Реакції гетероциклізації піровиноградної кислоти та її похідних з аміноазолами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Реакції гетероциклізації піровиноградної кислоти та її похідних з аміноазолами

02.00.03 - органічна хімія

Сахно Яна Ігорівна

Харків - 2009

загальна характеристика роботи

аміноазол піровиноградний кислота гетероциклічний

Актуальність теми. Хімічні взаємодії за участю похідних піровиноградної кислоти довгий час привертають увагу вчених-хіміків, що пов'язано з різноманіттям можливих продуктів таких реакцій. Особливе місце серед реакцій, що досліджувались, займають циклоконденсації, які приводять до формування азотвмісних гетероциклічних систем. Це обумовлено широким спектром біологічної активності, що проявляють продукти таких гетероциклізацій, та наявністю шляхів їхньої подальшої модифікації, тобто можливістю використання у якості білдинг-блоків для цілеспрямованого синтезу сполук із заданими властивостями.

Найбільш зручним синтетичним підходом до формування гетероциклічних систем на основі піровиноградних кислот є застосування багатокомпонентних взаємодій. Поряд з широко відомими реакціями Ганча і Біджинеллі, реакція Дьобнера, що відбувається між піровиноградною кислотою, альдегідами та анілінами і приводить до утворення хінолінкарбонових кислот - один з перших багатокомпонентних процесів у хімії гетероциклічних сполук. Але, не дивлячись на явні переваги, що дає використання багатокомпонентних гетероциклізацій, такі як одно-реакторність, доступність вихідних компонент, одночасне варіювання відразу декількох фрагментів молекули, легкість автоматизації та багато інших, істотнім їхнім недоліком є можливість протікання побічних процесів. Проблема регіо- та хемоселективності є особливо актуальною при ускладненні будови реагуючих сполук, появі нових реакційних центрів, наприклад, у випадку взаємодії поліелектрофільних похідних піро-виноградної кислоти з аміноазолами, що містять декілька альтернативних нуклеофільних центрів.

Таким чином, вивчення багатокомпонентних реакцій за участю піровиноградних кислот і аміноазолів, встановлення факторів, які впливають на їх напрямок, і розробка відповідних хемо- і регіоселективних синтетичних процедур є актуальним завданням сучасної хімії гетероциклічних сполук.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є складовою частиною планових досліджень відділу хімії гетероциклічних сполук НТК «Інститут монокристалів» НАН України і виконувалась в рамках наступних наукових тем:

Нові ансамблі частково гідрованих гетероциклів (№ держ-реєстрації 0103U000679);

Дослідження нових ансамблів частково гідрованих гетероциклів (№ держреєстрації 0105U005255);

Дослідження нових азотвмісних гетероциклів на основі реакцій ненасичених карбонільних сполук, їх синтетичних попередників та еквівалентів (№ держреєстрації 0107U000492).

Метою дослідження є вивчення реакцій гетероциклізації піровиноградних кислот з аміноазолами, виявлення закономірностей їх протікання, розробка нових селективних препаративних методів синтезу анельованих похідних піридину і піримідину, що містять карбоксильну групу.

Для досягнення основної мети вирішувалися такі завдання:

дослідити взаємодії піровиноградної, арил- і ариліденпіровиноградних кислот з 3-аміно-1,2,4-триазолом, 2-метилтіо-3-аміно-1,2,4-триазолом, 1-арил-3,5-діаміно-1,2,4-триазолами, 5-амінотетразолом, 2-амінобензіміда-золом, 5-аміно-3-метилпіразолами, 5-аміно-3-арилпіразолами, 5-аміно-N-арил-1H-піразол-4-карбоксамідами;

вивчити залежність протікання реакцій від будови аміноазолів і піровиноградних кислот, типу розчинника і каталізатора, температури, а також інших факторів, зокрема мікрохвильового і ультразвукового випромінювання;

встановити будову, вивчити фізико-хімічні, хімічні властивості і можливі шляхи модифікації синтезованих гетероциклічних сполук;

провести дослідження можливих типів фармакологічної активності синтезованих сполук.

