Синтез і реакції аміно- та оксопохідних імідазо[4,5-b]- і імідазо[4,5-с]-піридинів

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФІЗИКО-ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ І ВУГЛЕХІМІЇ ІМ. Л.М. ЛИТВИНЕНКА НАН України

УДК 547. 832

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

СИНТЕЗ І РЕАКЦІЇ АМІНО- ТА ОКСОПОХІДНИХ

ІМІДАЗО[4,5-b]- І [4,5-с]ПІРИДИНІВ

Ломов Дмитро Олександрович

Донецьк - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України

Науковий керівник кандидат хімічних наук старший науковий співробітник Смоляр Микола Миколайович Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, старший науковий співробітник відділу хімії азотовмісних гетероциклічних сполук

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук провідний науковий співробітник Кравченко Віктор Васильович Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, старший науковий співробітник відділу хімії молекулярних комплексів

кандидат хімічних наук, доцент Мисик Дмитро Дем'янович доцент кафедри фізичної і органічної хімії Донецького національного технічного університету

Захист відбудеться " 21 " червня 2011 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.216 01 в Інституті фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, 83114, м. Донецьк, вул. Р. Люксембург, 70

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, 83114, м. Донецьк, вул. Р. Люксембург, 70

Автореферат розісланий "13" травня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Г.Ф. Раєнко

Анотації

Ломов Д.О. Синтез і реакції аміно- та оксопохідних імідазо[4,5-b]- і імідазо[4,5-с]-піридинів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, Донецьк, 2011.

Дисертація присвячена синтезу і вивченню хімічних властивостей аміно- і оксопохідних імідазо[4,5-b]піридинів та імідазо[4,5-c]піридинів, вивченню їх поведінки в реакціях електрофільного, нуклеофільного заміщення, в реакціях циклізації, рециклізації, полімеризації, дослідженню віртуальної біологічної активності в ряду даних гетероциклів.

Встановлено напрямок реакції нітрування в ряду похідних імідазо[4,5-b]піридину. Нітрування N1- і N3-заміщених імідазо[4,5-b]піридин-2-ону при 0 оС веде до утворення 5-нітропохідних, а при 60 оС - до 5,6-динітропохідних імідазо[4,5-b]піридин-2-ону.

В аналогічних умовах нітрування 6-хлор(бром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів протікає в положення 5 піридинового фрагмента, а при нітруванні 5,6-дихлор(дибром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів відбувається заміщення атому галогена в б-положенні піридинового фрагмента на нітрогрупу.

Виявлено, що при взаємодії 5-нітро-6-хлор(бром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону та його 1,3-діалкілпохідних з гідразингідратом утворюються 5-оксіімідазо[4,5-b]-1,2,3-триазоло[5,4-b]піридин-2-они. Взаємодія 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів з 2,5-диметокситетрагідрофураном та ітаконовою кислотою веде до утворення 1-(1,3-діалкіл-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-5'-іл)піролів і 1-(1,3-дигідро- и 1,3-діалкіл-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-5-іл)-5-оксопіролидин-3-карбонових кислот.

Встановлено, що взаємодія 5-аміно-1,3-діалкілзаміщених імідазо[4,5-b]піридин-2-ону з ацетилацетоном і ацетооцтовим естером веде до утворення 1,3-діалкіл-5,7-диметил-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[5,4-b]-1,8-нафтиридинів і 1,3-діалкіл-7-метил-2,5-діоксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо-[5,4-b]-1,8-нафтиридинів. Вперше здійснено синтез і міжмолекулярну окислювальну поліциклізацію N-[3-(2-метил-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-3-іл)феніл]-2,3-діамінопіридину і N-[4-(2-метил-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-3-іл)феніл]-2,3-діамінопіридину в похідні поліімідазо[4,5-b]піридинів.

Виявлено, що рециклізація 2-гетарил-7-нітроімідазо[4,5-с]піридин-4-онів в умовах гідразинолізу веде до утворення похідних 7-метил-2-гетарилімідазо[4,5-d]-піридазин-4-ону. Встановлено, що при взаємодії 1,3-діалкіл-6-нітро-5-оксо-2Н-імідазо[4,5-b]-піридин-2-онів з гідразингідратом відбувається рециклізація і утворення похідних 5-аміно-1,3-діалкіл-4-(піразол-3-іл)імідазол-2-ону.

Результати перевірки на віртуальну біологічну активність синтезованих 1-(1,3-ді-алкіл-2-оксо-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-5'-іл)-3-(1Н-бензімідазол-2-іл)-5-оксо-піролідинів свідчать про те, що вони перспективні для пошуку серед них сполук з ноотропною і бронходілаторною активністю.

Ключові слова: імідазо[4,5-b]піридин, імідазо[4,5-с]піридин, рециклізація, нітрування, поліциклізація, гідразингідрат, сірка, циклізація.

Ломов Д.А. Синтез и реакции амино- и оксопроизводных имидазо[4,5-b]- и [4,5-с]пиридинов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины, Донецк, 2011. хімічний електрофільний циклізація

Диссертация посвящена синтезу амино- и оксопроизводных имидазо[4,5-b]пиридинов и имидазо[4,5-с]пиридинов, изучению их поведения в реакциях электрофильного, нуклеофильного замещения, реакциях циклизации, рециклизации, полициклизации, изучению виртуальной биологической активности в ряду данных гетероциклов.

Установлены направления реакции нитрования в ряду производных имидазо[4,5-b]пиридина. Нитрование N1- и N3-замещенных имидазо[4,5-b]пиридин-2-она при 0 С приводит к образованию 5-нитропроизводных, а при 60 оС - ведет к 5,6-ди-нитропроизводным имидазо[4,5-b]пиридин-2-она. В аналогичных условиях нитрование 6-хлор(бром)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-онов протекает в положение 5 пиридинового фрагмента, а при нитровании 5,6-дихлор(дибром)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-онов происходит замещение атома галогена в б-положении пиридинового фрагмента на нитрогруппу.

При нитровании 6-бром-5-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она не наблюдается вхождение нитрогруппы в положение 7 пиридинового циклла, а происходит окисление метильной группы в положении 5 до карбоксильной.

