Синтез та перетворення стабільних карбенів ряду 1,2,4-триазолу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національна академія наук України

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Синтез та перетворення стабільних карбенів ряду 1,2,4-триазолу

Глиняна Н.В.

02.00.03 - органічна хімія

Донецьк - 2011

Вступ

Актуальність. З відкриття на межі 90-х років Бертраном і Ардуенго стабільних фосфанілсилілкарбенів й імідазол-2-іліденів розпочався новий етап у хімії сполук двовалентного вуглецю, пов'язаний з виділенням і вивченням властивостей нових стабільних карбенів. На цей час відомо біля сотні стабільних карбенових структур, найважливішими з яких є гетероароматичні похідні імідазол-, бензімідазол-2-іліденів і 1,2,4-триазол-5-іліденів (четвертина з них синтезована в ІнФОВ НАН України). Карбени зазначених класів запропоновані як каталізатори реакцій асиметричного синтезу, трансестерифікації, бензоїнової конденсації, реакції Штеттера, лактоноутворення, перегрупувань та ін. Карбенові комплекси перехідних металів виявляють каталітичні властивості в реакціях метатезису олефінів, амінування, арилювання й олефінування галогенаренів та ін. Нові сполуки на основі карбенових структур та їх прекурсорів виявляють біологічну активність.

У зв'язку з цим становлять інтерес як способи одержання карбенів, так і їх застосування в органічному синтезі. Крім прикладних аспектів використання карбенів, не менш важливим є вивчення їх хімічних властивостей. Дослідження напрямків перетворення карбенів з органічними субстратами є перспективним для розвитку методів органічного синтезу. Важливим завданням карбенової хімії є також пошук і вивчення властивостей нових криптокарбенів - карбеноїдних сполук, здатних реагувати подібно до карбенів. Зокрема, реакції останніх можуть привести до карбенових комплексів металів. Раніше не згадувалося про використання мезойонних сполук як потенційних криптокарбенів, хоча цей напрямок перетворень здається перспективним, особливо для структур, що містять основні імідні центри.

Зв'язок з науковими планами й темами. Робота виконувалася в рамках планової бюджетної тематики відділу хімії азотовмістних гетероциклічних сполук ІнФОВ НАН України: "Синтез стабільних азациклічних карбенів і спорідненних С-нуклеофільних структур і їх перетворення" (№ ДР 0104U000892), "Стабільні карбени в органічному синтезі й синтезі комплексів з перехідними металами" (№ ДР 0106U001192), "Стабільні карбени і їх металічні комплекси в синтезі гетероциклічних сполук і каталізі органічних реакцій" (№ ДР 0109U008220).

Мета та задачі дослідження. Мета роботи полягала в синтезі й вивченні хімічних властивостей нових гетероароматичних нуклеофільних монокарбенів ряду 1,2,4-триазолу, у тому числі флуорозаміщених в N4-арильному ядрі, у вивченні карбеноїдних реакцій мезойонного 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду. Для досягнення мети в роботі вирішувалися наступні задачі: а) синтез нового ряду 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів шляхом депротонування відповідних солей; б) вивчення напрямків термічного автоперетворення зазначених карбенів; в) дослідження синтетичних можливостей 1,2,4-триазол-5-іліденів у реакціях з електрофільними реагентами (карбодіімідами, діазосполуками, С-Н кислотами, естерами, солями металів), а також з киснем та амінами; г) вивчення карбеноїдних перетворень 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду (реакції з киснем, сіркою, бензиліденмалононітрилом і солями перехідних металів).

Об'єкт дослідження - гетероциклічні нуклеофільні монокарбени ряду 1,2,4-триазолу, амідинотриазоли, цвіттерйонні сполуки, 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-фенілімід, карбенові комплекси перехідних металів.

Предмет дослідження - синтез і хімічні властивості монокарбенів ряду 1,2,4-триазолу, реакції 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду з електрофільними реагентами.

Методи дослідження - методи синтетичної органічної хімії, елементний аналіз, тонкошарова хроматографія, ІЧ-, ЯМР-спектроскопія (1Н, 13С, спектроскопія твердого стану), кореляційні методи HSQС та HMBC, хроматомас-спектрометрія і рентгеноструктурний аналіз (РСА).

