Ендиковий ангідрид та його похідні. Замикання та розкриття оксиген- та нітрогенвміщуючих циклічних систем

Размещено на http://allbest.ru

УКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ ХІМІКО-ТЕХНОЛОГІЧНИЙ

УНІВЕРСИТЕТ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

02.00.03 - органічна хімія

ЕНДИКОВИЙ АНГІДРИД ТА ЙОГО ПОХІДНІ. ЗАМИКАННЯ ТА РОЗКРИТТЯ ОКСИГЕН- ТА НІТРОГЕНВМІЩУЮЧИХ ЦИКЛІЧНИХ СИСТЕМ

Виконав Крищик Оксана Володимирівна

Дніпропетровськ - 2002

АНОТАЦІЯ

Крищик О.В. Ендиковий ангідрид та його похідні. Замикання та розкриття оксиген- та нітрогенвміщуючих циклічних систем. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Український державний хіміко-технологічний університет, Дніпропетровськ, 2002.

Синтезовано великий ряд раніше не описаних амідокислот, імідів, гідразидів, амідолактонів на основі ендикового ангідриду, амідів, сульфонамідів, сечовин, тіосечовин на основі 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6] дец-8-ену, а також продуктів епоксидування різноманітних вищезгаданих похідних норборнена. Вперше з'ясовано, що реакція ангідриду екзо-2,3-епоксибіцикло [2.2.1] гептанендо,ендо-5,6-дикарбонової кислоти з алкіл -, аралкіл-, ариламінами та гетероциклічними амінами приводить до отримання нової групи заміщених оксабренданонів (екзо-2-гідрокси-ендо-9-карбамоіл-4-оксатетрацикло [4.2.1.0^3,7] нонан-5-онів). Встановлено вплив умов реакції відновлення епоксіімідів алюмогідридом літію на структуру продуктів реакції. Отримано нові похідні ендо-8, екзо-9-дигідрокси-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6] декану, в якості продуктів відновлення епоксидних похідних ендоімідів ряду норборнена, а також нові поліциклічні системи 6-аза-4-оксатетрацикло [5.2.1.1^3,5.0^8,9] ундекану та екзо-2-гідрокси-6-аза-4-оксатетрацикло [5.2.1.1^3,5.0^8,9] ундекан-7-ону. Серед похідних ендикового ангідриду, що містять нітроген знайдено фунгіциди для боротьби з хворобами рослин з лікувальними та захисними властивостями, бактерициди і стимулятори росту рослин, які мають практичний інтерес. Серед амідокислот знайдено сполуки із значною нейротропною, анальгетичною, протисудомною та транквілізуючою, а також антигіпоксічною активністю.

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність дослідження. Велика увага, що приділяється хімії похідних норборнена, викликана значними фармакофорними властивостями біциклічного каркасу, присутність якого надає великій кількості похідних заміщених норборненів (амінів, амідів, сульфонамідів і т.і.) різноманітну та високу біологічну активність. У даній роботі в якості об'єкта дослідження обрано доступний ангідрид біцикло [2.2.1] гепт-2-ен-ендо,ендо-5,6-дикарбонової кислоти (ендиковий ангідрид).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано у рамках держбюджетної теми «Епоксидні сполуки. Теоретичне дослідження та розробка методів синтезу практично корисних сполук на їх основі», затвердженої Міністерством науки та освіти України 01.01.1998 р. (№ держреєстрації 0198U003754).

Мета та задачі дослідження. Мета роботи - розробка методів синтезу нових біологічно активних похідних ендикового ангідриду, встановлення ролі стереоелектронного та стеричного факторів у синтезах похідних ендикового ангідриду, що містять нітроген. Задачі дослідження - вивчення реакцій ендикового ангідриду з амінами різних типів, аміноспиртами, гідразинами та гідразидами карбонових кислот, дослідження хімічної поведінки імідів, епоксіендикового ангідриду, епоксіімідів, а також 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6] дец-8-ену.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше синтезовано великий ряд раніше не описаних амідокислот, імідів, гідразидів, амідолактонів на основі ендикового ангідриду, амідів, сульфонамідів, сечовин, тіосечовин на основі 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6] дец-8-ену, а також продуктів епоксидування різноманітних вищезгаданих похідних норборнена.

Розроблено оптимальні методики одержання епоксидних похідних імідів, у результаті окислення імідів різними пероксикислотами отримана велика група нових епоксіімідів.