Обнаружено, что при взаимодействии 5-нитро-6-хлор(бром)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она и его 1,3-диалкилпроизводных с гидразингидратом образуются 5-окси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]-1,2,3-триазоло[5,4-b]пиридин-2-оны. При взаимодействии 5-амино-1,3-диалкил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-онов с 2,5-диметокситетрагидрофураном в растворе уксусной кислоты происходит образование 1-(1,3-диалкил-2-оксо-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]-пиридин-5'-ил)пирролов. Нагревание смеси 5-амино-1,3-дигидро- и 5-амино-1,3-диалкил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-онов с итаконовой кислотой при 120-125 °С приводит к получению 1-(1,3-дигидро- и 1,3-диалкил-2-оксо-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновых кислот. Конденсация данных кислот с о-фенилендиамином в условиях реакции Филипса приводит к 1-(1,3-диалкил-2-оксо--1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5'-ил)-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-оксопирролидонам.

Взаимодействие 5-амино-1,3-диалкилзамещенных имидазо[4,5-b]пиридин-2-онов с ацетилацетоном при 150-155 °С ведет к образованию 4-(2-оксо-1,3-диалкил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридил-5)аминопент-3-ен-2-онов, последующее нагревание которых (130-140 °С) в полифосфорной кислоте или в дифениловом эфире при 250 °С приводит к 1,3-диалкил-5,7-диметил-2-оксо-1,3-дигидро-2Н-имидазо[5,4-b]-1,8-нафтиридинам. При взаимодействии 5-амино-1,3-диалкилзамещенных имидазо[4,5-b]пиридин-2-онов с ацетоуксусным эфиром при 130-140 °С образуются этиловые эфиры в-(1,3-диалкил-2-оксо-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридил-5)-аминокротоновых кислот. При нагревании полученных аминокротонатов в полифосфорной кислоте при 130-140 °С или в дифениловом эфире при 250 °С наблюдается циклизация и образование 1,3-диалкил-7-метил-5-оксо-1,3-дигидро-2Н-имидазо[5,4-b]-1,8-нафтиридин-2-онов.

Впервые осуществлены синтез и межмолекулярная окислительная полициклизация N-[3-(2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2,3-диаминопиридина и N-[4-(2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2,3-диаминопиридина в производные полиимидазо[4,5-b]пиридина. Показано, что образующиеся полимеры имеют температуру размягчения 140-150 °С и молекулярные массы около 200 000.

Найдено, что рециклизация 2-гетарил-7-нитроимидазо[4,5-с]пиридин-4-онов под действием гидразингидрата приводит к образованию производных 7-метил-2-гетарилимидазо[4,5-d]пиридазин-4-она. При этом в процессе нагревания 7-нитро-2-(3-оксопиридазил-6)имидазо[4,5-c]пиридин-4-она с гидразингидратом наблюдается не только превращение пиридинового фрагмента в пиридазиновый, но и аминирование в положение 4 пиридазинового фрагмента при имидазольном цикле.

Установлено, что при взаимодействии 1,3-диалкил-1,3-дигидро-6-нитро-5-оксо-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-онов с гидразингидратом происходит рециклизация и образование производных 5-амино-1,3-диалкил-4-(пиразол-3-ил)имидазол-2-она.

Результаты проверки на виртуальную биологическую активность синтезированных 1-(1,3-диалкил-2-оксо-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5'-ил)-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-оксопирролидинов свидетельствуют о перспективности поиска среди них соединений с ноотропной и бронходилаторной активностью.

Ключевые слова: имидазо[4,5-b]пиридин, имидазо[4,5-с]пиридин, рециклизация, нитрование, полициклизация, гидразингидрат, сера, циклизация.

Lomov D.A. Synthesis and reactions of amino- and oxo-derivatives imidazo[4,5-b]- and imidazo[4,5-c]pyridines. - Manuscript.

The thesis for the degree of the candidate of chemical sciences by speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. - L.M. Litvinenko Institute of Physical-Organic and Coal Chemistry of the Ukrainian National Academy of Sciences, Donetsk, 2011.

The dissertation is devoted to synthesis of imidazo[4,5-b]-, [4,5-c]pyridine-2-ones and their amino-derivatives, study of their chemical properties.

In a series of imidazo[4,5-b]pyridine-2-ones and their 6-chloro(bromo)derivatives the directions of nitration were established.

The interaction of 5-nitro-6-chloro(bromo)-1,3-dihydro-2Н-imidazo[4,5-b]pyridine-2-one derivatives with hydrazine hydrate leads to 5-oxy-1,3-dihydro-2Н-imidazo[4,5-b]-1,2,3-triazolo[5,4-b]pyridine-2-ones.

The interaction of 5-amino-1,3-dialkyl-1,3-dihydro-2Н-imidazo[4,5-b]pyridine-2-ones with 2,5-dimethoxytetrahydrofurane and itaconic acid gives 1-(1,3-dialkyl-2-oxo-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-pyridine-5'-yl)pyrroles and 1-(1,3-dihydro- and 1,3-dialkyl-2-oxo-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-5'-yl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid.

The interaction of 5-amino-1,3-dialkylsubstituted imidazo[4,5-b]pyridine-2-one with acetylacetone and acetoacetic ester leads to 1,3-dialkyl-2,7-dimethyl-2-oxo-1,3-dihydro-2Н-imidazo[5,4-b]-1,8-naphthyridines and 1,3-dialkyl-7-methyl-2,5-dioxo-1,3-dihydro-2Н-imidazo[5,4-b]-1,8-naphthyridines. The synthesis and intermolecular oxidative polycyclization of the N-[3-(2-methyl-3Н-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2,3-diaminоpyridine and N-[4-(2-methyl-3Н-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2,3-diaminоpyridine to polyimidazo[4,5-b]pyridine derivatives was carried out for the first time.

The recyclization of 2-hetaryl-7-nitroimidazo[4,5-c]pyridin-4-ones under the action of hydrazine hydrate gives the 7-methyl-2-hetarylimidazo[4,5-d]pyridazin-4-one derivatives.