Наукова новизна. 1) Синтезовано новий ряд гетероциклічних нуклеофільних карбенів - 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів, включаючи флуорозаміщені у N4-фенільному ядрі, шляхом депротонування відповідних мезо-незаміщених солей трет-бутоксидом калію в суміші ізопропанолу і толуену. 2) Знайдено перше тандемне автоперетворення стабільних карбенів - 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів, що веде до 5-амідино-1,2,4-триазолів. 3) Встановлено: а) напрямки реакцій 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів з карбодіімідами: при взаємодії з 1-трет-бутиларилкарбодіімідами утворюються 5-амідино-1,2,4-триазоли; реакція з дифенілкарбодіімідом приводить до спіросполуки - 1,2,4-триазоло-спіро-імідазолідину; з діалкілпохідними карбодіімідів (дициклогексилкарбодіімідом) реакція не спостерігається; б) нове внутрішньомолекулярне редоксперетворення в триазолінах, що приводить до триазолів. 4) Досліджено напрямки реакції 1-трет-бутил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-ілідену з киснем та дифенілдіазометаном: а) реакція з триплетним киснем веде до відповідного азолону; б) з дифенілдіазометаном утворюється продукт приєднання - дифенілметилен(азоліліден)азин; 5) Встановлено, що в реакції 1,2,4-триазол-5-іліденів з С-Н кислотами, рКа яких менше 12 (наприклад 1,3-диметилбарбітурова кислота (рКа 4.68), малононітрил (рКа 9), ацетооцтовий естер (рКа 11)) утворюються відповідні триазолієві солі. Малоновий естер (рКа 12 - 13) при взаємодії з карбенами дає цвіттерйонні сполуки. Це перетворення є першим карбеновим варіантом реакції Кляйзена. Ацетонітрил (рКа 25) реагує з 1-трет-бутил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-іліденом в напрямку вклинення карбену по С-Н зв'язку реагенту з утворенням ціанометильної похідної азоліну. 6) Реакціями карбенів з бензиліденмалононітрилом і пропансультоном отримано цвіттерйонні сполуки. 7) Виявлено реакцію деестерифікації в естерах, що не мають в кислотній частині б-протонів (бензоатів, оксалатів); 8) На основі 1-трет-бутил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-ілідену і галогенідів паладію, йодидів нікелю та міді(І) синтезовано відповідні біскарбенові комплекси солей металів. 9) Методом РСА вивчено структури 1-трет-бутил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-ілідену, 3-феніл-4-п-бромфеніл-5-(1-трет-бутил-3-п-бромфеніламідин-2-іл)-1,2,4-триазолу, цвіттерйонного 1-трет-бутил-3,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-5-(2-карбоетоксивиніл-1-оксиду). Встановлено майже планарну будову триазольного кільця, а також непланарне розташування арильних фрагментів відносно нього у всіх зазначених вище структурах. За допомогою даних РСА у цвіттерйонному продукті реакції карбену з малоновим естером підтверджено катіоноїдний характер триазольного кільця й делокалізацію електронної густини в аніоноїдній частині молекули, а також відсутність у цвіттерйоні кон'югації між триазольним кільцем й аніоноїдною частиною молекули. 10) Знайдено карбеноїдні перетворення мезойонної сполуки - 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду: а) депротонування вказаного мезойону під дією основ приводить до реакційноздатного імідокарбену, що реагує з триплетним киснем з утворенням 1,3-дифеніл-2-фенілазоамідину; б) взаємодія 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду з бензиліденмалононітрилом дає цвіттерйонний азолій-2,2-диціано-1-феніл-2-етанід, при послідовній дії сіркою і калієм в толуені - калієвий комплекс гіпернуклеофільного карбену 1,4-дифеніл-3-фенілімідо-1,2,4-триазол-5-ілідену; в) при взаємодії 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду з солями міді(І) отримано відповідні моно- та біскарбенові комплекси солей міді(І). З пропансультоном і епіхлоргідрином відбувається алкілування по імідному атому азоту мезойону. З хлоридами нікелю, заліза(ІІ) та кальцію, спостерігається утворення імідних комплексів.

Практичне значення роботи полягає в розробці препаративних методів одержання нового ряду карбенів (в т.ч. таких, що містять в N4-арильному ядрі атоми флуору), амідинотриазолів, цвіттерйонних сполук і карбенових комплексів металів. Синтезовані карбенові комплекси біс(1-трет-бутил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-іліден)паладій хлорид та його йодидний аналог виявляють високу каталітичну активність в реакції дегалогенування галогенароматичних сполук. Біс(1-трет-бутил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-іліден)міді(І) йодид і біс-(1,4-дифеніл-3-феніламіно-1,2,4-триазол-5-іліден)міді(І) йодид та його монокарбеновий аналог каталізують відновлення кратних зв'язків. Встановлено антимікробну активність ряду продуктів на основі карбенів. Найбільшу антимікробну активність на штамах S. aureus і M. luteum проявляють біс-(1,4-дифеніл-3-феніламіно-1,2,4-триазол-5-іліден)міді йодид і 1-трет-бутил-3-о-хлорфеніл-4-п-флуорофеніл-1,2,4-триазолій-5-(2-карбоетоксивиніл-1-оксид). Знайдено інгібуючу активність на циклооксигеназі-1 (СОХ-1) ряду заміщених 1,2,4-триазолів - проміжних продуктів в синтезі стабільних 1,2,4-триазол-5-іліденів.

Особистий внесок автора полягає в проведенні експериментальних досліджень, підготовці зразків для дослідження їх фізико-хімічними методами, на біологічну й каталітичну активність, обробці отриманих результатів, формулюванні основних положень і висновків дисертаційної роботи.

Співавтори. Постановка експериментальних завдань досліджень проводилася науковим керівником д.х.н. Короткіх М.І., обговорення результатів експерименту проводилося разом з науковим керівником д.х.н. Короткіх М.І. і д.х.н. проф. Швайка О.П. Запис ЯМР (1Н, 13С) спектрів виконувала к.х.н. Пехтерева Т.М., ЯМР 13С твердого стану здійснювали Папаяніна О.С. і Суйков С.Ю. Інтерпретацію спектрів ЯМР проведено разом з д.х.н. Короткіх М.І. і к.х.н. Пехтеревою Т.М. Рентгеноструктурний аналіз кристалів і розв'язання дифрактограм були проведені проф. Каулі А.Г. і Мур Дж. (департамент хімії і біохімії Техаського університету, м. Остін, США). Кисельовим А.В. проведено синтез оксадіазолів, 3,3'-заміщених бістриазолів і солей-прекурсорів біскарбенів ряду 1,2,4-триазолу, що не увійшли в дисертацію. Раєнком Г.Ф. отримано 1-адамантил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-іліден, властивості якого зіставляються з синтезованими в дисертації. Кнішевицьким А.В. здійснено синтез і перетворення карбенів і карбеноїдів, що містять амідиновий фрагмент, які не увійшли в дисертацію. Панов І.С. брав участь в експериментальному здійсненні реакції 1-трет-бутил-3,4-дифеніл-1,2,4-триазол-5-ілідену з малоновим естером, 1,3-диметилбарбітуровою кислотою й ацетооцтовим естером. Новіков В.П., Лубенець В.І., Іськів О.П., Москаленко Н.І., Комаровська-Порохнявець О.П. виконували дослідження сполук на антимікробну активність, Марічев К.О. проводив роботи з одержання макроциклічних криптокарбенів і вивчення їх властивостей, що не увійшли в дисертаційну роботу, а також здійснив випробування 1-трет-бутил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-ілідену на каталітичну активність в реакції трансестерифікації. Сабєровим В.Ш. проведено каталітичні дослідження синтезованих автором комплексних сполук. Проф. Геронікакі А. (Аристотелівський фармацевтичний університет, Салоніки, Греція) проведено дослідження сполук на інгібування циклооксигеназ-1 і 2.

