Синтез та дослідження похідних 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Київський національний університет імені Тараса Шевченка

УДК 547.759.4

Синтез та дослідження похідних 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Бійцева Ангеліна Володимирівна

Київ 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка.

Науковий керівник: кандидат хімічних наук, доцент Гордієнко Ольга Василівна Київський національний університет імені Тараса Шевченка, доцент кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук Толмачов Андрій Олексійович Науково-виробничий хіміко-біологічний центр Київського національного університету імені Тараса Шевченка, директор

кандидат хімічних наук Волочнюк Дмитро Михайлович Інститут органічної хімії НАН України, науковий співробітник

Провідна установа: Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, відділ хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ, м. Київ

Захист відбудеться «19» червня 2007 р. о 14⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 64.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий « » травня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, д.х.н., професор Комаров І. В.

ізоіндол похідний гідразидний синтез

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Як серед простих, так і серед конденсованих ізоіндолів є багато сполук, що виявляють різні види біологічної активності, наприклад: антиаритмічну, протигіпертонічну, антизапальну та анальгетичну дію. Похідні 3-аміно-1Н-ізоіндолу також знаходять широке застосування як фталогени - ключові сполуки в синтезі фталоціанінових барвників. Існує багато патентної літератури, в якій пропонується використання похідних 3-аміно-1Н-ізоіндолу як пігментів. Серед неконденсованих ізоіндолів важливе місце належить 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу, характерною особливістю якого є таутомерні переходи протона між атомами Нітрогену. Для сполук цього ряду також існує можливість геометричної ізомерії, що зумовлена Z- або E-орієнтацією замісників відносно екзоциклічних зв'язків C=N. Питання таутомерії та геометричної ізомерії досліджувались для незаміщеного 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу, а також його N-алкіл-, N-арил- моно- та дизаміщених похідних. У той же час для сполук ряду 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу, що містять фрагменти гідразину, такі явища взагалі не вивчались, а літературні дані стосовно переважної таутомерної форми цих сполук є неоднозначними. Отже, вирішення цих питань на сьогодні є актуальним завданням.

З іншого боку, за наявності відомостей щодо таутомерної і просторової будови 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів майже немає робіт, присвячених дослідженню їх хімічних властивостей, зокрема реакцій з електрофільними реагентами. Оскільки ці сполуки містять два нуклеофільні центри: екзо- та ендоциклічний атоми Нітрогену, дослідження їх взаємодії з біелектрофілами з метою синтезу нових конденсованих ізоіндолів як потенційно біологічно активних об'єктів також є актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка в рамках наукової теми кафедри (бюджетна тема № 01БФ037-03).

Мета і завдання дослідження. Дисертаційна робота присвячена розробці препаративних методів синтезу похідних 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу та дослідженню їх будови. Для досягнення мети необхідно було вирішити такі завдання:

синтезувати похідні 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу, що містять фрагменти гідразину з різними за природою замісниками;

встановити переважну таутомерну і стереоізомерну будову моно- та дизаміщених гідразидних похідних 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу;

дослідити взаємодію тіосемікарбазону 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону з -галогенокетонами;

дослідити взаємодію 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з арилізоціанатами;

розробити методи одержання похідних 1,3,5-триазино[2,1-а]ізоіндолу шляхом циклоконденсації 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з -хлоралкілізоціанатами.

Об'єкти дослідження - N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразиди, N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразиди, тіосемікарбазон 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону, 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндоли.

Предмет дослідження - синтез, таутомерна і стереоізомерна будова N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів та N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів, хімічні перетворення тіосемікарбазону 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону та 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів.

Методи дослідження - органічний синтез, тонкошарова хроматографія, спектроскопія ЯМР ¹Н, ¹³С та ¹⁹F, ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія, рентгеноструктурні дослідження (РСД), квантово-хімічні розрахунки.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що гідразиди карбонових кислот взаємодіють з фталонітрилом з утворенням монозаміщених N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів, у той час як для синтезу дизаміщених N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів найбільш ефективним є використання 1,1,3-трихлор-1Н-ізоіндолу.

Досліджено будову у кристалічному стані і у розчині синтезованих моно- та дизаміщених похідних 3-аміно-1Н-ізоіндолу, що містять залишки гідразидів карбонових кислот. Визначено їх переважну таутомерну і стереоізомерну форму. Так, для N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів переважає аміноіміно-таутомер, у той час як для N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів характерна дііміно-форма. Показано, що для моно-, так і для дизаміщених похідних гідразидів карбонових кислот в розчині характерна ізомерія, обумовлена утрудненим обертанням навколо зв'язку C(О)-N амідного фрагмента.

Знайдено, що взаємодія тіосемікарбазону 3-аміно-1H-ізоіндол-1-ону з -галогенокетонами відбувається за тіоамідним фрагментом з утворенням відповідних не відомих раніше 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразонів.