The interaction of 1,3-dialkyl-1,3-dihydro-6-nitro-5-oxo-2Н-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones with hydrazine hydrate leads to recyclization and formation of 5-amino-1,3-dialkyl-4-(pyrazol-3-yl)imidazol-2-one derivatives.

The results of the virtual biological tests show, that new 1-(1,3-dialkyl-2-oxo-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-5'-yl)-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-pyrrolidines have high probabilities of nootropic and bronchodilatoric activity.

Key words: imidazo[4,5-b]pyridine, imidazo[4,5-c]pyridine, recyclization, nitration, polycyclization, hydrazine hydrate, sulfur, cyclization.

Загальна характеристика роботи

Актуальність роботи. Імідазо[4,5-b]піридин та імідазо[4,5-с]піридин є одними з найближчих аналогів пурину, похідним якого відведено вирішальну роль в кодуванні та реалізації генетичної інформації, а також в регулюванні біохімічних процесів, що протікають в живих організмах. Структурна близкість з пурином знаходить відображення і в їх біологічних властивостях. Деякі представники цих гетероциклів використовуються для створення фармацевтичних композицій для лікування шлунково-кишкових розладів, нервових порушень або захворювань серцево-судинної системи людини, а також як ефективні анальгетики, стимулятори центральної нервової системи, антагоністи наркотиків і ферментів. Серед сполук цього класу виявлено речовини з високою противірусною, антимікробною та антисекреторною активністю. В медицині як лікарські засоби знайшли застосування похідні імідазопіридину - "Ізомазол" і "Сульмазол". Нещодавно в клінічну практику введено новий препарат цього класу під назвою "Тенатопразол", який є ефективним засобом для лікування запалення стравоходу і виразкової хвороби.

На початку наших досліджень більшість робіт було присвячено вдосконаленню методів синтезу похідних імідазопіридину виходячи безпосередньо з о-діамінопіридинів з метою отримання нових біологічно активних сполук. Однак, маловивченими залишалися реакції циклізації і рециклізації серед похідних імідазо[4,5-b]піридину і імідазо[4,5-с]піридину. Не дослідженими були реакції нітрування і поліциклізації в ряду похідних імідазо[4,5-b]піридину.

Становить інтерес пошук нових хімічних властивостей імідазопіридинів, зокрема, вивчення напрямків реакцій нітрування, відновлення, циклізації, рециклізації і поліциклізації за участю функціональних груп в циклі та зовнішніх реагентів, що могли б привести до отримання нових типів гетероциклів та виявлення серед них біологічно активних сполук.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у відділі хімії азотовмісних гетероциклічних сполук Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України в межах планової бюджетної тематики (№ держреєстрації 0106U001198).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка методів синтезу і дослідження хімічних властивостей аміно- і оксопохідних імідазо[4,5-b]піридинів та імідазо[4,5-с]піридинів, що включає наступні задачі:

1. Здійснення синтезу похідних імідазо[4,5-b]піридину, імідазо[4,5-с]піридину та вивчення їх хімічних властивостей.

2. Дослідження реакцій рециклізації 5-нітро- і 3-нітропіридин-2(1Н)-онів, анельованих з імідазольним циклом, під дією гідразингідрату.

3. Вивчення напрямків реакції нітрування похідних імідазо[4,5-b]піридин-2-ону.

4. Дослідження взаємодії 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів з дикарбонільними сполуками, ітаконовою кислотою та 2,5-диметокситетрагідрофураном.

5. Здійснення міжмолекулярної поліциклізації похідних імідазо[4,5-b]піридину.

Об'єкт дослідження - похідні імідазо[4,5-b]піридину, імідазо[4,5-с]піридину.

Предмет дослідження - синтез та хімічні перетворення похідних імідазо[4,5-b]пі-ридину, імідазо[4,5-с]піридину.

Методи дослідження - методи синтетичної органічної хімії, методи фізико-хімічного аналізу: ІЧ, ЯМР 1Н, мас-спектроскопія, елементний аналіз, тонкошарова хроматографія.

Наукова новизна роботи. Знайдено, що нітрування 6-хлор(бром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів при 60 °С протікає в положення 5 піридинового фрагменту. При нітруванні 5,6-дихлор(дибром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів відбувається заміщення атома галогену в 5 положенні піридинового фрагмента на нітрогрупу.

- виявлено, що рециклізація 5-нітро- та 3-нітропіридин-2(1Н)-онів, анельованих з імідазольним циклом, під дією гідразингідрату веде до утворення похідних піридазину і піразолу.

- встановлено, що при взаємодії заміщених 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів з 2,5-диметокситетрагідрофураном та ітаконовою кислотою відбувається формування пірольного і піролідинового циклів.

- взаємодія 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів з ацетилацетоном і ацетооцтовим естером веде до утворення похідних імідазо[5,4-b]-1,8-нафтиридину.

- виявлено, що при взаємодії 1,3-діалкілзаміщених 5-нітро-6-хлор(бром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону з гідразингідратом утворюються похідні 5-окси-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]-1,2,3-триазоло[5,4-b]піридин-2-ону.

- вперше отримано похідні поліімідазо[4,5-b]піридину шляхом окислювальної міжмолекулярної поліциклізації похідних імідазо[4,5-b]піридину в присутності сірки.

Практичне значення отриманих результатів полягає в розробці препаративних методів одержання похідних 5-нітро-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону, імідазо[5,4-b]-1,8-нафтиридину, 5-окси-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]-1,2,3-триазоло[5,4-b]піридин-2-ону, які можуть бути використані як проміжні речовини для отримання біологічно активних сполук. Запропоновано ефективні способи одержання 2-гетарилімідазо[4,5-d]піридазин-4-онів і 1,3-діалкіл-1,3-дигідро-6-нітро-5-оксо-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів.

Вперше шляхом міжмолекулярної поліциклізації похідних імідазо[4,5-b]піридину в присутності сірки отримано поліімідазо[4,5-b]піридини, які можуть знайти застосування як високотемпературні клеї.