Апробація роботи. Основні результати роботи були представлені на Міжнародній конференції "Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNCH-2006)" (Харків, 2006), XVIII Менделєєвському з'їзді з загальної та прикладної хімії (Москва, 2007), 21-й Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007), Науковій конференції «Львівські хімічні читання» (Львів, 2007, 2009, 2011), Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу й створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (Львів, 2008), Міжнародній конференції «Нові напрямки в хімії гетероциклічних сполук» (Кисловодськ, 2009), 22-й Українській конференції з органічної хімії (Ужгород, 2010), 5-й Всеукраїнській науковій конференції студентів, аспірантів і молодих учених з міжнародною участю «Хімічні проблеми сьогодення» (Донецьк, 2011), Другій Міжнародній конференції «Нові напрямки в хімії гетероциклічних сполук» (Железноводск, 2011).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 5 статей і тези 15 доповідей на Українських і міжнародних наукових конференціях.

Структура роботи. Дисертаційна робота викладена на 155 сторінках, складається із вступу, п'яти розділів, висновків, списку з 166 найменувань використаних літературних джерел, містить 5 таблиць і 57 схем.

1. Основний зміст роботи

У роботі розглядається синтез нового ряду гетероароматичних карбенів - 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів (у тому числі тих, що містять в N4-арильному ядрі атоми флуору), обговорюються питання будови й хімічні властивості цього ряду сполук. Наведено результати вивчення криптокарбенових властивостей мезойонної сполуки - 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду.

Синтез стабільних 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів1,14

Загальна схема синтезу 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів 1a-n включала одержання 1,2,4-триазольної системи 3a-s , утворення солей 4a-n та їх депротонування (схема 1).

Синтез триазолів 3a-s проводився реакцією рециклізаціі відповідних оксадіазолів з ариламінами в о-дихлорбензені в присутності трифлуороцтовой кислоти як каталізатора. Синтез солей - прекурсорів 4a-n здійснювали шляхом кватернізації відповідних триазолів 3a-n трет-бутилйодидом. Реакція легко перебігає при кип'ятінні в оцтовій кислоті. У 1Н ЯМР спектрах солей характерним є наявність сигналу С5Н мезо-протона, що характеризується хімічним зсувом в області д 10.61 - 10.81 м.ч.

Реакцію депротонування солей 4a-n проводили трет-бутоксидом калію в суміші толуену й ізопропанолу або в ТГФ. Обидва методи проведення реакції депротонування дають високі виходи цільового продукту. У спектрах 1Н ЯМР карбенів 1a-n спостерігаються сигнали протонів трет-бутильной групи (д 1.75 - 1.82 м.ч.) та ароматичних ядер (д 6.91 - 7.41 м.ч.). У спектрах 13С ЯМР сполук 1a-n проявляються сигнали атомів вуглецю трет-бутильної групи (д 29.8 - 31.0 м.ч. для вуглецю метильної групи й 59.0 - 59.8 м.ч. для ipso-атомів вуглецю трет-бутильної групи), сигнали ядер ароматичних груп (д 121.0 - 140.0 м.ч.).

Характерним для спектрів 13С ЯМР сполук 1a-n є сигнал карбенового вуглецю С5, що виявляється в найслабопольнішій області ( 206.4 - 211.0 м.ч.) відносно відомих 1,2,4-триазол-5-іліденів. Спектри 13С ЯМР, що отримані на кристалічному зразку карбену 1а (частота обертання 10 кГц), дають подібні сигнали до спостережуваних нами в розчині. Зокрема сигнал карбенового атома вуглецю для зразка у розчині С6D6 становить 209.7 м.ч., а для кристалічного - 210.5 м.ч., що цілком порівняно, з огляду на різні режими запису спектрів.

Згідно з даними РСА, молекула карбену 1а являє собою кон'юговану планарну структуру (рис. 1).

Рис. 1. Порівняння структур карбенів 1а і А згідно з даними РСА

Довжини зв'язків N1-C1, C2-N1 для карбену 1а трохи менші, ніж відповідні зв'язки для раніше описаного карбену А, але зв'язок C2-N3 трохи довший, ніж у карбені А (рис. 1). Така різниця може свідчити на користь більшої делокалізації електронної густини у карбені 1а. Для більшої наочності представлених даних ми використали порядки зв'язків. Порядок зв'язку р для зв'язку N2-С1 у сполуці 1а становить 1.799, що є більшим у порівнянні з порядком того ж зв'язку для карбену А (p = 1.736) і для карбену Ендерса (1,3,4-трифеніл-1,2,4-триазол-5-ілідену), для якого p = 1.707. Цей факт вказує на більший внесок ілідної резонансної структури в карбені 1а.

Проведені розрахунки ароматичності карбену 1а за методами Берда й Пожарського показують, що ароматичність карбену 1а за обома методами становить ?58-59 % (за 100% прийнята ароматичність бензену). Ароматичність - одна з причин високої стабільності 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів. Карбени цього ряду у відсутності вологи та кисню зберігаються без помітних змін більше 1 року.

Автоперетворення 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів1,5-10

Автоперетворення (тобто реакції, що відбуваються без участі інших реагентів) сполук 1a-d,f-h,l-n проводили шляхом їх нагрівання у невеликій кількості декану при температурах близьких до температур плавлення карбенів. Виявилося, що при 110-170 С карбени 1a-d,f-h,l-n перетворюються у 5-амідино-1,2,4-триазоли 5a-d,f-h,l-n (виходи 41 - 81%) (схема 2). Реакція перебігає через розпад 1,2,4-триазольного кільця карбену на нітрил і алкіларилкарбодіімід 6 і подальшу реакцію карбену, що не встиг прореагувати, з карбодіімідом. Проміжним продуктом реакції є цвіттерйонна сполука 7, що далі відщеплює ізобутен з утворенням кінцевого амідинотриазолу 5a-d,f-h,l-n.

Виходи продукту суттєво залежать від умов проведення процесу й найвищі в умовах повільного збільшення температури від 110 °С до 170 °С. При швидкому підвищенні температури карбен 1 настільки швидко розпадається (внутрішньомолекулярний процес), що не встигає прореагувати з карбодіімідом 6 (міжмолекулярний процес) (схема 2).

