям факторів, що впливають на фармакологічний ефект. Пошук БАР складається з двох основних етапів: хімічного синтезу та встановлення фармакологічної активності отриманої сполуки. Для кожного з цих етапів потрібно перебір безлічі варіацій хімічної структури прототипу, покладеного в основу пошуку. Така стратегія пошуку пов'язана з великою витратою часу, реактивів, розчинників і праці, але в кінцевому рахунку малоефективна.

Можливі два напрямки в створенні нових лікарських речовин: спрямований пошук і емпіричний пошук.

Спрямований пошук полягає в теоретичному передбаченні біологічної активності речовини на основі дослідження її зв'язку з хімічною структурою. Пошук ведеться з широким використанням методів математичного моделювання і закладених в ЕОМ банків даних про відомі БАР. Однак сучасний рівень розвитку науки не дозволяє поки прогнозувати створення нових ЛФ за рахунок спрямованої модифікації структур речовин. Занадто складним є характер зв'язку між хімічною структурою та біологічною активністю. Наші знання фізіологічних і патологічних процесів, молекулярних механізмів дії тих чи інших функціональних груп ще недостатні для теоретично обгрунтованого прогнозування терапевтичної цінності синтезованих сполук. Іншими словами, поки що не створена загальна теорія спрямованого пошуку нових лікарських речовин.

Емпіричний пошук здійснюється класичним методом проб і помилок. Виходячи з емпірично встановлених закономірностей про вплив тих або інших функціональних груп на біологічну активність, здійснюють синтез ряду сполук. Потім проводять попередні випробування, відбирають найбільш активні речовини, які піддають всебічному фармакологічному дослідженню.

Емпіричний пошук нових ЛЗ має багатовікову історію. Ще в давні часи були відкриті лікувальні властивості ряду мінералів і рослин. Починаючи з другої половини ХІХ ст. у зв'язку з розвитком синтетичної хімії емпіричним шляхом були встановлені судинорозширювальні властивості амілнітриту, снодійне дію хлоралгідрату, протизапальна активність кислоти саліцилової, антисептичні властивості срібла нітрату і розчину формальдегіду та ін. З кожним роком розширювалося число синтетичних ЛР. Цей процес відбувався не тільки за рахунок синтезу нових сполук, а й створення на їх основі хімічної модифікації структури молекул природних і синтетичних речовин, фармакологічна активність яких була встановлена раніше.

Принцип модифікації молекул використовується і в даний час як один із шляхів створення нових ЛФ, в тому числі напівсинтетичних аналогів антибіотиків, гормонів, протипухлинних, серцево-судинних та інших засобів. Звичайно, техніка проведення емпіричного пошуку в наші дні стала значно досконалішою. Оцінка ефективності проводиться не тільки суб'єктивно, використовуються численні сучасні тести, метод скринінгу і інші методи, що дозволяють обстежувати велику кількість синтезованих сполук. Однак застосування і цих сучасних методів пошуку нових ЛР не є достатньо результативним. Зазвичай він приводить до створення БАР, які є аналогами у відомих фармакологічних групах. Нові оригінальні ЛР виявляються при цьому дуже рідко. лікарський засіб фармацевтична хімія

...