Синтезовано потенційно біологічно активні сполуки - 1-(1,3-дигідро- і 1,3-діалкіл-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-5-іл)-5-оксопіролідин-3-карбонові кислоти. Комп'ютерна обробка за програмою PASS 4.2 (Prediction of Activity Spectra of Substance) встановила високі вирогідності виявлення серед даних сполук ноотропної, бронходилаторної та антиастматичної активностей.

Особистий внесок автора. Загальний обсяг експериментальної роботи та аналіз отриманих результатів виконано безпосередньо здобувачем. Постановка задачі, обговорення результатів дослідження і формулювання висновків дисертації проводились спільно з науковим керівником к.х.н., с.н.с. Смоляром М.М. У проведенні експерименту з синтезу вихідних реагентів брали участь к.х.н. Лопатинська К.Я., к.х.н. Семенов М.С., Василечко О.Б., Гресько С.В., Бородкін Я.С., Троян Н.М.

Автор висловлює подяку к.х.н. Дударенко Г.В. (Інститут високомолекулярних сполук, м. Київ) за аналіз і встановлення молекулярних мас похідних поліімідазо[4,5-b]-піридину.

Апробація роботи. Результати роботи доповідались та обговорювались на наукових конференціях Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України (2007-2009 р.р.), Міжнародній конференції з хімії гетероциклічних сполук "Кост-2005" (Москва, 2005 р.), Міжнародній конференції з хімії азотовмісних гетероциклічних сполук (Харків, 2006, 2009 рр.), ХХI Українській конференції з органічної химії (Чернігів, 2007 р.), XI Українській конференції з високомолекулярних сполук (Дніпропетровськ, 2007 р.), 1-й Всеукраїнській науковій конференції студентів, аспірантів і молодих вчених "Хімічні проблеми сьогодення" (Донецьк, 2007 р.), Національній науково-технічній конференції "Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно-активних сполук та фармацевтичних препаратів" (Львів, 2008 р.), IV Міжнародній науково-практичній конференції "Наукові дослідження. Теорія та експеримент" (Полтава, 2008, 2009 р.р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових праць, з них 8 статей та тези 9 доповідей на вітчизняних і міжнародних наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, шести розділів, висновків і переліку цитованої літератури з 207 найменувань. Робота викладена на 169 сторінках, містить 29 таблиць і 2 рисунки.

Основний зміст роботи

Дисертація присвячена синтезу і вивченню хімічних властивостей аміно- і оксопохідних імідазо[4,5-b]піридинів та імідазо[4,5-c]піридинів, вивченню їх поведінки в реакціях електрофільного, нуклеофільного заміщення, в реакціях циклізації, рециклізації, полімеризації, дослідженню віртуальної біологічної активності в ряду даних гетероциклів.

1. Нітрування похідних імідазо[4,5-b]піридин-2-ону [1,11]

Введення нітрогрупи в піридиновий фрагмент похідних імідазо[4,5-b]піридину та її подальша трансформація в аміногрупу відкриває можливість для отримання на основі цього гетероциклу нових трициклічних систем, що становлять інтерес як перспективні біологічно активні сполуки. В межах поставленої задачі досліджено поведінку в нітруючій суміші похідних імідазо[4,5-b]піридин-2-ону, що містять в піридиновому фрагменті нітрогрупи і атоми галогенів.

Шляхом введення в нітруючу суміш сполук 1 а-в при 0-5оС одержували 5-нітро-похідні 2 а-в з виходами 82-85% (схема 1).

Схема 1

Присутність нітрогрупи в піридиновому фрагменті нітропохідних 2 а-в не заважає процесу подальшого електрофільного заміщення. Нітрування сполук 2 а-в при 60 оС веде до 5,6-динітропохідних 3 а-в. При нітруванні в аналогічних умовах субстратів 1 а-в також відбувається утворення 5,6-динітропохідних 3 а-в (схема 1).

Будову 5,6-динітро-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону 3 а підтверджено незалежним синтезом - нітруванням 6-нітро-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону. Сполуки 3 а-в, отримані альтернативними шляхами, мають ідентичні спектри ЯМР 1Н і температури топлення.

Взаємодія сполук 3 а-в з диметилсульфатом у лужному середовищі веде до 1,3-диметил-5,6-динітро-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону 4 (схема 2).

Схема 2

Склад і будову отриманих мононітро- і динітросполук 2 а-в, 3 а-в підтверджено даними елементного аналізу і спектрів ЯМР 1Н. В спектрах ЯМР 1Н мононітросполук 2 а-в присутні дублетні сигнали віцинальних протонів Н 6 (8,13-8,21 м.ч.) і Н 7 (7,69-7,74 м.ч.) піридинового фрагмента і сигнали протонів метильних груп при атомах N1 і N3 імідазольного кільця. В спектрах ЯМР 1Н динітросполук 3 а-в спостерігаються тільки синглетні сигнали протона Н 7 піридинового фрагмента при 8,26-8,55 м.ч.

Введення нітрогрупи в піридиновий фрагмент 6-хлор(бром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів 5 а-д здійснено шляхом їх нітрування при 60 оС. Нітрування сполук 5 а-д протікає в положення 5 піридинового циклу, а виходи 5-нітро-6-хлор(бром)похідних 6 а-д становлять 31-43% (схема 3).

Схема 3

Похідне 6 г синтезовано альтернативним шляхом - метилюванням 6-бром-3-метил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону 6 д диметилсульфатом в лужному середовищі.

Досліджено поведінку 5,6-дихлор(дибром)-1,3-дигідро-2Н- і 1,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів 7 а-г у нітруючій суміші. Можна було б очікувати, що в процесі нітрування вдасться ввести нітрогрупу в положення 7 піридинового фрагмента. Але виявилося, що в цих випадках відбувається заміщення атома галогену в положенні 5 піридинового фрагмента на нітрогрупу. Виходи 5-нітро-6-хлор(бром)похідних 6 а-г складають 31-41%.

При нітруванні 5-метилпохідного 8 спостерігається окислення метильної групи до карбоксильної і утворення 6-бром-5-карбокси-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону 9 з виходом 61% (схема 4).