Знайдене термічне перетворення карбенів в амідинотриазоли є першим тандемним автоперетворенням стабільних 1,2,4-триазол-5-іліденів. Важливою особливістю реакції є те, що вона приводить до функціоналізації триазолів.

Будова амідинотриазолів 5a-d,f-h,l-n доведена методами ЯМР спектроскопії (1Н і 13С) та хроматомас-спектрометрії. Амідиновий атом вуглецю в спектрах 13С ЯМР проявляється в області д 124.7 - 125.7 м.ч. Кристали сполуки 5а придатні для дослідження методом РСА вирощені з декану. Шарострижнева модель амідинотриазолу 5а згідно з даними РСА представлена на рисунку 2.

Рис. 2. Шарострижнева модель амідинотриазолу 5а згідно з даними РСА

Виходячи з даних РСА сполуки 5а можна зробити висновок, що молекулі характерна наявність незарядженого триазольного кільця. Крім того, електронна густина делокалізована не тільки в триазольному кільці, але й в амідиновому (r (C4=N5)=1.280 Е і r (С4-N7)=1.347 Е) й ариламідиновому (r (С2-N7)=1.402 Е) фрагментах. N5-H протон амідинової групи не утворює водневого зв'язку з триазольним атомом азоту N1. Однією з особливостей будови амідинотриазолу є також відсутність кон'югації між триазольним кільцем і ариламідиновим фрагментом (r (С5-C4)=1.512 Е).

Реакція амідиноутворення проводилася в безводних і безкисневих умовах. При наявності вологи й кисню в системі спостерігається утворення побічних продуктів - триазолонів 9 і триазолів 3 (схема 3 (на прикладі сполуки 1а)). Це пояснюється диспропорціюванням інтермедіату - 5-гідрокси-5Н-триазоліну 8а на відповідний триазолон 9а та 5Н-триазолін 10а, який розпадається на триазол 3а та ізобутан. Паралельно сполуки 10с,d були отримані з відповідних солей 4с,d з боргідридом натрію. Далі азоліни 10с,d зазнавали внутрішньомолекулярного редоксперетворення з відщепленням трет-бутильної групи й утворенням відповідних триазолів 3с,d. Барботування триплетного кисню в розчин чистого карбену 1а в ТГФ при кімнатній температурі протягом 6 год приводить до триазолону 9а. Таким чином, нами знайдено різновид карбенів (1-алкілзаміщених 1,2,4-триазол-5-іліденів), які термодинамічно стабільні, але легко окислюються триплетним киснем.

Схема 3 Взаємодія 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів з азотистими субстратами 1,5

Встановлено, що структура карбодііміду 6 істотно впливає на напрямок перебігу реакції з карбенами 1. Як було зазначено вище, утворення амідинотриазолів спостерігається при взаємодії карбенів з алкіларилкарбодіімідами. При реакції з дифенілкарбодіімідом утворюється спіро-сполука 11 (схема 4). Реакція скоріше за все перебігає через проміжний цвіттерйонний інтермедіат подібний до інтермедіату реакції тандемного автоперетворення 7а. Далі друга молекула дифенілкарбодііміду швидко атакує інтермедіат по атому азоту й приводить до триазоло-спіроімідазоліну 11. З діалкілпохідними карбодіімідів (дициклогексилкарбодіімідом (ДЦК)) реакція з карбенами не спостерігається принаймні при температурах до 100 °С.

Схема 4

Для дослідження властивостей гетероциклічних карбенів вивчено напрямки реакцій стабільних карбенів 1 з амінами (піперидином, морфоліном, 1-тритилпіперазином) і дифенілдіазометаном (схема 5). При взаємодії карбену 1а з морфоліном і 1-тритилпіперазином отримані 5-амінопохідні триазоліну 12, 13.

У спектрах 1Н ЯМР азолінів 12, 13 спостерігається характерний синглет протона С5HN ( 5.25 м.ч. і 5.32 м.ч. відповідно), подібний до сигналів інших похідних амінотриазолінів. У спектрі 13С ЯМР сполуки 12 знайдено характерні сигнали атома вуглецю в мезо-положені триазольного ядра ( 96.5 м.ч.), а також сигнал другого четвертинного атома вуглецю триазольного циклу ( 149.7 м.ч.). Реакція карбену 1а з дифенілдіазометаном веде до утворення продукту приєднання - дифенілметилентриазоліліденазину 14. Нуклеофільного заміщення в діазосполуці з виділенням азоту не відбувається.

Схема 5

Реакції 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів з СН-кислотами та естерами1,2

Нами вивчено напрямки реакції карбенів 1 з С-Н кислотами, що містять різні функціональні групи, зокрема, нітрильні і естерні: ацетонітрил, малоновий естер, ацетооцтовий естер, малононітрил і 1,3-диметилбарбітурова кислота.

Реакція с ацетонітрилом. Реакція карбену 1b з ацетонітрилом перебігає шляхом вклинення карбену в С-Н зв'язок з утворенням відповідної ціанометильної похідної 15 (схема 6), причому на відміну від раніше синтезованих 1-адамантильних похідних 1,2,4-триазол-5-іліденів процес здійснюється вельми легко (при кімнатній температурі).

Реакція з малоновим естером. Карбенова варіація реакції Кляйзена. Виявлено, що стабільні карбени 1a-d реагують з естерною функцією діетилмалонату з утворенням гетероциклічних цвіттерйонних сполук 16 (схема 7), а вклинення по метилену не відбувається. Знайдена реакція є першою карбеновою варіацією реакції Кляйзена. Передбачається, що карбен нуклеофільно атакує карбонільну групу естеру з утворенням цвіттерйонного інтермедіату 16А, що стабілізується шляхом відщеплення молекули спирту з утворенням аніонкон'югованого цвіттерйонного продукту реакції. Будову отриманих сполук 16 доведено методами спектроскопії ЯМР (1Н і 13С), хроматомас-спектрометрії, для сполуки 16b також методом рентгеноструктурного аналізу.