Вперше з'ясовано, що реакція ангідриду екзо-2,3-епоксибіцикло [2.2.1] гептанендо, ендо-5,6-дикарбонової кислоти з алкіл-, аралкіл-, ариламінами та гетероциклічними амінами приводить до отримання нової групи заміщених оксабренданонів (екзо-2-гідрокси-ендо-9-карбамоіл-4-оксатетрацикло [4.2.1.0^3,7] нонан-5-онів).

Вперше встановлено вплив умов реакції відновлення епоксіімідів алюмогідридом літію на структуру продуктів реакції. Отримано нові похідні ендо-8, екзо-9-дигідрокси-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6] декану в якості продуктів відновлення епоксидних похідних ендоімідів ряду норборнена.

Вперше отримано нові поліциклічні системи 6-аза-4-оксатетрацикло [5.2.1.1^3,5.0^8,9] ундекану та екзо-2-гідрокси-6-аза-4-оксатетрацикло [5.2.1.1^3,5.0^8,9] ундекан-7-ону в реакціях відновлення епоксидних похідних імідів.

Серед похідних ендикового ангідриду, що містять нітроген знайдено фунгіциди для боротьби з хворобами рослин з лікувальними та захисними властивостями, бактерициди і стимулятори росту рослин, які мають практичний інтерес.

У групі амідокислот, які включають гетероциклічні фрагменти амінів, знайдено сполуки із значною нейротропною, анальгетичною, протисудомною та транквілізуючою активністю, а також сполуки, що виявляють антигіпоксічну дію.

Практичне значення отриманих результатів. У роботі запропоновано шляхи утилізації циклопентадієну, багатотоннажного відходу коксохімічної та нафтопереробної промисловості, який використовується для синтезу ендикового ангідриду з метою одержання великої групи нових хімічних сполук, частина з яких проявила біологічну активність. Синтезовано сполуки з фунгіцидною, зрістрегулюючою та бактерицидною активністю. У групі амідокислот, які включають гетероциклічні фрагменти ароматичних та неароматичних амінів, виявлено значну нейротропну, анальгетичну, протисудомну та транквілізуючу активність, а також антигіпоксічну дію, що має безперечний практичний інтерес.

Особистий внесок здобувача полягає у самостійному виконанні експериментальних досліджень та аналізі спектральних даних. Планування експерименту, інтерпретація та узагальнення експериментальних даних, а також формулювання основних теоретичних положень роботи виконане спільно з науковим керівником - проф., д. х. н. Л.І. Кас`ян. Обговорення спектральних даних деяких синтезованих сполук виконано спільно з к. х. н. А.О. Каc`яном, доц., к. х. н. І.М Тарабарою, а результатів квантовохімічних розрахунків - з доц., к. х. н. С.І. Оковитим. Рентгеноструктурні дослідження проведено в Інституті монокристалів НАН України під керівництвом д. х. н. О.В. Шишкіна. Дослідження пестицидної активності проведено у лабораторії біологічних випробувань хімічних сполук Інституту органічної хімії НАН України (м. Київ, 1995 р.). Фармакологічні випробування проведено на кафедрі фармакології Дніпропетровської медичної академії під керівництвом проф., д. м. н. О.Т. Зленко. У роботі приймали участь також студенти Л.К. Умрихіна, О.А. Савельєва.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені на українських та міжнародних конференціях: VII науково-практичній конференції країн СНД (Росія, 1995 р.), міжнародному екологічному конгресі (Росія, 1996 р.), конференції з перспективних досліджень (ARW) «Конверсія та екологія» (Україна, 1997 р.), XVI Менделєєвському конгресі з загальної та прикладної хімії (Росія, 1998 р.), XVIII Українській конференції з органічної хімії (1998 р.), міжнародній конференції «Активація алканів та хімія каркасних сполук» (Україна, 1998 р.), 37 конгресі IUPAC «Frontiers in Chemistry: Molecular Basis of the Life Sciences» (Німеччина, 1999 р.), 2 Європейському фармакологічному конгресі (Угорщина, 1999 р.), міжнародній конференції «Регуляція зросту, розвитку та продуктивності рослин» (Білорусь, 1999 р.), Х міжнародному симпозіумі «Еколого-фізіологічні проблеми адаптації» (Росія, 2001 р.), I міжнародній конференції «Хімія та біологічна активність нітрогенвміщуючих гетероциклів та алкалоїдів» (Росія, 2001 р.).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано дев'ять статей та тези десяти доповідей на міжнародних та вітчизняних конференціях.