Схема 4

В спектрах ЯМР 1Н сполук 6 а-д, крім сигналів протонів і метильних груп при атомах N1 і N3 імідазольного кільця, присутній ще й синглетний сигнал протона Н 7 піридинового фрагмента при 7,34-8,11 м.ч.

Таким чином, нітрування N1- і N3-метилзаміщених імідазо[4,5-b]піридин-2-ону, які містять в піридиновому циклі атоми галогенів і нітрогрупи, протікає по атомах С 5 і С 6 піридинового фрагмента.

2. Похідні імідазо[4,5-b]піридину в реакціях циклоутворення і поліциклізації

Реакції, що ведуть до формування гетероциклічних фрагментів в структурі імідазо[4,5-b]піридину, дозволяють отримувати нові сполуки, які становлять інтерес для вивчення їх хімічних і біологічних властивостей. В рамках поставленої задачі синтезовано 5-нітро-6-хлор(бром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридини, амінопохідні імідазо[4,5-b]піридину, які використано в реакціях циклоутворення.

2.1 Взаємодія 1,3-діалкілзаміщених 5-нітро-6-хлор(бром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону з гідразингідратом [4, 12]

Отримані похідні 5-нітро-6-хлор(бром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону є зручними об'єктами для формування на їх основі трициклічних гетероциклічних систем.

Використовуючи диметилбензилфеніламонійхлорид, ми пробензилювали 6-бром-5-нітро- і 5-нітро-6-хлор-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-они 6 а, б по N1- і N3-атомах імідазольного циклу (схема 5).

Схема 5

Отримані нітросполуки - 6-бром-5-нітро- 6 б, 5-нітро-6-хлор- 6 а, їх N1,N3-диметил- 6 в, г та N1,N3-дибензилпохідні 10 а, б становлять інтерес для вивчення їх взаємодії з гідразином, продукти якої можуть бути використані в синтезі біологічно активних речовин. Взаємодія о-нітрогалогензаміщених імідазо[4,5-b]піридин-2-ону 6 а-г, 10 а, б з 20-ти кратним надлишком гідразингідрату протікає при кіп'ятінні впродовж 1 год і веде до продуктів реакції 11 а-в виходи яких складають 75-81% (схема 6).

Схема 6

Будову і склад синтезованих сполук 10 а, б, 11 а-в підтверджено даними елементного аналізу і спектрів ЯМР 1Н. Для сполук 11 а-в також визначено маси молекулярних іонів.

2.2 Синтез і взаємодія 1,3-дизаміщених 5-аміно-1,3-дигідро-2Н-імідазо-[4,5-b]піридин-2-онів з ітаконовою кислотою [2, 14, 17]

Введення аміногрупи в піридиновий фрагмент імідазо[4,5-b]піридину відкриває можливість для синтезу на його основі різноманітних похідних, в тому числі трициклічних гетероциклічних систем.

В синтезі 5-аміно-1,3-дизаміщених імідазо[4,5-b]піридину 15 а-г як вихідну сполуку використано 5-нітро-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-он 13, одержаний з виходом 82 % шляхом нітрування 1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону 12 сумішшю концентрованих азотної та сірчаної кислот. 1,3-Діалкіл-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-они 14 а-в отримували алкілуванням нітросполуки 13 диметилсульфатом, диетилсульфатом і диметилбензилфеніламонійхлоридом (схема 7).

Схема 7

Виходи сполук 14 а-в складають 51-81 %. В спектрах ЯМР 1Н даних сполук, окрім дублетів віцинальних протонів Н 6 (8,04-8,16 м.ч.) та Н 7 (7,17-7,75 м.ч.), присутні сигнали метильних (3,46-3,50 м.ч.), етильних (1,4-1,47 м.ч. та 4,06-4,16 м.ч.) і бензильних (5,17-5,30 м.ч. та 7,37-7,39 м.ч.) груп при N1- та N3-атомах імідазольного циклу.

5-Аміно-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-он 15 а і 1,3-діалкілзаміщені імідазо[4,5-b]піридин-2-ону 15 б-г отримано відновленням нітросполук 13, 14 а-в шляхом кип'ятіння останніх з гідразингідратом протягом 10-14 год (схема 8).

Схема 8

Виходи аміносполук 15 а-г складають 74-82 %. В спектрах ЯМР 1Н аміносполук 15 а-г, окрім дублетів віцинальних протонів Н 6, Н 7 та сигналів алкільних груп при N1- і N3-атомах, присутні сигнали аміногруп при 4,26-5,67 м.ч.

Нагрівання аміносполук 15 а-г з ітаконовою кислотою при температурі 120-125 оС протягом 2-3 год веде до утворення 1-(1,3-дигідро і 1,3-діалкіл-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-5-іл)-5-оксопіролідин-3-карбонових кислот 16 а-г з виходами 45-55 % (схема 9). В спектрах ЯМР 1Н сполук 16 а-г, в порівнянні з 15 а-г, спостерігається зникнення сигналу аміногрупи і поява сигналів протонів піролідинового фрагменту (3-СН 2 2,13-2,17 м.ч.; 5-СН 2 4,31-4,40 м.ч.).

Схема 9

Отримані сполуки 16 б-г є перспективними реагентами для одержання на їх основі потенційно біологічно активних речовин. Так, при конденсації даних кислот з о_фенілендіаміном в умовах реакції Філіпса утворюються 1-(1,3-діалкіл-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-5'-іл)-3-(1Н-бензімідазол-2-іл)-5-оксопіролідини 17 а-в, виходи яких складають 40-91% (схема 10).

Схема 10

Будову і склад синтезованих сполук доведено даними елементного аналізу та спектрів ЯМР 1Н. В спектрах ЯМР 1Н сполук 17а-в, окрім сигналів N1- і N3-алкільних груп імідазольного фрагмента, присутні сигнали протонів Н 6 і Н 7 при 7,38-8,02 м.ч. з КССВ 8.0 Гц, а також сигнали протонів бензімідазольного фрагменту при 7,30-7,82 м.ч. і метиленових груп піролідинового циклу при 3,10-3,14 і 4,54-5,35 м.ч. Сполуки 17 а-в є аналогами лікарського препарату "Донперидон", структура якого містить два бензімідазольних ядра, з'вязаних між собою піролідиновим фрагментом.