Схема 6

Схема 7

Кристали придатні для дослідження методом РСА були вирощені з діетилового етеру. Шарострижнева модель молекули 16b представлена на рисунку 3.

Виходячи з даних РСА сполуки 16b, можна спостерігати помітне видовження зв'язків обох груп С=О (1.236 і 1.266 Е). Зв'язки С19-С20 (1.373 Е) і в меншій мірі С20-С21 аліфатичної ланки (1.419 Е) скорочені. Ці дані однозначно доводять структуру молекули сполуки 16b як цвіттерйонну.

Рис. 3. Шарострижнева модель цвіттерйона 16b згідно з даними РСА

Реакції з іншими естерами і СН-кислотами. У відсутності -протонів естери реагують інакше. Так, з метилбензоатом карбен 1а депротонує метильну групу естеру з утворенням бензоату триазолію 17 і виділенням етилену (схема 8). Аналогічне утворення солі 18 спостерігається у реакції карбену 1а з діетилоксалатом. Останні два перетворення являють собою спосіб деестерифікації, що перебігає у безводних умовах.

Схема 8

Взаємодія триазолілідену 1b з 1,3-диметилбарбітуровою кислотою (рКа 4.68) в толуені при кімнатній температурі, внаслідок депротонування субстрату, приводить до утворення барбітурату триазолію 19. Взаємодія толуенового розчину карбену 1b з менш кислотними ацетооцтовим естером (рКа 11) і малононітрилом (рКа 11-12) також веде до утворення органічних солей 20, 21, причому сіль 21 виділена у вигляді сольвату з толуеном (21.MePh).

Реакції з бензиліденмалононітрилом і пропансультоном. При проведенні реакції бензиліденмалононітрилу з карбеном 1а виділено цвіттерйонну сполуку 22 (схема 9). Реакція карбену з пропансультоном йде через розкриття пропансультонового циклу з утворенням цвіттерйонної сполуки 23.

Схема 9

Отримання комплексів металів - похідних 1,2,4-триазол-5-іліденів3,4,15,20

Дією карбену 1а на йодид міді в ацетонітрилі отримано біскарбеновий комплекс 24 (схема 10).

Схема 10

На прикладі реакцій карбену 1а показано утворення 25a,b,с біскомплексів солей нікелю і паладію. В реакції карбену 1а з паладій трифенілфосфіновим комплексом Pd(PPh3)4, отримано біскарбеновий комплекс нульвалентного паладію 26 (схема 11).

Схема 11

Характерними особливостями 13C ЯМР спектрів комплексів 24, 25 є наявність сигналів карбеноїдного вуглецю в області 183.0 - 185.0 м.ч., а для комплексу 26 - сигнал з хімічним зсувом 167.3 м.ч.

Карбеноїдні перетворення 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду16

Для отримання похідних карбенів можна застосовувати не тільки індивідуальні карбени та їх прекурсори, а також криптокарбени. Нами запропоновано для цієї мети мезойонну сполуку, що містить основний імідний центр, - 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-фенілімід 27. Вивчено депротонування 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду 27 під дією основ, взаємодію вказаного мезойону з сіркою, органічними електрофілами (бензиліденмалононітрилом, пропансультоном, епіхлоргідрином), солями міді(І), нікелю, заліза(ІІ), паладію, як представниками перехідних металів і з хлоридом кальцію, як представником лужноземельних металів.

Генерацію нового карбену 1,4-дифеніл-3-фенілімідо-1,2,4-триазол-5-ілідену проводили методом депротонування мезойонної сполуки 27 трет-бутоксидом калію у суміші ізопропанолу й толуену (1:3) (схема 12). Карбен 28А в індивідуальному стані виділити не вдалося, внаслідок того, що реакція, імовірно, приводить до рівноваги відповідного алкоксиазоліну й карбену 28А. Карбен 28А, що генерується, надзвичайно легко реагує з триплетним киснем приводячи до утворення яскраво забарвленого в червоний колір продукту реакції азоамідину 29. Реакція перебігає при кімнатній температурі. Будова сполуки 29 підтверджена методами ЯМР спектроскопії, елементного аналізу та мас-спектрометрії.

Схема 12

Азоамідин 29 утворюється в ході розпаду триазольного циклу нестабільної молекули 28А при дії триплетного кисню. Карбеновий вуглець у результаті відщеплення від триазольного циклу виводиться зі сфери реакції у вигляді алкілкарбонату калію.

Другий шлях генерації карбену спостерігається при нагріванні мезойону 27 під дією сірки. Реакція йде через проміжний амінокарбен 28В, що виникає внаслідок міграції мезо-протона на імідний атом азоту з утворенням триазолтіону 31. При дії калію на толуеновий розчин тіону 30 утворюється калій-сульфідний комплекс 31, внаслідок генерації проміжного імідокарбену 28А, що далі взаємодіє з сульфідом калію, який утворився в ході реакції (схема 12). Таким чином, як при використанні основ, так і в їх відсутності з мезойона 31 генеруються карбени 28А і 28В, причому перший (найбільш активний) оксидується з розщепленням циклу або зв'язується в комплекс з катіоном калію, а другий захоплюється сіркою з утворенням тіону 30. Реакція мезойону 27 з 1-феніл-2,2-диціаноетиленом, перебігає також через проміжний карбен 28В з утворенням цвіттерйонної сполуки 32.

Разом з тим, під дією пропансультону й епіхлоргідрину реакція зі сполукою 27 йде по імідному центру (сполуки 33 та 34) (схема 13). Можлива причина такої поведінки наявність різних за жорсткістю імідного та карбенового центрів відповідно в мезойоні 27 і амінокарбені 28В. Взаємодія жорсткої основи мезойону 27 (реакційний центр - імідний атом азоту) відбувається з жорсткими реагентами - пропансультоном й епіхлоргідрином, в протилежність взаємодії м'якшого ізомерного амінокарбену 28В з м'якшою кислотою за Пірсоном бензиліденмалононітрилом та особливо м'яким реагентом сіркою.