Показано, що циклоконденсація 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з -хлоралкілізоціанатами є новим підходом до синтезу похідних 1,3,5-триазино[2,1-а]ізоіндолу.

Одержано та охарактеризовано найпростішу ароматичну о-амідинокислоту - 2-аміно(іміно)метилбензойну кислоту.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративно зручні методи синтезу N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів, N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів та 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразонів 3-аміно-1H-ізоіндол-1-ону, а також 3,4-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-а]ізоіндол-2-онів, які можуть бути перспективними біологічно активними об'єктами.

Особистий внесок здобувача. Вивчення та систематизація літературних даних, основна частина експериментальної роботи, обробка і аналіз одержаних результатів, формулювання висновків дисертації зроблені особисто здобувачем. Постановка завдання і обговорення результатів дослідження здійснено спільно з науковим керівником та професором Корніловим М. Ю. Синтез N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів проведено разом з Руденком І. В. Дослідження взаємодії 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з -хлоралкілізоціанатами здійснено у співпраці з Сукачем В. А. та д.х.н. Вовком М. В. (Інститут органічної хімії НАН України). Експерименти з кореляційної спектроскопії ЯМР зроблено д.х.н. Туровим О. В. Рентгеноструктурні дослідження проведені у співробітництві з д.х.н. Шишкіним О. В., к.х.н. Зубатюком Р. І. та Д'яконенко В. В. (НТК “Інститут монокристалів” НАН України, м. Харків). Експерименти з динамічного ЯМР здійснено N. Brosse, квантово-хімічні розрахунки проведено A. Hocquet (Laboratoire de Chimie Physique Macromolйculaire, Nancy, France).

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені на International Conference “Chemistry of Nitrtogen Containing Heterocycles CNCH-2003” (Kharkiv, 2003), XX Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004), The Third Joint Scientific Conference in Chemistry KNTSU-PSU (Toulouse) (Kyiv, 2005), 10 науковій конференці ”Львівські хімічні читання 2005” (Львів, 2005), JCF Frьhjahrssymposium (Konstanz, Germany, 2006), 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Москва, 2006), International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006” (Kharkiv, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 статті і тези 7 доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків, списку використаних джерел (205 найменувань) та додатку, містить 14 таблиць і 25 рисунків. Загальний обсяг дисертації 138 машинописних сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

2-(АМІНО(ІМІНО)МЕТИЛ)БЕНЗОЙНА КИСЛОТА

Взаємодія фталонітрилу з амоніаком у присутності алкоголятів лужних металів є одним з найбільш зручних і доступних лабораторних методів синтезу 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу 1. Саме цей метод був обраний нами для синтезу 1Н-ізоіндолу 1 як однієї з вихідних сполук для подальших досліджень. Але поряд з бажаним продуктом 1 в кількості 23% було виділено 2-(аміно(іміно)метил)бензойну кислоту 2, структуру якої встановлено за допомогою РСД.

Показано, що у кристалічному стані молекула 2 має цвіттер-йонну будову з негативним зарядом, розподіленим між атомами Оксигену О1 і О2, і позитивним зарядом, делокалізованим по аміногрупах (рис. 1).

Отже, несподіваний продукт реакції фталонітрилу з амоніаком було ідентифіковано як перший приклад найпростішої ароматичної о-амідинокислоти 2.

Для сполуки 2 було визначено pK₁ = 1.48(3), що відповідає амідиновому фрагменту, та pK₂ = 3.14(3), що відповідає карбоксильній групі. За цими даними визначено ізоелектричну точку, яка становить рН_і = 7.31.

Дані ІЧ-спектру (KBr) 2-(аміно(іміно)метил)бензойної кислоти 2 демонструють подібність цієї сполуки до -амінокислот: смуги 1580, 1539 та 1383 см-¹, які можуть відповідати си-метричним та асиметричним коливанням йонізованої карбоксильної групи COO-, а також досить інтенсивні смуги валентних коливань N-H зв'язків при 3090 та 2949 см-¹. Спектр ЯМР ¹Н сполуки 2 в D₂O містить два дублети, що відповідають сигналам протонів Н3 та Н6 при 7.39 та 7.60 м. ч. відповідно, та два триплети протонів Н4 та Н5 при 7.43 та 7.50 м. ч. В мас-спектрі сполуки 2 (за методом ESI) наявний інтенсивний пік молекулярного йона (m/z 165), а також пік йона з масою 329, який відповідає димеру 2-(аміно(іміно)метил)бензойної кислоти.

Найбільш ймовірним шляхом утворення сполуки 2 може бути бути частковий гідроліз 1-іміно-3-метокси-1Н-ізоіндолу або 1-іміно-3,3-диметоксиізоіндоліну, які є проміжними продуктами в цій реакції.

Утворення амідинокислоти 2 також може бути результатом гідролізу вже утвореного 1Н-ізоіндолу 1 через проміжний 3-іміно-1Н-ізоіндол-1-он.