2.3 Взаємодія 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів з ацетилацетоном і ацетооцтовим естером [6, 15]

Для створення нових трициклічних гетероциклічних систем на основі амінопохідних 1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону досліджено взаємодію останніх з ацетилацетоном і ацетооцтовим естером в умовах реакцій Комба і Конрада-Лімпаха.

Взаємодія 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів 15 б-г з ацетилацетоном при 150-155оС веде до утворення 4-(2-оксо-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридил-5)амінопент-3-ен-2-онів 18 а-в, виходи яких складають 81-92% (схема 11). В спектрах ЯМР 1Н отриманих енамінкетонів 18 а-в слід виділити синглетний сигнал протона етиленового фрагмента при 5,18-5,27 м.ч., а також синглетний сигнал протона при енаміновому атомі азоту в області 12,27-13,02 м.ч.

Нагрівання енамінкетонів 18 а-в в поліфосфорній кислоті при 130-140оС або у дифеніловому етері при 250оС веде до їх циклізації і утворення 1,3-діалкіл-5,7-диметил-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[5,4-b]-1,8-нафтиридинів 19 а-в з виходами 47-70%. В спектрах ЯМР 1Н сполук 19 а-в, окрім сигналів С-метильних и N-алкільних груп, присутні сигнали протонів нафтиридинового фрагменту в положеннях 4 і 6 при 8,16-8,19 м.ч. і 7,62-7,69 м.ч. відповідно.

Схема 11

Взаємодія 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів 15 б-г з ацетооцтовим естером протікає при 130-140оС і веде до утворення етилових естерів в-(1,3-діалкіл-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридил-5)амінокротонових кислот 20 а-в з виходами 61-73%. В спектрах ЯМР 1Н сполук 20 а-в присутні сигнали протонів етиленового фрагмента амінокротонової частини молекули при 4,74-4,75 м.ч. і протона при атомі азоту (10,97 м.ч.) (схема 12).

Схема 12

При нагріванні амінокротонатів 20 а-в в поліфосфорній кислоті при 130-140оС, або в дифеніловому етері при 250оС, відбувається їх циклізація і утворення 1,3-діалкіл-7-метил-2,5-диоксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[5,4-b]-1,8-нафтиридинів 21 а-в, виходи яких складають 35-70%. В спектрах ЯМР 1Н сполук 21 а-в, окрім сигналів С-метильних та N-алкільних груп, присутні синглетні сигнали протонів нафтиридинового фрагмента при 5,93-6,63 м.ч. і 7,97-8,33 м.ч. відповідно.

2.4 Взаємодія 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів з 2,5_диметокситетрагідрофураном [7]

Використовуючи реакцію Клаусона-Кааса, здійснено синтез похідних імідазо[4,5-b]піридину, що містять при С 5 атомі піридинового ядра пірольний фрагмент. Конденсацією 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів 15 б-г з 2,5-диметокси-тетрагідрофураном 22 в крижаній оцтовій кислоті отримані 5-(пірол-1-іл)-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-они 23 а-в з виходом 50-80% (схема 13).



Схема 13

Будову і склад сполук 23 а-в доведено даними елементного аналізу і спектрів ЯМР 1Н. В спектрах ЯМР 1Н сполук 23а-в, окрім сигналів N1-, N3- алкільних груп імідазольного кільця, протонів Н 6 (7,52-7,55 м.ч.) та Н 7 (7,24-7,25 м.ч.) піридинового ядра, присутні синглетні сигнали протонів Н 2'-Н 5' пірольного фрагмента в області 6,25 та 7,54-7,58 м.ч.

2.5 Похідні імідазо[4,5-b]піридину в реакції поліциклізації

В ряду похідних імідазопіридину утворення полімерів не описане. Певною мірою це викликано складністю синтезу необхідних о_діамінопіридинів. В межах визначеного завдання здійснено синтез похідних діамінопіридину, що складаються з фрагментів 2-метилімідазо[4,5-b]піридину і 2,3-діамінопіридину, і за допомогою сірки проведено їх поліциклізацію в поліімідазопіридини.

2.5.1 Синтез і міжмолекулярна поліциклізація N-[3-(2-метил-3Н-імідазо-[4,5-b]піридин-3-іл)феніл]-2,3-діамінопіридину [5, 10]

Вперше здійснено синтез і міжмолекулярну поліциклізацію N-[3-(2-метил-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-3-іл)феніл]-2,3-діамінопіридину 32 за допомогою елементної сірки в похідне поліімідазо[4,5-b]піридину 33 (схема 14).



Схема 14

Як вихідну сполуку для отримання діаміну 32 використано 2-хлор-3-ацетиламінопіридин 24. Взаємодія останнього з аніліном веде до отримання 2-метил-3-фенілімідазо[4,5-b]піридину 25. При нітруванні даної сполуки в м'яких умовах утворюється 2-метил-3-(3-нітрофеніл)імідазо[4,5-b]піридин 26, а його нагрівання з гідразингідратом веде до 2-метил-3-(3-амінофеніл)імідазо[4,5-b]піридину 30. Запропоновано альтернативний шлях отримання даної аміносполуки з 2-хлор-3-нітропіридину 27. Виходячи з аміну 30 і 2-хлор-3-нітропіридину 27 отримано N-[3-(2-метил-3H-імідазо [4,5-b]піридин-3-іл)феніл]-2-аміно-3-нітропіридин 31, кип'ятіння якого в йодидній кислоті в присутності червоного фосфору веде до похідного діамінопіридину 32, який використано в поліциклізації (схема 14).

Діамін 32 нагрівали при 180-190 °С з еквімолекулярною кількістю елементної сірки в розчині піридину до повного припинення виділення сірководню. Після відгонки піридину отримали з високим виходом суміш двох полімерів з температурою розм'якшення 140-150°С і молекулярними масами відповідно 2600 і 200000.

Співвідношення високомолекулярного (200000) і низькомолекулярного (2600) піків склало 86,6:13,4 % (рис. 1).

де: Р - площа піка

Mn і Mw - відповідно середньочислова і середньомасова молекулярні маси.