Схема 13

Другий тип карбеноїдних перетворень демонструють реакції мезойону 27 з солями металів. Так, взаємодія з хлоридом і йодидом міді (І) в ацетонітрилі легко перебігає в напрямку карбенових комплексів металів: монокарбенових - 35а,b і біскарбенових 36а,b з міграцією протона від атома вуглецю до атома азоту (схема 14).

Схема 14

При взаємодії з солями нікелю, заліза та кальцію мезойон 27 швидко (за 10-15 хв.) утворює імідні комплекси металів 37а,b, 38, 39 (схема 15). Серед вказаних катіонів металів найм'якшою кислотою є катіон міді(І) (тому реагує по карбеновому центру), жорсткішими - катіони нікелю(ІІ) і заліза(ІІ) (середньої жорсткості за Пірсоном) та найжорсткішим - катіон кальцію. Отже, напрямки взаємодії катіонів металів, як і органічних реагентів, відповідають принципу ЖМКО Пірсона.

Схема 15

Найхарактернішими сигналами протонів карбенових комплексів хлориду міді(І) 35а,b в спектрах 1Н ЯМР є сигнали протонів NH, які спостерігаються при 8.60-8.96 м.ч. Віднесення цих сигналів саме до протонів NH виявилося можливим з використанням HSQC-кореляції, в якій не знайдено відповідності зазначеного сигналу будь-якому сигналу в спектрі 13С ЯМР. У спектрах йодидних комплексів 35b, 36b ці сигнали зміщуються в сильне поле й спостерігаються при 5.88-6.10 м.ч. Особливістю спектрів 13С ЯМР карбенових комплексів міді(І) 35а,b, 36а,b є наявність сигналів карбеноїдного атома вуглецю в області 176.3-179.5 м.ч. для монокарбенових комплексів і 181.2-182.5 м.ч. для біскарбенових комплексів. Помітні зсуви сигналів біскарбенових комплексів у слабке поле відносно сигналів монокарбенових сполук зумовлені, скоріш за все, слабшою акцепторною дією катіона міді на кожний карбеноїдний центр біскарбенового комплексу. Спектри 1Н ЯМР імідних комплексів 37а,b, 38, 39 характеризуються наявністю сигналів протонів С5Н, які, завдяки електроноакцепторному впливу атомів металу, зміщуються відносно таких для мезойона 27 ( 10.23 м.ч.) у слабке поле залежно від природи металу й спостерігаються в області 10.60-11.12 м.ч., причому акцепторність металів змінюється наступним чином: Fe+2 > Ni+2 > Ca+2 (відповідні хімічні зсуви 11.12, 10.81 і 10.60 м.ч.). Сигнали атомів вуглецю C5 у спектрах 13С ЯМР спостерігаються в області 134.0-135.1 м.ч., що характерно для звичайних триазоліевих солей, а також для мезойона 27 ( 135.8 м.ч.).

Найпереконливішим підтвердженням будови комплексів 37а,b, 38, 39 як імідних є визначення в кореляційних HSQC-спектрах сполук сигналу 13С ЯМР С5 триазольного кільця в області 134.0 - 135.1 м.ч., який відповідає сигналу СН ( 10.60 - 11.12 м.ч.) у спектрі 1Н ЯМР, що свідчить на користь незв'язаності карбеноїдного атома вуглецю з атомом металу.

Дослідження каталітичних і біологічних властивостей синтезованих сполук 3,11,13,17-20

Антимікробну активність триазолів 3b,e-і,k,m,n-s, цвіттерйонної сполуки 16d, азоамідину 29, карбенових комплексів міді(І) 35a, 36a,b, імідного комплексу нікелю 37a і цетилпіридинієвих солей (хлориду, роданіду, натрійтіосульфату та тіосульфату) вивчали на тест-культурах бактерій Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Mycobacterium luteum і грибів Candida tenuis, Aspergillus niger.

S. аureus виявився чутливим до цвіттерйонної сполуки 16d у концентрації 0.5 %. Серед комплексних сполук 35а - 37а найбільшу активність на грибах виявляє сполука 37а (на культурі С. tenuis мінімальна фунгістатична концентрація (МФсК) і мінімальна фунгіцидна концентрація (МФцК) досягають 3.9 і 7.8 мг/л), але загальний рівень антимікробної активності комплексів цієї групи низький. Для цетилпіридинієвих солей заміна аніона впливає на активність карбеноїду таким чином: найактивнішими виявилися сполуки з роданідним і натрійтіосульфатним аніоном, які активні на всіх культурах бактерій і грибів, крім E. coli. На культурі S. аureus показники мінімальної бактеріостатичної концентрації (МБсК) і мінімальної бактерицидної концентрації (МБцК) досягають 3.9 і 7.8 мг/л, тобто не змінюються при різних аніонах. Протигрибкова активність більша для тіосульфату (МФсК і МФцК 1.9 і 7.8 мг/л на С. tenuis). Проведено дослідження ряду триазолів 3b,e-i,k,m,n-s на інгібування циклооксигеназ COX-1 і COX-2. Найбільшу активність при інгібуванні COX-1 виявляє триазол 3h, ЙC50 якого становить 89 мМ (91%). Сполука 3k проявляє меншу активність (ЙC50 138 мМ (76%)) у порівнянні з триазолом 3h.

Встановлено, що паладієвий комплекс 25а ефективно каталізує реакцію відновлення кетонів (TON 750, TOF 3000 год-1), але швидко дезактивується в ході процесу. Комплекси 25а,b виявилися активними в дехлоруванні п-дихлорбензену (TON 730-7800, TOF 365-3900 год-1).

хімічний гетероароматичний нуклеофільний електрофільний

Висновки

У роботі вирішено задачу синтезу нового ряду стабільних карбенів - 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів, вивчено їх хімічні властивості, а також карбеноїдні перетворення 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду.

1. Синтезовано новий ряд стабільних 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів, у тому числі флуорозаміщених в N4-арильному ядрі, шляхом депротонування відповідних солей-прекурсорів трет-бутоксидом калію в суміші толуену та ізопропанолу.