Проведені квантово-хімічні розрахунки (оптимізація методом B3LYP/6-31G з експериментальної геометрії) показали, що ізольований цвіттер-йон 2 нестабільний та циклізується в 3,3-діаміно-2-бензофуран-1(3Н)-он 2а. Стабілізація в кристалі, найбільш ймовірно, забезпечується міжмолекулярними водневими зв'язками, за рахунок яких відбувається утворення димерів.

Під час досліджень кислоти 2 було удосконалено відомий з літератури метод одержання 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу з фталонітрилу та амоніаку. Знайдено, що сполуку 1 можна отримати з виходом майже 90% за цією ж реакцією, але при використанні NaOH як каталізатора.

ПОХІДНІ 3-АМІНО-1Н-ІЗОІНДОЛУ, ЩО МІСТЯТЬ ФРАГМЕНТИ ГІДРАЗИНУ

N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразиди

Термодинамічні параметри переходу EZ для сполук 3а, 3г-е

Визначені термодинамічні параметри свідчать про те, що для всіх розглянутих похідних, крім сполуки 3а, за температури 298 К Z-ізомер є термодинамічно більш стійким. Значення ?G послідовно збільшуються при зменшенні просторових перешкод з боку замісника R. Найбільша різниця вільних енергій двох ізомерів спостерігається для більш просторово утрудненої сполуки 3е, а при переході до похідних 3г та 3д значення енергій зближуються, і хоча при температурі 300 К все ще переважає Z-форма, при нагріванні до 341 К домінуючим стає Е-ізомер. Для похідної 3а при Т = 298 К ?G набуває позитивного значення, що свідчить про домінування Е-ізомеру. Негативні значення ?S для всіх досліджених сполук свідчать про більшу впорядкованість Z-форми порівняно з E-ізомером, оскільки в цьому випадку просторові взаємодії, що існують в амідному фрагменті, є мінімальними.

Карбогідразиди 3 за різних умов не вступають в подальшу взаємодію з такими N-нуклеофілами як гідразиди карбонових кислот, аліфатичні та ароматичні аміни. У той же час, конденсація сполуки 3а з малононітрилом як С-нуклеофілом відбувається досить легко з утворенням N'-3-[(диціанометиліден)-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-1-іліден]ацетогідразиду 4. Для сполуки 4 також характерна ізомерія амідного типу в N-ацилгідразонному фрагменті.

Оскільки при взаємодії фталонітрилу або 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу 1 з двома еквівалентами гідразиду карбонової кислоти не вдається одержати дизаміщені гідразидні похідні 3-аміно-1Н-ізоіндолу, ми застосували для синтезу цих сполук високореакційноздатний 1,1,3-трихлоро-1Н-ізоіндол 5. За його реакцією з гідразидами кислот в присутності триетиламіну одержано N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразиди 6.

За даними РСД в кристалічному стані для сполук 6 характерна симетрична будова (рис. 3).

Аналогічно до монозаміщених гідразидних похідних 3 у спекрах ЯМР ¹Н сполук 6а та 6б, що містять залишки гідразидів аліфатичних карбонових кислот, також спостерігається подвоєння сигналів більшості протонів. У спектрі ЯМР ¹Н N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс(2-метилпропаногідразиду) 6б у ділянці поглинання NH-протонів міститься сім сигналів. При нагріванні до 80 ^оС відбувається їх коалесценція з утворенням широкого сигналу з максимумом при 9.9 м. ч. Такі зміни в протонному спектрі свідчать про те, що сполука є сумішшю декількох конформерів, які повільно переходять один в одний. Найбільш ймовірною є присутність в розчині трьох ротамерів, які існують за рахунок утрудненого обертання в амідних фрагментах:

Віднесення сигналів NH-протонів проведено за даними експерименту NOESY. Сполуку 6б також було досліджено за допомогою гетероядерної кореляційної спектроскопії ЯМР. Всі наявні в молекулі 6б HMBC кореляції повністю узгоджуються з висновком про те, що, як у кристалічному стані, так і в розчині ця сполука переважно знаходиться у симетричній дііміно-таутомерній формі. Зокрема, це підтверджується відсутністю крос-піків між сигналами NH-протонів при 10.04, 10,19, 10.52 м. ч. та атомами Карбону груп С=О. Ці кореляції мали б спостерігатись у випадку альтернативного аміноіміно-таутомеру.

Для сполук 6в-ж, що містять залишки гідразидів адамантанкарбонової та ароматичних карбонових кислот, як і для їх монозаміщених аналогів, у спектрах ЯМР ¹Н спостерігається один набір сигналів: симетрична картина протонів ізоіндольного залишку типу ААґВВґ, однопротонний синглет ендоциклічного NH-протона, двопротонний синглет екзоциклічних NH-протонів, а також сигнали замісника R. Подібна спектральна картина свідчить про домінування в розчинах сполук 6в-ж дііміно-таутомерів із Z-конфігурацією замісників в амідних залишках.