Рис.1. Молекулярно-масовий розподіл полімеру 33

В спектрі ЯМР 1H суміші полімерів синглетний сигнал метильної групи відсутній, натомість спостерігаються тільки сигнали ароматичних протонів.

Таким чином, вперше продемонстровано можливість міжмолекулярної поліциклізації N-[3-(2-метил-3H-імідазо[4,5-b]піридин-3-іл)феніл]-2,3-діамінопіридину 32 за допомогою елементної сірки в похідне поліімідазо[4,5-b]піридину 33.

2.5.2 Синтез і міжмолекулярна поліциклізація N-[4-(2-метил-3Н-імідазо- [4,5-b]піридин-3-іл)феніл]-2,3-діамінопіридину [8, 13]

Для виявлення можливості отримання полімерів, п-заміщених в ароматичному ядрі, синтезовано N-[4-(2-метил-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-3-іл)феніл]-2,3-діамінопіридин 38, який зазнає поліконденсацію під дією сірки в умовах, аналогічних для ізомерного діамінопіридину 32. Похідне діамінопіридину 38 обрано для поліциклізації з метою з'ясування впливу структурних факторів на фізико-хімічні властивості отриманого поліімідазо[4,5-b]піридину.

Як вихідну сполуку в синтезі цільового діамінопіридину 38 використано 3-нітро-2-хлорпіридин 27 (схема 15).

Схема 15

Взаємодією останнього з п-нітроаніліном отримано 2-(4-нітрофеніл)аміно-3-нітропіридин 34, який нагріванням з концентрованою йодидною кислотою в присутності червоного фосфору відновлений до 3-аміно-2-(4-амінофеніл)амінопіридину 35. Кип'ятіння триамінопіридину 35 з оцтовим ангідридом веде до 2-метил-3-(4-амінофеніл)імідазо[4,5-b]піридину 36. При взаємодії останнього з 3-нітро-2-хлорпіридином 27 утворюється N-[4-(2-метил-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-3-іл)феніл]-2-аміно-3-нітропіридин 37, а його подальше відновлення йодидною кислотою в присутності червоного фосфора дає цільовий діамінопіридин 38 для поліциклізації.

Процес поліциклізації діамінопіридину 38 протікає шляхом кіп'ятіння його з елементною сіркою в розчині піридину до повного припинення виділення сірководню. Після відгонки піридину залишається скловидний залишок 39, який за допомогою ізопропанолу розділили на дві складові. Одна з них - 39 а - розчиняється в ізопропанолі, а друга - 39 б - не розчиняється. Досліджено їх молекулярно-масовий розподіл.

Середньомасова Mw і середньочислова Mn молекулярні маси зразків 39а і 39б та їх співвідношення наведено в таблиці 1.

Таблиця 1.

Сполука	Mw	Mn	Mw/Mn
	1 пік	2 пік	1 пік	2 пік	1 пік	2 пік
39 а	178700	75600	177000	71800	1.01	1.05
39 б	224900	98200	222800	94400	1.01	1.04

Співвідношення високомолекулярного і низькомолекулярного піків склало для фракцій 39 а и 39 б відповідно 68,1/31,9% і 74,0/26,0%, температура розм'якшення 140-150°С (рис. 2).



де: Р - площа піка

Mw -середньомасова молекулярна маса.

Рис. 2. Молекулярно-масовий розподіл фракцій полімера 39

Таким чином, міжмолекулярна окислювальна поліциклізація N-[4-(2-метил-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-3-іл)феніл]-2,3-діамінопіридину веде до утворення суміші полімерів, яка складається з низькомолекулярної (М.м. 75600-98200) і високомолекулярної (М.м. 178700-224900) частин.

3. Рециклізація 3-нітро- і 5-нітропіридин-2(1Н)-онів, анельованих з імідазольним циклом

Здатність до реакцій рециклізації є одною з найбільш важливіших і цікавих властивостей гетероциклічних сполук, що дозволяє отримувати сполуки, в тому числі важкодоступні, простішими шляхами, або здійснювати переходи від одного циклу до іншого в складних молекулах. Таким чином, рециклізація є потужним і тонким синтетичним методом, що відкриває широкі можливості для отримання нових гетероциклічних сполук. В межах визначеного завдання досліджено спрямованість реакцій рециклізації 5-нітро- та 3-нітропіридин-2(1Н)-онів, анельованих з імідазольним циклом, при взаємодіі з гідразингідратом.

3.1 Синтез 1,3-діалкіл-1,3-дигідро-6-нітро-5-оксо-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів та їх рециклізація з гідразингідратом [16]

Відомо, що взаємодія моноциклічних 3-нітропіридин-2(1Н)-онів з надлишком гідразингідрату приводить, внаслідок рециклізації, до утворення похідних піразолу. Однак, подібна рециклізація конденсованих 3-нітропіридин-2(1Н)-онів залишалась недослідженою.

Для синтезу конденсованих похідних 3-нітропіридин-2(1Н)-ону як вихідні сполуки використано 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-они 15 б, в. Останні за допомогою реакції діазотування були перетворені в 1,3-діалкіл-5-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-они 40 а, б. Наступне нітрування отриманих піридонів 40 а, б з використанням нітруючої суміші веде до утворення цільових сполук - 1,3-діалкіл-6-нітро-5-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів 41 а, б (схема 16).

Схема 16

Будову отриманих сполук 40 а, б та 41 а, б підтверджено даними ЯМР 1Н спектрів, в яких, окрім сигналів N1-, N3-алкільних груп імідазольного фрагмента, присутні сигнали протонів Н 6, Н 7 у вигляді двох дублетів при 6,95-7,17 м.ч. (структури 40 а, б) і синглетний сигнал протона Н 7 при 7,80-7,87 м.ч. (структури 41 а, б).

При нагріванні нітропіридонів 41 а, б з гідразингідратом відбувається рециклізація, яка веде до утворення 5-аміно-1,3-діалкіл-4-(піразол-3-іл)-імідазол-2-онів 42 а, б з виділенням газоподібного амоніаку (схема 17).