2. Вперше виявлено реакцію тандемного автоперетворення 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів, що веде до 5-амідино-1,2,4-триазолів.

3. Встановлено напрямки реакцій 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів з карбодіімідами: при взаємодії з 1-трет-бутиларилкарбодіімідами утворюються 5-амідино-1,2,4-триазоли; перетворення 1-трет-бутил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-ілідену з дифенілкарбодіімідом приводить до спіросполуки - 1,2,4-триазоло-спіро-імідазолідину; з діалкілпохідними карбодіімідів (дициклогексилкарбодіімідом) реакція не спостерігається.

4. Виявлено легку оксидацію 1-трет-бутил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-ілідену триплетним киснем, що веде до відповідного азолону; в реакції цього ж карбену з дифенілдіазометаном відбувається приєднання субстрату з утворенням дифенілметилен(азолініліден)азину.

5. Вперше показано, що стабільні гетероароматичні 1,2,4-триазол-5-ілідени, здатні реагувати з естерною функцією малонового естеру з утворенням цвіттерйонних сполук - азолій-(2-карбоетоксивиніл-1-оксидів. Знайдене перетворення є першою карбеновою варіацією реакції Кляйзена С-нуклеофілів з естерною групою.

6. Виявлено вплив рКа С-Н кислот на напрямок їх реакцій з карбенами 1,2,4-триазольного ряду: у реакції 1,2,4-триазол-5-іліденів з 1,3-диметилбарбітуровою кислотою, ацетооцтовим естером і малононітрилом (рКа < 12) відбувається депротонування С-Н кислот з утворенням відповідних триазолієвих солей. Реакція карбенів з малоновим естером (рКа 12-13) веде до цвіттерйонних сполук. З ацетонітрилом (рКа 25) перебігає вклинення карбену у С-Н зв'язок субстрату з утворенням ціанометильних похідних азолінів.

7. Шляхом прямої взаємодії 1-трет-бутил-3,4-діарил-1,2,4-триазол-5-іліденів з галогенідами міді(І), нікелю та паладію синтезовано біскарбенові комплекси зазначених солей металів.

8. Вперше знайдено карбеноїдні перетворення мезойонної сполуки - 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду: а) при депротонуванні трет-бутоксидом калію в присутності триплетного кисню відбувається легка оксидація проміжного карбену з утворенням 1,3-дифеніл-2-фенілазоамідину; б) реакція з сіркою перебігає з міграцією протона з атома вуглецю С5 на імідний атом азоту та веде до відповідного тіону; в) при дії на зазначений мезойон 1-феніл-2,2-диціаноетиленом відбувається утворення цвіттерйонної сполуки - азолій-(2,2-диціано-1-фенілетаніду); г) взаємодія з хлоридом і йодидом міді(І) дає відповідні моно- і біскарбенові комплекси.

9. В результаті біологічних досліджень in vitro встановлено, що 1-трет-бутил-3-о-хлорфеніл-4-п-флуорофеніл-1,2,4-триазолій-5-(2-карбоетоксивиніл-1-оксид) пригнічує ріст S. aureus і M. luteum. Для 3-о-хлорфеніл-4-м-фторфеніл-1,2,4-триазолу виявлено високу активність на інгібування COX-1 (91%).

10. Встановлено, що біс-(1-трет-бутил-3-феніл-4-п-бромфеніл-1,2,4-триазол-5-іліден)паладій хлорид і йодид проявляють каталітичні властивості у реакції відновлення кетонів та реакції дехлорування п-дихлорбензену.

Список опублікованих робіт здобувача

1. Tandem transformation of 1,2,4-triazol-5-ylidenes into 5-amidino-1,2,4-triasoles [Електронний ресурс] / N. І. Korotkikh, N. V. Glinyanaya, А. H. Cowley, J. А. Moore, А. V. Knishevitsky, Т. М. Pekhtereva, and О. P. Shvaika // ARKIVOC - 2007. - Vol. 16. - P. 156-172. Режим доступу до журн.: http://www.arkat-usa.org/arkivoc-journal/browse-arkivoc/2007/16.

2. Reaction of 1-tert-Butyl-3,4-Diphenyl-1,2,4-Triazol-5-ylidenes with a Malonic Ester [Text] / N. І. Korotkikh, А. H. Cowley, J. А. Moore, N. V. Glinyanaya, І. S. Panov, G. F. Rayenko, T. М. Pekhtereva, О. P. Shvaika // Org. and Biomol. Chem. - 2008. - Vol. 1. - P. 195 - 199.

3. Антимікробна активність прото- та металокарбенових сполук ряду азолів та азинів [Текст] / М. І. Короткіх, О. П. Швайка, А. В. Кисельов, А. В. Кнішевицький, Н. В. Глиняна, К. О. Марічев, В. П. Новіков, В. І. Лубенець, О. П. Іськів, Н. І. Москаленко, О. П. Комаровська-Порохнявець // Вісник Національного Університету «Львівська Політехніка». - 2008. - № 622. - С.6

4. Каталітичні властивості карбенових комплексів перехідних металів у реакції відновлення кетонів і імінів ізопропанолом у лужному середовищі [Текст] / М. І. Короткіх, В. Ш. Сабєров, А. В. Кисельов, Н. В. Глиняна, К. О. Марічев, Т. М. Пехтерева, Г. В. Дударенко, О. П. Швайка // «Наукові записки Тернопільського національного педагогічного університету ім. В. Гнатюка» - 2011. - № 17. - С. 3-11.

5. Стабильные карбены. Внедрение в связи С-Н и реакция со сложноэфирной функцией. Новые расщепления и термическое превращение 1,2,4-триазол-5-илиденов [Текст] / Н. И. Коротких, Г. Ф. Раенко, А. В. Киселев, А. В. Книшевицкий, О. П. Швайка, Н. В. Глиняная, И. С. Панов, А. Г. Каули, Дж. Н. Джонс, Дж. А. Мур. // “Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений" под. ред. В.Г.Карцева. - М.: МБФНП (ICSPF) - 2006. - т. 1. - С. 323-326.