ангідрид нітроген аміни імід

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Перший розділ містить літературний огляд, у якому обговорено спектральні параметри та реакційну здатність ендикового ангідриду, а також різні методи одержання та реакційну здатність карбоксамідів, дикарбоксімідів та епоксиімідів на основі ендикового ангідриду.

Другий розділ присвячений розробці методів синтезу амідокислот та імідів на основі ендикового ангідриду. Запропоновано зручні методики одержання амідокислот на основі ендикового ангідриду та амінів, а також водних розчинів амінів і солей амінів. Амідокислота (13) отримана гідролізом відповідного іміду.

Синтез імідів (18-30) виконано різними методами, оптимальним серед них є перетворення амідокислот в іміди шляхом кип'ятіння у крижаній оцтовій кислоті. Структуру отриманих сполук підтверджено з використанням ІЧ-, ЯМР- та мас-спектроскопії. Спектри ЯМР¹Н і ¹³С імідів достатньо прості порівняно із спектрами відповідних амідокислот завдяки високій симетрії молекул.

Порівняння спектрів ЯМР¹Н ендикового ангідриду та імідів свідчить про вплив електронного фактору, а саме підвищеної електронегативності атома кисню, що відбивається в першу чергу на протонах Н^5,6, а також на протонах Н^1,4 і Н^2,3.

Для віднесення сигналів у спектрах ЯМР¹Н імідів проведено розрахунки хімічних зсувів ядер ¹Н у спектрі N-метилбіцикло [2.2.1] гепт-2-ен-ендо,ендо-5,6-дикарбоксіміду (19) у наближенні Хартрі-Фока методами GIAO та IGAIM з використанням стандартних базисних наборів [6-319, 6-311++G, 6-311++G(3d, 2p)].

З метою отримання нових біологічно активних амідокислот досліджена можливість включення до амідного фрагменту продуктів трансформації нітрофенілоксірану. Перший можливий шлях включав використання амідокислот з подальшою їх трансформацією у цільові продукти під дією оксірану; другий шлях включав аміноліз оксірану та подальшу взаємодію аміноспиртів з ендиковим ангідридом. Реакція ендо-5-карбамоіл-ендо-6-карбоксибіцикло [2.2.1] гепт-2-ену з нітрофенілоксіраном не йшла як у м'яких умовах (ізопропанол, 20-25°С), так і у присутності міжфазного каталізатору у системі рідина/тверда фаза (карбонат калію, тетрабутиламонійбромід (ТБАБ), кип'ятіння у бензені на протязі 80 год.). Низька активність гідроксіамінів пов'язана з наявністю міцних водневих зв'язків у молекулах, що містять поряд з аміногрупами гідроксильні групи, а також з електронноакцепторною дією останніх. Реакцію проведено за наступною схемою:

Проведено реакцію ендикового ангідриду з гідроксіаміном - синтоном, який використовується при отримані лівоміцетину.

У літературі практично відсутні дані щодо біологічної активності амідокислот, що містять гетероциклічні фрагменти. Між цим проведений нами скринінг однієї з амідокислот цієї групи показав, що вона виявляє анальгетичну та протизапальну активність. Крім цього, отримані нами сполуки з гетероциклічними фрагментами ароматичної та неароматичної структури виявили фунгістатичну, фунгіцидну, бактерицидну та зрістрегулюючу активність. В якості гетеро- ароматичних амінів використані 2-амінотіазол, 2-амінобензотіазол та його етоксильне похідне, 2-аміно-1,3,4-тіадіазол, його 5-алкільні похідні, 2-аміно-5-феніл-1,3,4-оксадіазол, а також б, в-амінопіридини.

Аналіз результатів розрахунків амідокислот, що відносяться до різних груп, з використанням напівемпіричного квантово-хімічного розрахунку методом РМ3, привів до важливого висновку про схожість найбільш вигідних конформацій карбоксамідів двох типів.

На основі карбоксамідів з гетероциклічними фрагментами отримано карбоксіміди. Для доказу структур сполук використано методи ІЧ-, ЯМР- та мас-спектроскопії.На основі ненасичених біциклічних амінів - стереоізомерних екзо- і ендо-5-амінометилбіцикло [2.2.1] гепт-2-енів, епоксидного похідного екзоаміну, а також амінів ряду адамантану - 1-аміноадамантану та 1-(1ґ-аміноетил)адамантану отримано амідокислоти.