Продовженням дослідження взаємодії 3-аміно-1Н-ізоіндолу з похідними гідразину став синтез сполук 7, що містять залишки семікарбазиду, тіосемікарбазиду та аміногуанідину. З таких похідних у літературі описано лише сполуки 7а та 7б, що були одержані з 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу 1. За аналогією до похідних 3 ми синтезували ряд сполук 7 з майже кількісним виходом безпосередньо з фталонітрилу.

Враховуючи одночасну наявність у молекулі тіосемікарбазону 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону 7б амідинового та тіоамідного фрагментів, ми дослідили напрямок циклізації при взаємодії цієї сполуки з б-галогенокетонами. Було знайдено, що, як і у випадку тіосечовини або заміщених тіосемікарбазидів, насамперед відбувається S-алкілювання з утворенням S-(ацилметил)ізотіуронієвих солей 8, одну з яких (R = 4-MeС₆Н₄) було виділено у суміші з продуктом циклізації 9е. Подальше перетворення сполук 8 відбувається за участю більш основного атома Нітрогену тіосемікарбазону. Гідрогенгалогеніди 9, що утворюються при цьому, дією основи були перетворені на 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразони 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону 10.

Було знайдено, що 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразони 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону 10 можуть бути одержані з аналогічними виходами одноколбовим способом безпосередньо з фталонітрилу без виділення проміжних тіосемікарбазону 7б та гідрогенбромідів 9.

З метою розширення ряду тіазолілгідразонів 10 також досліджено взаємодію N-метилтіосемікарбазону 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону 7г з б-галогенокетонами.

У спектрах ЯМР ¹Н похідних 11 хімічні зсуви сигналів протонів ізоіндольного фрагмента є досить близькими до хімічних зсувів відповідних атомів Гідрогену сполук 9, а положення сигналів протонів метильних груп (3.52-3.54 м. ч.) вказують на те, що вони зв'язані з третинними, а не з четвертинними атомами Нітрогену. Зробити висновок про переважну таутомерну форму як сполук 9, так і сполук 10 і 11 досить важко, оскільки сигнали NH-протонів для всіх похідних є або значно розширеними, або взагалі не спостерігаються внаслідок обмінних процесів.

ВЗАЄМОДІЯ 3-АМІНО-1-АРИЛІМІНО-1Н-ІЗОІНДОЛІВ З ІЗОЦІАНАТАМИ

Взаємодія 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з арилізоціанатами

Реакція з арилізоціанатами 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів 12, що містять принаймні два нуклеофільні центри, відбувається регіоселективно з утворенням N-арил-N'-(3-ариліміно-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-1-іліден)сечовин 13 - продуктів карбамоїлювання екзоциклічного атома Нітрогену аміногрупи:

Висновки стосовно напрямку атаки зроблено на основі спектрів ЯМР ¹Н. Так, відомо, що у випадку утворення похідних за ендоциклічним атомом Нітрогену через просторові перешкоди замісник Ar¹ набуває Е-орієнтації відносно екзоциклічного зв'язку C=N. Це приводить до зміщення сигналу протона Н7 ізоіндольного циклу в сильне поле приблизно до 6.5 м. ч. внаслідок дії кільцевих струмів залишку Ar¹. У випадку сполук 13 сигнали протонів Н4 та Н7 спостерігаються при 7.9-8.1 м. ч., що свідчить про Z-орієнтацію замісника Ar¹. Переважна таутомерна форма сполук 13 визначена на підставі даних експерименту з ЯЕО для 13а.

У спектрах ЯМР ¹Н похідних 13, окрім сигналів, що відповідають структурі з наведеною просторовою і таутомерною будовою, спостерігається наявність малоінтенсивних сигналів ще трьох ізомерних форм (за кількістю сигналів метильних груп) у загальній кількості близько 20 %. Про те, що це не структурні ізомери, свідчать дані ТШХ та хроматомас-спектрометричних досліджень. Найбільш ймовірно, що ці форми є різними геометричними ізомерами, зумовленими Z- або E-орієнтацією замісників відносно екзоциклічних зв'язків C=N. Так, окрім мажорного Z,Z-ізомеру в розчинах можуть існувати ще Z,Е-, Е,Z- та Е,Е-ізомерні форми:

Усереднення сигналів у спектрі ЯМР ¹Н сполуки 13а у DMSO[D₆] при підвищенні температури до 80 С вказує на динамічну рівновагу між ізомерними формами.

З метою синтезу нових похідних триазино[2,1-a]ізоіндолу ми дослідили взаємодію ізоціанатів 14 з рядом 3-аміно-1-ариліміно-1H-ізоіндолів 12, які містять різні за стеричними параметрами замісники Ar¹:

Ізоціанати 14, незалежно від природи замісника Ar², реагують з о-заміщеними 3-аміно-1-ариліміно-1H-ізоіндолами 12а-г в толуені за кімнатної температури в присутності триетиламіну з утворенням одного типу похідних ряду 4-трифлуорометил-3,4-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-a]ізоіндол-2-ону 15.