6. Thermal autotransformation of 1,2,4-triazol-5-ylidenes into 5-amidino-1,2,4-triazoles [Text] / N. І. Korotkikh, N. V. Glinyanaya, А. V. Knishevitsky, Т. М. Pekhtereva, О. P. Shvaika, А. H. Cowley, J. А. Moore // International confer. «Chemistry of nitrogen containing heterocycles»: abs., Kharkiv, Ukraine, October 2-7, 2006. - Kharkiv, 2006. - P. 82.

7. Нові перетворення стабільних карбенів та криптокарбенів [Текст] / О.Швайка, А. Кисельов, А. Кнішевицкий, Н. Глиняна, Г. Раєнко, М. Короткіх // Тез. доп. на одинадцятій науковій конференції «Львівські хімічні читання», Львів, 30 травня -1 червня 2007. - Львів, 2007. - С. У59.

8. Тандемная автотрансформация стабильных карбенов, Новые превращения стабильных карбенов [Текст] / Н. И. Коротких, А. В. Киселев, А. В. Книшевицкий, Н. В. Глиняная, А. Г. Каули, Дж. А. Мур, Г. Ф. Раенко, О. П. Швайка / Тез. докл. на Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007. - Москва, 2007. - С. 274, 275.

9. Стабільні карбени в синтезі гетероциклічних сполук [Текст] / М. І. Короткіх, Н. В. Глиняна, А. В. Кнішевицький, Т. М. Пехтерева О. П. Швайка, А. Г. Каулі, Дж. А. Мур // Тез. доп. на XXI Українській конференції з органічної хімії, Чернігів, 1 -5 жовтня, 2007. - Чернігів, 2007. - С. 38.

10. Перше автоперетворення стабільних карбенів [Текст] / М. І. Короткіх, Н. В. Глиняна, А. В. Кнішевицький, Т. М. Пехтерева О. П. Швайка, А. Г Каулі, Дж. А. Мур // Тез. доп. на XXI Українській конференції з органічної хімії, Чернігів, 1 -5 жовтня, 2007. - Чернігів, 2007. - С. 205.

11. Синтез та антимікробна активність карбеноїдних сполук [Текст] / О. П. Швайка, А. В. Кисельов, А. В. Кнішевицький, Н. В. Глиняна, К. О. Марічев, М. І. Короткіх, В. П. Новиков, В. І. Лубенець, О. П. Іськів, Н. І. Москаленко, О. П. Комаровська-Порохнявець // Тез. доп. на Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу й створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів», Львів, 15 - 18 жовтня, 2008. - Львів, 2009. - С. 142.

12. Синтез похідних 5-амідино-1,2,4-триазолів шляхом тандемного автоперетворення 1,2,4-триазол-5-іліденів [Текст] / М. І. Короткіх, Н. В. Глиняна, А. В. Кнішевицький, О. П. Швайка // Доп. на ХІІ науковій конференції "Львівські хімічні читання ", Львів, 1 - 4 червня, 2009. - Львів, 2009. - ОБ 15.

13. Каталіз реакції відновлення кетонів карбенами й карбеновими комплексами перехідних металів [Текст] / М. І. Короткіх, В. Ш. Сабєров, А. В. Кисельов, К. О. Марічев, Н. В. Глиняна, О. П. Швайка // Тез. доп. на ХІІ науковій конференції "Львівські хімічні читання ", Львів, 1 - 4 червня, 2009. - Львів, 2009 - О43.

14. Synthesis and transformations of stable carbenes [Text] / О. P. Shvaika, N. І. Korotkikh, A. V. Kiselyov, A. V. Knishevitsky, N. V. Glinyanaya, K. A. Marichev // CNCH-2009, Kharkiv, October 5-9th, 2009. - Kharkiv, 2009. - P. O-34.

15. Catalysis of ketone redaction by carbenes and complexes of transition metals [Text] / N. І. Korotkikh, V. S. Saberov, A. V. Kiselyov, K. A. Marichev, N. V. Glinyanaya, О. P. Shvaika, // CNCH-2009, Kharkiv, October 5-9th, 2009. - Kharkiv, 2009. - P. P-86.

16. Карбеноїдні перетворення 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-3-феніліміду [Текст] / Н. В. Глиняна, М. І. Короткіх, А. В. Кнішевицкий, Т. М. Пехтерева, О. П. Швайка // Тез. доп. на 22-й українській конференції з органічної хімії, Ужгород, 20 - 25 вересня, 2010. - Ужгород, 2010. - С 88.

17. Каталіз реакцій відновлення кетонів карбенами та карбеновими комплексами перехідних металів [Текст] / М. І. Короткіх, В. Ш. Сабєров, А. В. Кисельов, К. О. Марічев, Н. В. Глиняна, О. П. Швайка // Тез. доп. на 22-й українській конференції з органічної хімії, Ужгород, 20 - 25 вересня, 2010. - Ужгород, 2010. - С. 122.

18. Катализ карбеновыми комплексами переходных металлов реакций дегалогенирования п-дихлорбензола изопропанолом в щелочной среде [Текст] / В. Ш. Сабєров, А. В. Кисельов, К. А. Марічев, Н. В. Глиняна // Тез. доп. 5-й Всеукраїнській науковій конференції студентів, аспірантів і молодих учених з міжнародною участю «Хімічні проблеми сьогодення», Донецьк, 14 - 17 березня, 2011. - Донецьк, 2011. - С. 103.

19. Проблемы карбенового катализа в органической химии [Текст] / Н. И. Короткіх, В. Ш. Сабєров, А. В. Кисельов, К. А. Марічев, Н. В. Глиняна, О. П. Швайка // Тез. докл. На второй Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Железноводск, 25 - 30 апреля, 2011. - Железноводск, 2011. - С. 39.

20. Комплексы стабильных карбенов ряда 1,2,4-триазола и переходных металлов [Текст] / Н. В. Глиняная, Н. И. Коротких, А. В. Книшевицкий, Т. М. Пехтерева, О. П. Швайка // Тез. докл. На второй Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Железноводск, 25 - 30 апреля, 2011г. - Железноводск, 2011. - С. 169.

Размещено на Allbest.ru