У той час як спектри ЯМР¹Н кислотних фрагментів (А) сполук практично не відрізняються, структура спектрів аміних фрагментів (В) має суттєві та інформативні розбіжності, синтезовані амінокислоти ідрізняються резонансом протонів у парах H² і H³, H¹ і H⁴, H^6x і H⁶ⁿ (B). Для ізомеру з екзоконфігурацією амінометильної групи спостерігається протилежна картина, відмінності значно вище у парі протонів H¹ і H⁴. У спектрах ЯМР ¹³C імідів сигнали ядер C² і C³, C¹ і C⁴, C⁵ і C⁶ імідного фрагменту (A) еквівалентні, ядра ¹³C атомів С² і С³ фрагменту (А) резонують в області більш слабкого поля порівняно з ядрами ¹³С олефінового фрагменту аміну (B) амідокислоти із-за електронноакцепторного впливу карбонільних груп в імідному фрагменті.

Оскільки структури і не ідентифіковані за допомогою спектрів ЯМР¹Н, можливість альтернативного реагування 4-заміщенних нафталевих ангідридів по карбонільним групам при С⁹ і С¹⁰ досліджена з використанням квантовохімічного розрахунку молекул напівемпіричним методом АМ1. Результати розрахунку показали, що введення у п-положення до атома С⁴ атома хлору (ангідрид) не впливає на зарядові характеристики атомів С⁹ і С¹⁰ , а також на міцність зв'язків цих атомів з атомом оксигену; така ситуація не сприяє регіоселективній атаці нуклеофільного реагенту по жодній з двох карбонільних груп ангідриду. Навпаки, у молекулі 4-нітронафталевого ангідриду спостерігається суттєве послаблення зв'язку С⁹-О та збільшення міцності альтернативного зв'язку С¹⁰-О, заряд на атомі С⁹ також перевищує заряд на атомі С¹⁰. Обидва названих фактора повинні сприяти атаці амінів по атома С⁹ з розривом зв'язку С⁹ - О та утворенню регіоізомеру (73а). Ацетильна група в ангідриді перерозподіляє електрону густину аналогічно нітрогрупі, однак не так значно, тому регіоселективність у реакціях цього ангідриду повинна виявлятися менше. Зменшення значень Е_НВМО в ряду ангідридів свідчить про збільшення їх реакційної здатності, така зміна відповідає висновку, зробленому на ґрунті аналізу порядків зв'язків у молекулах.

Значний об'єм ригідного каркасного фрагменту в молекулах амінів не перешкоджає утворенню імідів 4-заміщених нафталевих кислот.

На відміну від реакцій ендикового ангідриду з амінами, що приводять у м'яких умовах (С₆Н₆, 25?С) до амідокислот, реакції з гідразинами привели до утворення імідів в аналогічних умовах. В якості винятку відзначимо можливість отримання проміжних гідразидокислот. Тенденція до утворення циклічних імідних форм у реакції ендикового ангідриду з гідразинами (порівняно з аналогами амінами) пов'язана, напевно, з супернуклеофільністю похідних гідразину, що викликана екстрастабілізацією перехідного стану при наявності електронегативного б-гетероатома біля нуклеофільного центру за рахунок збільшення взаємодії.

Враховуючи високу активність гідразинів у реакціях з ендиковим ангідридом, для порівняння ми провели реакції ендикового ангідриду з гідразидами карбонових кислот та їх солями. Реакцію здійснено при кип'ятінні гідразидів кислот або їх солей з ендиковим ангідридом в етанолі у присутності концентрованої сірчаної кислоти, а також за звичайним шляхом одержання імідів у розчині крижаної оцтової кислоти. В результаті було отримано ряд відповідних ацилімідів.

В ІЧ-спектрах гідразидоімідів валентні коливання групи NH проявляються в області 3476-3267 см^-1. У спектрах ЯМР¹³С є тільки по одному сигналу атомів карбону карбонільних груп в області 173.26-175.66 м.ч. Відсутність сигналу атомів карбону карбонільної групи гідразидного фрагменту викликана, мабуть, перевагою у розчині оксигідразоної форми. На користь цього припущення свідчить присутність сигналів в області 130-157 м.ч. у спектрах ЯМР¹³С сполук. Структуру сполуки підтверджено рентгеноструктурним дослідженням.