У випадку сполук 12д-є, коли Ar¹ ізоіндолу не містить о-замісників, аналогічна циклоконденсація спостерігається лише для ізоціанатів з більш донорними замісниками Ar² 14б, в і приводить до утворення сполук 15е, є, к-м. При реакції ізоціанату 14а з 3-аміноізоіндолами 12д-є за описаних вище умов поряд із сполуками 15н-п за даними спектрів ЯМР ¹⁹F у кількостях 12-17 % утворюються ізомерні 2,6-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-a]ізоіндол-4-они 16.

На прикладі взаємодії ізоціанату 14а та 3-аміноізоіндолу 12е показано, що співвідношення регіоізомерних сполук 15о і 16б залежить від температури реакції. В толуені за температури 60-65 єС переважно утворюється ізомер 15о (97 %), але подальше підвищення температури призводить до утворення більш складної суміші продуктів реакції, про що свідчать дані спектру ЯМР ¹⁹F. В ефірі при -78 єС відносний вміст сполуки 15о зменшується до 60 %. Оскільки регіоізомери не вдається розділити перекристалізацією, триазиноізоіндоли 15о та 16б були розділені за допомогою колонкової хроматографії.

Для однозначного з'ясування структури ізомерних сполук було проведено РСД монокристалу сполуки 15л (рис. 4). Установлено, що відштовхування між толільним замісником та ізоіндольним фрагментом приводить до деякого скручування подвійного зв'язку N1=C8 [торсійний кут С9-N1-С8-С5 16(4)°]. Толільний замісник розташований майже перпендикулярно до площини ізоіндольного фрагмента та має Е-орієнтацію.

Базуючись на встановленій методом РСД будові сполуки 15л, ми запропонували простий і в той же час надійний метод структурної ідентифікації синтезованих регіоізомерів за допомогою ЯМР ¹⁹F та ІЧ-спектроскопії. Так, сполуки типу 15 характеризуються хімічними зсувами груп CF₃ -74 м. ч., а для альтернативних структур типу 16 спостерігається зсув відповідного сигналу до -80 м. ч. В ІЧ-спектрах сполук 15 наявні інтенсивні смуги поглинання валентних коливань груп С=О в ділянці 1645-1640 см-¹. У той же час для сполуки 16б коливання карбонільної групи спостерігаються при 1740 см-¹. Коливання зв'язків N-H досліджених сполук виявляються у вигляді двох широких смуг поглинання в ділянках 3220-3085 см-¹ (ізомери 15) та 3260-3165 см-¹ (ізомери 16).

Як було показано за допомогою РСД для сполуки 15л, в кристалічному стані замісник Ar¹ має E-орієнтацію відносно екзоциклічного зв'язку C=N на відміну від вихідного 3-аміно-1-(4-метилфеніл)іміно-1H-ізоіндолу 12е. У розчині спостерігається аналогічна картина, що знаходить свій прояв у спектрах ЯМР ¹Н. Так, для розчинів сполук 15а-м, о та 16б в DMSO[D₆] у спектрах спостерігається однопротонний дублет при 6.4-6.7 м. ч., який відповідає протону при C7 триазиноізоіндольного фрагмента. Подібне зміщення на 2 м. ч. у сильне поле порівняно з вихідними сполуками 12а-є можна пояснити екрануючим впливом кільцевих струмів залишку Ar¹, що, в свою чергу, можливо лише у випадку E-орієнтації цього замісника.

Для ряду сполук 15а-в, д, ж-и, що містять о-замісник (СН₃, ОСН₃) у залишку Ar¹, у спектрах ЯМР ¹Н спостерігається значно розширений синглет, який відповідає протонам метильної або метоксильної групи. Це можна пояснити утрудненим обертанням залишку Ar¹ за рахунок стеричних перешкод, що створює замісник в о-положенні. Сигнал протона в іншому о-положенні залишку Ar¹ також значно розширений. Введення ще одного о-замісника в залишок Ar¹ настільки сильно утруднює його обертання навколо зв'язку С-N, що в спектрах ЯМР ¹Н сполук 15г, і (Ar¹ = 2,6-Ме₂С₆Н₃) спостерігаються два вузькі синглети магнітно нееквівалентних метильних груп з різницею хімічних зсувів 0.6 м. ч. При цьому одна з метильних груп потрапляє у поле екранування кільцевими струмами Ar², що приводить до зміщення сигналу її протонів у сильне поле порівняно з сигналом протонів іншої метильної групи. Величина діамагнітного зміщення добре узгоджується з результатами розрахунків за методом Джонсона і Бові.

Для побудови триазиноізоіндольного циклу ми застосували взаємодію 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів 12 з більш простими біелектрофілами - б-хлоробензилізоціанатами 17. Проведення реакції за умов, аналогічних до реакції з CF₃-вмісними ізоціанатами 14, а саме застосування триетиламіну як основи, не дало бажаних результатів: було виділено вихідний ариліміноізоіндол. При заміні триетиламіну на менш нуклеофільний етилдіізопропіламін реакція відбувається регіоселективно з утворенням сполук ряду 3,4-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-a]ізоіндол-2-ону 18 незалежно від характера замісників у залишках Ar¹ та Ar².