Схема 17

Будову продуктів рециклізації - сполук 42 а, б доведено даними ЯМР 1Н і мас- спектроскопії. В спектрах ЯМР 1Н сполук 42 а, б, окрім сигналів N-алкільних груп, присутні сигнали у вигляді двох дублетів, що належать протонам піразольного циклу при 7,43-7,44 і 6,78-6,86 м.ч. (J3=2,2 Гц).

3.2 Синтез похідних 2-гетарилімідазо[4,5-с]піридин-4-онів і їх рециклізація під дією гідразингідрату [3, 9]

Досліджено реакцію рециклізації 2-гетарилімідазо[4,5-с]піридин-4-онів, в положенні 2 імідазольного кільця яких знаходяться піридиновий та піридазиновий цикли. Для отримання похідних 2-гетарилімідазо[4,5-с]піридин-4-онів були використані 3,4-діаміно-2-хлорпіридин 43 і гетарилкарбонові кислоти: піколінова (44 а), нікотинова 44 б, ізонікотинова 44 в і 3-оксопіридазин-6-карбонова 44 г.

При нагріванні 3,4-діаміно-2-хлорпіридину 43 з гетарилкарбоновими кислотами 44 а-г в поліфосфорній кислоті при 160-170 оС протягом 4 год, окрім формування імідазольного циклу відбувається заміна атома хлора на оксогрупу в піридиновому фрагменті і утворення похідних 2-гетарилімідазо[4,5-с]піридин-4-ону 45 а-г. Спектри ЯМР 1Н сполук 45 а-г характеризуються наявністю двох дублетів віцинальних протонів Н 6 і Н 7 піридинового фрагменту і ароматичних протонів гетарильного фрагменту при імідазольному циклі. В ІЧ спектрах цих сполук спостерігається смуга поглинання карбонільної групи при 1650-1670 см-1 (схема 18).



Схема 18

Нітрування оксоімідазопіридинів 45 а-г здійснено в суміші концентрованих азотної та сірчаної кислот. В спектрах ЯМР 1Н продуктів нітрування - 2-гетарил-7-нітроімідазо[4,5-с]піридин-4-онів 46 а-г спостерігаються синглетні сигнали протонів Н 6 (8,58-9,01 м.ч.) піридинового циклу і сигнали ароматичних протонів гетарильного фрагмента. ІЧ спектри сполук 46 а-г характеризуються наявністю смуг поглинання як карбонільної групи (1660 см-1), так і нітрогрупи (1355 см-1 та 1530-1535 см-1).

Нагрівання нітросполук 46 а-г з надлишком гідразингідрату при 140-150 оС протягом 3-4 год веде до їх рециклізації в похідні 7-метил-2-гетарилімідазо[4,5-d]-піридазин-4-ону 47 а-г. В процесі нагрівання сполуки 46 г з гідразингідратом відбувається не тільки перетворення піридинового фрагмента в піридазиновий, але і амінування в положення 4 піридазинового фрагмента при імідазольному циклі. Слід зазначити, що і при нагріванні з гідразингідратом в аналогічних умовах сполуки 45 г також спостерігається процес амінування і утворення 2-(4-аміно-3-оксопіридазин-6-іл)імідазо[4,5-с]піридин-4-ону 48 (схема 20).



Схема 20

Будову синтезованих сполук 45-48 підтверждено даними ЯМР 1Н і ІЧ-спектроскопії.

Прогнозована біологічна активність в ряду синтезованих похідних імідазо[4,5-b]піридину

Комп'ютерна оцінка потенційної біологічної активності синтезованих сполук з використанням програми PASS 4.2 (Prediction of Activity Spectra of Substance) свідчить про те, що сполука 16 в може виявляти ноотропну, а сполуки 17 а-в - ноотропну і бронходілаторну активність. Сполуки 19 б і 21 а демонструють високу вирогідність наявності бронходілаторної активності. Окрім того, згідно прогнозу сполука 19 б є перспективною для лікування порушень роботи мозку, а сполука 21 а - для лікування астми.

Висновки

У роботі вирішена важлива для хімії азотвмісних гетероциклічних сполук задача синтезу аміно- і оксопохідних імідазо[4,5-b]піридинів та імідазо[4,5-c]піридинів, вивчені напрямки реакцій електрофільного, нуклеофільного заміщення, циклізації, рециклізації та поліциклізації похідних даних гетероциклів.

1. Нітрування імідазо[4,5-b]піридин-2-ону та його N1- і N3-метилзаміщених при 0°С веде до утворення 5-нітропохідних, а при 60°С - до 5,6-динітропохідних імідазо[4,5-b]піридин-2-ону. Нітрування 6-хлор(бром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів при 60 °С протікає в положення 5 піридинового фрагмента. При нітруванні 5,6-дихлор(дибром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів відбувається заміщення атома галогену в б-положенні піридинового фрагмента на нітрогрупу.

2. Рециклізація 2-гетарил-7-нітроімідазо[4,5-с]піридин-4-онів під дією гідразин-гідрату веде до утворення похідних 2-гетарил-7-метилімідазо[4,5-d]піридазин-4-ону.

3. При взаємодії 1,3-діалкіл-1,3-дигідро-6-нітро-5-оксо-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів з гідразингідратом відбувається рециклізація, продуктами якої є похідні 3-(1,3-діалкіл-5-аміно-2-оксоімідазол-4-іл)піразолу.

4. Взаємодія 5-нітро-6-хлор(бром)-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів та їх 1,3-діалкілпохідних з гідразингідратом веде до утворення 5-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]-1,2,3-триазоло[5,4-b]піридин-2-онів.

5. При взаємодії 5-аміно-1,3-діалкіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-онів з 2,5-диметокситетрагідрофураном та ітаконовою кислотою утворюються відповідно 1-(1,3-діалкіл-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-5-іл)піроли та 1-(1,3-діалкіл-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-5-іл)-5-оксопіролідин-3-карбонові кислоти. Останні при взаємодії з о_фенілендіаміном дають 1-(1,3-діалкіл-2-оксо-1,3-дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-5'-іл)-3-(1Н-бензімідазол-2-іл)-5-оксопіролідини.

...