Третій розділ присвячено дослідженню хімічних властивостей епоксидних та інших похідних ендикового ангідриду та імідів ряду норборнена. Проведено відновлення імідів алюмогідридом літію, що привело до похідних 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6] дец-8-ену

Для дослідження просторової будови трициклічного аміну (100) проведено його рентгеноструктурне дослідження (рис. 2) та порівняння з імідом (29). При переході від іміду (29) до аміну (100) зростає складчастість шестичленного циклу в основі норборненового каркасу, спостерігається додаткове відхилення п'ятичленного циклу від біциклічного каркасу: кути С(3)-С(2)-С(1) для сполук (29, 100) дорівнюють відповідно 112(1) і 117.3(5), а також спостерігається зменшення довжини зв'язків каркасу С(3)-С(7), С(5)-С(6), С(6)-С(8). Аналіз значень валентних кутів іміду (29) та аміну (100) свідчить також про однаковий нахил метиленового містка при атомі С(7).

У роботі описано нові похідні трициклічного аміну (99), які є продуктами його взаємодії з рядом електрофільних реагентів, зокрема, толуолсульфонілхлоридом та п-толуілхлоридом, ендиковим ангідридом, м-толилізоціанатом, фенілізоціанатом, отримана також сіль з 1-адамантанкарбоновою кислотою. Проведено епоксидування сульфонаміду (101) та сечовини (101) пероксифталевою кислотою у момент утворення із фталевого ангідриду та 40 % розчину перекису водню.

Будову сполук підтверджено з використанням ІЧ-, ЯМР- і мас-спектроскопії.

В якості реагентів, які використовуються для епоксидування імідів, досліджені органічні пероксикислоти. З метою вибору оптимальної методики епоксидування N-(п-толіл) біцикло гепт-2-ен-ендо,ендо-5,6-дикарбоксіміду (25) проведено епоксидування різними пероксикислотами, зокрема, монопероксифталевою (МПФК), пероксіоцтовою (ПОК), пероксимурашиною (ПМК), трифторпероксіоцтовою, м-хлорпероксибензойною, при цьому перші дві використані як у готовому вигляді, так і у момент утворення із ангідриду (кислоти) та 30-50% пероксиду водню. Оптимальним епоксидуючим реагентом виявилася пероксимурашина кислота, яка забезпечила кількісний вихід епоксидів. Саме цим шляхом отримано епоксиди з алкільними (103а-г) та арильними (104а-з) замісниками в імідній групі.

Епоксидування N-(б-амінопіридил)біцикло гепт-2-ен-ендо,ендо-5,6-дикарбоксіміду пероксифталевою кислотою привело до епоксиду (105) з кількісним виходом.

Однак традиційна обробка реакційної суміші розчином карбонату калію завершилася перетворенням епоксиду (105) у лактон (106).

Для віднесення сигналів у спектрах ЯМР¹Н та ¹³С виконано розрахунки констант магнітного екранування ядер у наближенні Хартрі-Фока методами IGAIM (індивідуальні градієнти для атомів у молекулах) і GIAO (градієнтно-інваріантні атомні орбіталі) з використанням ряду стандартних базисних наборів. Реакції епоксіендикового ангідриду дослідженні недостатньо, мабуть, у зв'язку з труднощами епоксидування слабонуклеофільного подвійного зв'язку у молекулі ангідриду. Нами показано, що реакція епоксиду (107) з амінами різного характеру у м'яких умовах веде до отримання нової групи нітрогенвміщуючих оксабренданів.

У реакції розкриття епоксіангідриду піперазином отримано продукт внутрішньо молекулярного розкриття (112) одночасно по обом нуклеофільним центрам аміну.

Амідолактон (108д) отримано також й окисленням відповідної амідокислоти трифторпероксіоцтовою кислотою.

Структура продуктів доказана на основі даних ІЧ-спектроскопії, ЯМР¹Н і ¹³С спектроскопії, для віднесення сигналів використано двовимірний спектр (COSY) сполуки (108д).

Реакційна здатність епоксіімідів ряду норборнена досліджена недостатньо. Принциповою особливістю реакцій епоксіімідів є пасивність епоксидного циклу у нейтральному, лужному, а ряді випадків і кислому середовищі. В єдиній спеціальній роботі, присвяченій порівнянню хімічної поведінки стереоізомерних епоксіімідів (113а,б) у реакціях з алюмогідридом літію, Грей і Хайтмайєр (1969 р.) показали, що в обох випадках реакція проходила хемоселективно по імідному фрагменту. У випадку екзо-епоксііміда (113а) вона цим і завершилася, продуктом відновлення виявився епоксид (114), у випадку ендо-ізомера (113б) було отримано заміщений азабрендан (115) згідно наведеної схеми. Внутрішньо молекулярному розкриттю епоксидного циклу сприяла, на думку авторів, активація атома оксигену циклу гідридом алюмінію, який звичайно знаходиться у якості домішки в алюмогідриді літію. В роботі відсутні переконливі докази структури продуктів відновлення епоксіімідів. У зв'язку з вищесказаним ми планували отримати нові данні про вплив характеру замісника у атома нітрогену та вплив умов реакції на її перебіг та склад продуктів реакції.