Аналогічно до CF₃-вмісних триазиноізоіндолів 15г та 15і, в спектрі ЯМР ¹Н похідної 2,6-диметиланіліну 18д сигнали метильних груп мають вигляд двох окремих синглетів. Це дало можливість застосувати для встановлення будови триазиноізоіндолів 18 ЯЕО.

При взаємодії 3-аміно-2,6-диметиліміно-1Н-ізоіндолу 12г з 1-хлоро-1-фенілбензилізоціанатом 19 було одержано 6-(2,6-диметилфеніл)іміно-4,4-дифеніл-3,4-дигідро-[1,3,5]триазино[2,1-a]ізоіндол-2-он 20. Ця реакція, подібно до розглянутої вище, також є регіоселективною, про що свідчать дані спектроскопії ЯМР.

У спектрі ЯМР ¹Н триазиноізоіндолу 20 сигнал протонів метильних груп 2,6-ксилідинового ядра має вигляд одного шестипротонного синглету внаслідок їх магнітної еквівалентністі. Будова триазиноізоіндолу 20 також доведена за допомогою ЯЕО. Для молекули 20 спостерігається ЯЕО між протонами метильних груп при 1.53 м. ч. та о- (при 7.6 м. ч.) і м-протонами (при 7.4 м. ч.) фенільних залишків - 12 % та 5 % відповідно.

ВИСНОВКИ

Знайдено, що гідразиди карбонових кислот взаємодіють з фталонітрилом з утворенням N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів, в той час як N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразиди можна одержати з 1,1,3-трихлор-1Н-ізоіндолу.

Встановлено, що N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразиди як в кристалічному стані, так і в розчині перебувають у формі аміноіміно-таутомеру зі значним внеском біполярної структури з локалізацією позитивного заряду на аміногрупі і негативного - на ендоциклічному атомі Нітрогену ізоіндольного фрагмента. Для N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів характерна дііміно-таутомерна форма.

Для N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів та N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів в розчинах характерна ізомерія, обумовлена утрудненим обертанням навколо зв'язку C(О)-N амідного фрагмента. Співвідношення між стереоізомерами визначається:

природою замісника R - для похідних ароматичних карбонових кислот значною мірою переважає Z-ізомер, для аліфатичних похідних наявна суміш Z- та Е-ізомерів, вміст останнього збільшується при зменшенні розміру замісника R;

полярністю розчинника - у більш полярному розчиннику у суміші збільшується вміст Z-ізомеру;

температурою - підвищення температури приводить до збільшення вмісту E-ізомеру.

Встановлено, що взаємодія тіосемікарбазону 3-аміно-1H-ізоіндол-1-ону з б-галогенокетонами відбувається за тіоамідним фрагментом і приводить до утворення відповідних 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразонів, які також можуть бути отримані одноколбовим методом з фталонітрилу, тіосемікарбазиду та б-галогенокетонів.

Взаємодія 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з 1-арил-1-хлоро-2,2,2-трифлуоретилізоціанатами відбувається регіоселективно за наявності о-замісників в арильному залишку ізоіндолу або донорного замісника в арильному залишку ізоціанату з утворенням похідних 4-трифлуорометил-3,4-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-a]ізоіндол-2-ону. За відсутності таких замісників утворюється суміш регіоізомерних похідних ряду 4-трифлуорометил-3,4-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-a]ізоіндол-2-ону та 2-трифлуорометил-2,6-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-a]ізоіндол-4-ону. Кількість останнього в суміші збільшується при зниженні температури проведення реакції.

Взаємодія 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з б-хлоробензилізоціанатами відбувається регіоселективно з утворенням 6-ариліміно-4-арил-3,4-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-a]ізоіндол-2-онів.

Одержано та охарактеризовано найпростішу ароматичну о-амідинокислоту, а саме 2-аміно(іміно)метилбензойну кислоту. Показано, що в кристалічному стані для неї характерна цвіттер-йонна будова.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Hordiyenko O. V., Biitseva A. V., Kornilov M. Yu., Brosse N., Hocquet A., Jamart-Grйgoire B., Shishkin O. V., Zubatyuk R. I. N'-(3-amino-1H-isoindol-1-ylidene)-R-carbohydrazides and Their Amide-Type Isomerism // Eur. J. Org. Chem. - 2006. - №12. - С. 2833-2842.

2. Туров А. В., Бийцева А. В., Гордиенко О. В. Изучение строения N'-(3-амино-1H-изоиндол-1-илиден)-R-карбогидразидов методом корреляционной спектроскопии ЯМР // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2006. - Т. 4, №4(16). - С. 74-80.