При використані описаного у базовій роботі мольного співвідношення епоксиду та відновника (1:5), а у якості розчинників диметоксіетану, тетрагідрофурану та діетилового етеру, ми отримали у якості єдиних продуктів не групу заміщених азабренданів, а раніше не описані похідні ендо-8,екзо-9-дигідрокси-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6] декану (116-120) з різними замісниками при атомі нітрогену. При наявності атомів хлору та брому у бензеновому кільці (епоксиди 104 е,ж) відбувається додаткове дегалогенування субстрату з утворенням спільного продукту реакції (121). Структура продуктів відновлення запропонована на основі аналізу даних ІЧ-спектрів, спектрів ЯМР ¹H і ¹³С, а також підтверджена з використанням рентгеноструктурного аналізу сполуки (121) (рис. 3), для віднесення сигналів використано двовимірний спектр (NOESY) сполуки (118).

Відновлення епоксиду (104в) алюмогідридом літію проведено також у киплячому абсолютному тетрагідрофурані (40 год.) та діметоксіетані (25 год.) при мольному співвідношенні субстрату і відновника 1:3. Хроматографічним методом у колонці в обох випадках окрім сполуки (119), у якості основного продукту був отриманий N-(м-толіл)-екзо-2-гідрокси-6-аза-4-оксатетрацикло [5.2.1.1^3,5.0^8,9] ундекан (122), структуру якого визначено за допомогою ІЧ-спектроскопії, ЯМР ¹H, ¹³С, двовимірного (COSY) спектру, мас-спектру та рентгеноструктурного аналізу.

При відновленні епоксііміду (103а) у тетрагідрофурані при мольному співвідношенні алюмогідрида літію та епоксііміду (3:1) було отримано екзо-2-гідрокси-6-аза-4-оксатетрацикло [5.2.1.1^3,5.0^8,9] ундекан-7-он (123).

Аналіз експериментальних даних, а також транс-розміщення гідроксильних груп дозволяє припустити, що структура 6-аза-4-оксатетрацикло [5.2.1.1^3,5.0^8,9] ундекану може бути інтермедіатом у процесі повного відновлення епоксіімідів алюмогідридом літію.

Четвертий розділ присвячено дослідженню біологічної активності синтезованих сполук. У процесі випробувань групи нітрогенвміщуючих похідних ендикового ангідриду вивчались фунгістатична, фунгіцидна, бактерицидна та зрістрегулююча активність. У результаті випробувань похідних ендикового ангідриду знайдені фунгіциди для боротьби з хворобами рослин з лікувальними та захисними властивостями - препарати (8, 17, 25, 45), бактерициди для боротьби з бактеріозами рослин - препарати (25, 45), стимулятори зросту рослин

- препарати (25, 45), препарати комбінованої дії - фунгіцид, бактерицид (25, 45), фунгіцид, стимулятор ( 45).

Для дослідження нейротропної дії обрано три групи сполук, які відрізняються характером амінної компоненти:

- група амідокислот та імідів, які містять нітрофенільну групу, що виявила себе найкращим чином раніше при досліджені нейротропної дії похідних норборнена і норборнена (13, 30, 104з, 87, 124);

- продукти амінолизу ендикового ангідриду циклічними амінами (48, 49, 51, 52, 53, 54);

- амідокислоти та іміди з ароматичними амінами (35, 38, 45, 46, 59).

На відміну від раніше вивчених п-нітрофенілсульфоніламідів, похідні ендикового ангидриду з нітрофеніламідною (п-нітрофенілімідною) групою не мають значної нейротропної дії. У групі амідокислот, що містять фрагменти гетероциклічних неароматичних амінів, різноманітною та значною нейротропною дією виділяється сполука (54) з N-метил-N-(3-тіолан)-1,1-діоксидним фрагментом. Виявлено ефект метильних груп у положеннях 2,6-піперидинового кільця, що приводить до суттєвого зросту транквілізуючої дії. Показано відмінності анальгетичної, протисудомної, антігіпоксічної та транквілізуючої активності у групі ізомерних 5-піридиламінокарбамоіл, 6-карбоксибіцикло [2.2.1] гепт-2-енів, серед яких найбільш перспективна амідокислота (45), що містить б-амінопіридильну групу.

У п'ятому розділі представлена експериментальна частина попередніх чотирьох розділів. Описано методики експериментів.

ВИСНОВКИ

1. Синтезовано великий ряд нових карбоксамідів та імідів на основі доступного ангідриду біцикло [2.2.1] гепт-2-ен-ендо,ендо-5,6-дикарбонової кислоти (ендикового ангідриду) і амінів різних типів, структура сполук встановлена з використанням спектроскопії ЯМР¹Н, ¹³С, мас-спектроскопії та РСТА. Отримано амідокислоти та іміди з двома каркасними фрагментами, а також аналогічні похідні нафталевого та заміщених нафталевих ангідридів. Розроблено методики синтезу амідокислот та імідів із ендикового ангідриду та аміноспиртів на основі нітрофенілоксірану.

2. При проведенні порівняльного дослідження реакцій ендикового ангідриду з алкіл-, арилгідразинами та гетероциклічними гідразинами, а також бензоїлгідразинами продемонстрована суттєва різниця в умовах протікання реакцій ендикового ангідриду, що обумовлена особливостями будови нуклеофільних реагентів.

3. При взаємодії 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6] дец-8-ену з електрофільними реагентами (п-толуолсульфоніл- та п-толуолкарбонілхлоридами, м-толілізоціанатом, фенілізотіоціанатом, ендиковим ангідридом) отримано ряд нових похідних аміну та продуктів їх епоксидування. Згідно з даними РСТА виявлено структурні відмінності N-феніл-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6] дец-8-ену від базового іміду, перетвореного у амін шляхом відновлення алюмогідридом літію.

4. Вперше отримано ряд епоксидних похідних імідів. При проведенні порівняльного дослідження методів їх синтезу в умовах варіювання пероксикислот, використаних як у вільному вигляді, так і у момент утворення із кислот (або ангідридів) та пероксида водню, відмічено особливе положення пероксимурашиної кислоти, що обумовлено характером реактантів.

5. Вперше показано, що реакція ангідриду екзо-2,3-епоксибіцикло [2.2.1] гептан-ендо,ендо-5,6-дикарбонової кислоти з амінами у нормальних умовах приводить до отримання нової групи заміщених оксабренданонів (екзо-2-гідрокси-ендо-9-карбамоіл-4-оксатрицикло [4.2.1.0^3,7] нонан-5-онів).

6. Встановлено вплив умов реакції відновлення епоксіімідів алюмогідридом літію на склад та структуру продуктів реакції, в якості яких отримані нові похідні ендо-8, екзо-9-дигідрокси-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6] декану, а також нові поліциклічні системи 6-аза-4-оксатетрацикло [5.2.1.1^3,5.0^8,9] ундекану та екзо-2-гідрокси-6-аза-4-оксатетрацикло [5.2.1.1^3,5.0^8,9] ундекан-7-ону.

7. Виявлено пестицидну та зрістрегулюючу активність нітрогенвміщуючих похідних ендикового ангідриду. У групі амідокислот, що містять фрагменти гетероциклічних амінів, знайдено сполуки із значною нейротропною дією.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО У НАСТУПНИХ ПУБЛІКАЦІЯХ

1. Касьян Л.И., Крищик О.В. Спектры ЯМР ¹H продуктов аминолиза эндикового ангидрида // Придніпровський науковий вісник. - 1997. - № 2(13). - С. 45-48.

2. Kasyan L.I., Tarabara I.N., Krishchik O.V., Kasyan A.O. The study of ¹H NMR spectra in the row of amides with norbornene fragment, which possess biological activity // Spectroscopy of Biological Molecules: Modern Trends. P.Carmona, R.Navarro and A.Hemanz (eds). Annex. Madrid, Spain. - 1997. - P. 121-12

3. Касьян А.О., Крищик О.В., Красновская О.Ю., Касьян Л.И. Амидокислоты с двумя каркасными фрагментами // Журн. орган. химии. - 1998. - Т. 34, вып. 1 - С. 1802-1806.

4. Касьян А.О., Крищик О.В., Оковитый С.И., Касьян Л.И. Взаимодействие экзо- и эндо-5-аминометилбицикло [2.2.1] гепт-2-енов с нафталевым и 4-замещенными нафталевыми ангидридами // Вопр. химии и хим. технологии. - 1998. - №2 - С. 25-27.