3. Бийцева А. В., Гордиенко О. В., Корнилов М. Ю., Сукач В. А., Вовк М. В., Шишкин О. В., Дьяконенко В. В. Синтез 4-трифторометил-3,4-дигидро-1,3,5-триазино[2,1-а]изоиндол-2-онов циклоконденсацией 1-арил-1-хлоро-2,2,2-трифторэтилизоцианатов с 3-амино-1-арилимино-1Н-изоиндолами // ЖОрХ. - 2007. - №2. - С. 271-277.

4. Бійцева А. В., Гордієнко О. В., Корнілов М. Ю. Синтез тіазол-2-ілгідразонів ряду 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону // Вісник Київського національного університету “Хімія”. - 2004. - №41. - С. 41-43.

5. Biytseva A. V., Hordiyenko O. V., Kornilov M. Yu. N-(1,3-thiazol-2-yl)hydrazones of 3-Amino-1H-isoindol-1-one Series // International Conference “Chemistry of Nitrtogen Containing Heterocycles CNCH-2003”, Kharkiv. - 2003. - P-63.

6. Гордієнко О. В., Бійцева А. В., Костіна Ю. Ю., Корнілов М. Ю., Шишкін О. В., Зубатюк Р. І. Несподіваний продукт у реакції фталонітрилу з аміаком // XX Українська конференція з органічної хімії. Тези доп., Одеса. - 2004. - С. 150.

7. Biitseva A. V., Hordiyenko O. V., Kornilov M. Yu. 3-Amino-1H-isoindol-1-one Hydrazone Derivatives // The Third Joint Scientific Conference in Chemistry KNTSU-PSU (Toulouse), Kyiv. - 2005. - P. 55.

8. Бійцева А. В., Гордиенко О. В., Сукач В. А., Вовк М. В., Шишкін О. В., Зубатюк Р. І. Синтез та будова похідних дигідротриазино[2,1-a]ізоіндолу // 10 наукова конференція “Львівські хімічні читання 2005”, Львів. - 2005. - О-2.

9. Biitseva A. V., Hordiyenko O. V., Kornilov M. Yu. One-pot Synthesis of 3-Amino-1H-isoindol-1-one N-(1,3-thiazol-2-yl)hydrazones // JCF Frьhjahrssymposium 2006, Konstanz. - 2006. - P 08.

10. Бийцева А. В., Гордиенко О. В., Корнилов М. Ю., Сукач В. А., Вовк М. В. Региоселективная циклоконденсация 1-арилимино-1Н-изоиндол-3-аминов с б-хлорбензилизоцианатами // 3-я Междунар. конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», Москва. - 2006. - Т. 2. - С. 47.

11. Hordiyenko O. V., Rudenko I. V. Biitseva A. V., Zubatyuk R. I., Shishkin O. V. 1,1,3-Trichloro-1H-isoindole in the Synthesis of 1H-Isoindole-1,3(2H)-dione Dihydrazone Derivatives // International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006”, Kharkiv. - 2006. - P-76.

АНОТАЦІЇ

Бійцева А. В. Синтез та дослідження похідних 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2007.

Дисертаційна робота присвячена синтезу та дослідженню будови похідних 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу, що містять залишки гідразину, а також вивченню хімічної поведінки 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів в реакціях з електрофільними реагентами, зокрема з такими біелектрофілами, як -хлоралкілізоціанати.

Досліджено будову синтезованих моно- та дизаміщених похідних 3-аміно-1Н-ізоіндолу, що містять залишки гідразину, а саме N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів та N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів в кристалічному стані і в розчині. Визначено їх переважну таутомерну і стереоізомерну форму. Для монозаміщених похідних переважає аміноіміно-таутомер, в той час як для дизаміщених похідних характерна дііміно-форма. Показано, що для N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів та N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів аліфатичних карбонових кислот у розчині характерна ізомерія, пов'язана з утрудненим обертанням навколо зв'язку C(О)-N амідного фрагмента.

Знайдено, що взаємодія тіосемікарбазону 3-аміно-1H-ізоіндол-1-ону з б-галогенокетонами відбувається за тіоамідним фрагментом з утворенням відповідних не відомих раніше 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразонів. Розроблено одноколбовий метод одержання 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразонів 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону з фталонітрилу, тіосемікарбазиду та б-галогенокетонів.

Показано, що циклоконденсація 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з -хлоралкілізоціанатами є новим ефективним підходом до синтезу похідних 1,3,5-триазино[2,1-а]ізоіндолу.

Одержано та охарактеризовано найпростішу ароматичну о-амідинокислоту - 2-аміно(іміно)метилбензойну кислоту.

Ключові слова: 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндоли, ізомерія, таутомерія, гідразиди, гідразони, ізоціанати, 1,3,5-триазино[2,1-a]ізоіндоли.

Бийцева А. В. Синтез и изучение производных 3-амино-1-имино-1Н-изоиндола. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2007.