5. Касьян Л.И., Крищик О.В., Умрыхина Л.К., Касьян А.О. Эпоксидные производные имидов ряда норборнена // Вісник ДНУ, Хімія - 1998. - Вип. 3. - С. 87-91.

6. Касьян А.О., Крищик О.В., Умрыхина Л.К., Касьян Л.И. Амидолактоны с норборненовым каркасом // Журн. орган. химии.. - 1999. - Т. 35, вып. 4. - С. 653-654.

7. Касьян Л.И., Крищик О.В., Тарабара И.Н., Касьян А.О. Синтез амидокислот ряда норборнена с использованием п-нитрофенилоксирана // Вопр. химии и хим. технологии. - 2001. - № 5. - С. 35-37.

8. Тарабара И.Н., Касьян А.О., Крищик О.В., Шишкина С.В., Шишкин О.В., Касьян Л.И. Синтез, структура и превращение новых производных эндикового ангидрида // Журн. орган. химии.- 2002. - Т. 38, вып. 9. - С. 1354-1363.

9. Касьян Л.И., Крищик О.В., Тарабара И.Н. Эпоксидные производные имидов на основе эндикового ангидрида (обзор литературы) // Вісник ДНУ, Хімія. - 2002. - Вип. 7. - С. 87-91.

10. Касьян Л.И., Крищик О.В., Касьян А.О. Азот и серусодержащие производные эндикового ангидрида: синтез, спектральные параметры, биологическая активность // Тез. докл. VII Научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений». Волгоград, Россия. - 1995. - С. 45-46.

11. Kasyan L.I., Krasnovsky O.Yu., Gaponova R.G., Krishchik O.V., Kasyan A.O., Zlenko H.T. Potential Pharmacological preparation on the base of waste of coke-chemical production // Proc/ Of International ecological congress. Voronezh, Russia. - 1996. - P. 16-17.

12. Kasyan L.I., Krishchik O.V., Kasyan A.O., Umrihina L.K. The Synthesis and Biological Activity of Amides and Imides of Endic Anhydride // Тез. доп. Міжнародної конференції «Активація алканів та хімія каркасних сполук (CAGE'98). Київ, Україна. - 1998. - С. B-6.

13. Kasyan L.I., Zlenko H.T., Kasyan A.O., Tarabara I.N., Krishchik O.V. Synthetic approaches to biologically active amides with skeleton fragments // XVI Mendeleev Congress of General and Applied Chemistry. St.-Petersberg, Russia. - 1998. - Vol. 4. - P. 53-54.

14. Кас`ян Л.І., Крищик О.В., Кривошеєва Н.Г., Умрихіна Л.К. Епоксидні похідні ангідриду та імідів біцикло [1] гепт-2-єн-ендо-5,6-дикарбонової кислоти // XVIII Українська конференція з органічної хімії. Дніпропетровськ, Україна. - 1998. - С. 55.

15. Kasyan L.I., Zlenko H.T., Kasyan A.O., Tarabara I.N., Krishchik O.V., Savel`yeva O.A. Development of the Methods of Synthesis of Biologically Active Compounds containing Norbornene and Norbornane Fragments // 37 th IUPAC Congress «Frontiers in Chemistry: Molecular Basis of the Life Sciences». Berlin, Germany. - 1999. - P. 390 (APP-1-186).

16. Zlenko H., Kasyan L., Mamchur V., Kasyan A., Podpletnjaja H., Tarabara I., Krishchik O. Correlation of a Structure and Neurotropic Action in a Series of Original Norbornene Derivatives // 2 nd European Congress of Pharmacology. Budapest, Hungary. - Fund. Clin. Pharm. - 1999. - Vol. 13, N 1. - P. 377.

17. Касьян Л.И., Крищик О.В., Касьян А.О. Азотсодержащие производные эндикового ангидрида как регуляторы роста растений // Мат. Международной конференции «Регуляция роста, развития и продуктивности растений». Минск. - 1999. - С. 59.

18. Зленко Е.Т., Касьян Л.И., Мамчур В.И., Скочко-Волкова Т.А., Касьян А.О., Крищик О.В., Опрышко В.И. Антигипоксические средства как факторы адаптации организма к экстремальным воздействиям // Х Международный симпозиум «Эколого-Физиологические проблемы адаптации». Москва. - 2001. - С. 200-201.

19. Касьян Л.И., Крищик О.В., Касьян А.О. Новые данные о взаимодействии эндикового ангидрида с гидразинами различных групп // Мат. I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов и алкалоидов». Москва. - 2001. - Т. - С. 136.

Размещено на Allbest.ru