Диссертационная работа посвящена синтезу и исследованию таутомерного и стереоизомерного строения производных 3-амино-1-имино-1Н-изоиндола, содержащих остатки гидразина, а также изучению химического поведения 3-амино-1-арилимино-1Н-изоиндолов в реакциях с электрофильными реагентами, в том числе с такими биэлектрофилами как -хлоралкилизоцианаты.

Синтезирован ряд N'-(3-амино-1H-изоиндол-1-илиден)-R-карбогидразидов и N',N''-1H-изоиндол-1,3-диилиденбис-R-карбогидразидов, исследовано их строение. Показано, что как в кристаллическом состоянии, так и в растворе и в вакууме, для монозамещенных производных характерна аминоимино-таутомерная форма. В то же время для дизамещенных производных доминирует диимино-таутомер. В растворах, как для N'-(3-амино-1H-изоиндол-1-илиден)-R-карбогидразидов, так и для N',N''-1H-изоиндол-1,3-диилиденбис-R-карбогидразидов алифатических карбоновых кислот характерна изомерия, обусловленная затрудненным вращением вокруг связи C(О)-N амидного фрагмента. Найдено, что соотношение между изомерами зависит от характера заместителя R, полярности растворителя и температуры.

Установлено, что взаимодействие тиосемикарбазона 3-амино-1Н-изоиндол-1-она с -галогенокетонами происходит по тиоамидному фрагменту с образованием соответствующих 4-R-1,3-тиазол-2-илгидразонов. Найдено, что последние могут быть получены одноколбовым способом из фталонитрила, тиосемикарбазида и -галогенокетонов.

Разработан новый подход к синтезу производных 1,3,5-триазино[2,1-а]изоиндола циклоконденсацией 3-амино-1-арилимино-1Н-изоиндолов с -хлоралкилизоцианатами. Показано, что взаимодействие 3-амино-1-арилимино-1Н-изоиндолов с 1-арил-1-хлоро-2,2,2-трифторэтилизоцианатами проходит региоселективно при наличии о-заместителей в арильном остатке изоиндола или донорного заместителя в арильном остатке изоцианата с образованием производных 4-трифторметил-3,4-дигидро-1,3,5-триазино[2,1-a]изоиндол-2-она. В случае отсутствия таких заместителей образуется смесь региоизомерных производных 4-трифторметил-3,4-дигидро-1,3,5-триазино[2,1-a]изоиндол-2-она и 2-трифторметил-2,6-дигидро-1,3,5-триазино[2,1-a]изоиндол-4-она, количество которого увеличивается при понижении температуры проведения реакции. В то же время взаимодействие 3-амино-1-арилимино-1Н-изоиндолов с б-хлоробензилизоцианатами проходит региоселективно с образованием 6-арилимино-4-арил-3,4-дигидро-1,3,5-триазино[2,1-a]изоиндол-2-онов.

Впервые получена и охарактеризована с помощью комплекса физико-химических методов исследования простейшая ароматическая о-амидинокислота - 2-амино(имино)метилбензойая кислота.

Ключевые слова: 3-амино-1-имино-1Н-изоиндолы, изомерия, таутомерия, гидразиды, гидразоны, изоцианаты, 1,3,5-триазино[2,1-a]изоиндолы.

Biitseva A. V. Synthesis and Study of 3-Amino-1-imino-1H-isoindoles. - Manuscript. Thesis for candidate's degree by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2007.

The thesis devoted to the synthesis and the study of the structure of 3-amino-1-imino-1H-isoindole derivatives, which contain the hydrazine residue, also to study the chemical behaviour of 3-amino-1-arylimino-1H-isoindoles in reactions with electrophilic reagents, especially with such bielectrophiles as -chloroalkyl isocyanates.

It is shown that N'-(3-amino-1H-isoindol-1-yliden)-R-carbohydrazides in solution as well as in solid state and vacuo exist in aminoimino-tautomeric form. For N',N''-1H-isoindole-1,3-diylidenbis-R-carbohydrazides the diimino-tautomeric form predominates. The mono- and disubstituted derivatives of aliphatic acids hydrazides display the conformational Z/E amide-type isomerism in N-acyl hydrazone residue in solution.

Interaction of 3-amino-1H-isoindol-1-on thiosemicarbazone with -halogenoketones was found to lead the formation of corresponding thiazol-2-yl hydrazones. Phthalonitrile was found to react with thiosemicarbazide and then -halogenoketones in one-pot protocol to yield 3-amino-1H-isoindol-1-one 4-R-(1,3-thiazol-2-yl)hydrazones in high yields.

The method for preparation of new 1,3,5-triazino[2,1-а]isoindole derivatives via cyclocondensation of 3-amino-1-arylimino-1Н-isoindoles with -chloroalkyl isocyanates was elaborated.

The simplest aromatic o-amidino acid - 2-amino(imino)methylbenzoic acid was obtained and characterized.

Keywords: 3-amino-1-imino-1H-isoindoles, isomerism, tautomerism, hydrazides, hydrazones, isocyanates, 1,3,5-triazino[2,1-a]isoindoles.

Размещено на Allbest.ru