Предмет дослідження - дво- і багатокомпонентні реакції піровиноградних кислот, властивості і хімічні перетворення анельованих похідних піридин- і піримідинкарбонових кислот.

Об'єкт дослідження - піровиноградна кислота, арил- і ариліден-піровиноградні кислоти, аміноазоли, ароматичні альдегіди, азоло- [1,5-a]піримідин-5-, азоло[4,3-a]піримідин-7-, піразоло[3,4-b]піридин-6-, піразоло[3,4-b]піридин-4-карбонові кислоти.

Методи дослідження. Сучасний органічний синтез, що проводиться в умовах звичайного термічного нагріву, під впливом мікрохвильового (MW) та ультразвукового (US) випромінювання, набір хімічних і фізико-хімічних методів дослідження, у тому числі високоефективна рідинна хроматографія, одно- і двовимірна спектроскопія ЯМР, ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія і рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. В дисертації вперше:

розроблено прості, зручні і селективні способи синтезу нових представників гетероциклічних сполук, зокрема пірамідо[1,2-a] бенз[4,5]імідазол-2-, 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5-, піразоло[3,4-b] піридин-6-, піразоло[3,4-b]піридин-4-, 7-гідрокси-4,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]-триазоло[1,5-a]піримідин-7-карбонових кислот, 3-гідрокси-1-азоліл-2,5-дигідропірол-2-онів, 3-(5-аміно-1-арил-1H-1,2,4-триазол-3-іламіно)-фуран-2-онів;

встановлено закономірності, що дозволяють шляхом зміни таких параметрів як температура, кислотність середовища і тип каталізатора та структура реагуючих сполук керувати спрямованістю гетероциклізацій;

виявлено суттєвий вплив температурного фактора на напрямок гетероциклизацій за участю піровиноградних кислот і встановлено можливість їх проходження під термодинамічним і кінетичним контролем з утворенням різних класів гетероциклічних сполук. Найбільш зручним методом проведення таких реакцій є використання ультразвукової і мікрохвильової активації;

знайдено, що трикомпонентні реакції за участю піровиноградної або арилпіровиноградних кислот, ароматичних альдегідів та аміноазолів не проходять через утворення відповідних ариліденпіровиногрдадних кислот. Тому, заміна ненасичених кислот їх синтетичними попередниками у більшості випадків приводить до формування різних типів гетероциклічних систем;

показано, що 3-аміно-1,2,4-триазоли та 5-амінотетразоли у дво-компонентних взаємодіях з ариліденпіровиноградними кислотами або у трикомпонентних реакціях з їх синтетичними попередниками ? піро-виноградною кислотою та ароматичними альдегідами, утворюють однакові гетероциклічні системи, тоді як у випадку 3-заміщених 5-амінопіразолів дво- або багатокомпонентні гетероциклізації приводить до формування різних сполук;

виявлено, що багатокомпонентні реакції арилпіровиноградних кислот з 3-метил-5-амінопіразолами приводять до утворення 3-метил-4,5-діарилпіразоло[3,4-b]піридин-6-карбонових кислот, тоді як їх взаємодії з 3-арил-5-амінопіразолами, через стеричні фактори, дають 4,5-діарил-3-гідроксі-1-(3-арилпізразол-5-іл)-пірол-2-они;

встановлено, що 5-аміно-N-арил-1H-піразоло-4-карбоксаміди у реакціях гетероциклізації відрізняються від інших досліджених 5-амінопіразолів і подібні за хімічними властивостями на 3-аміно-1,2,4-триазоли.

Практичне значення одержаних результатів.

Розроблено високоселективні препаративні методи синтезу раніше неописаних азолопіридин- і азолопіримідинкарбонових кислот, азоліламінофуранонів, азолілдигідропіролонів та методи їх подальшої модифікації і функціоналізації, що значно розширило синтетичну доступ-ність азотвмісних гетероциклів; у роботі синтезовано 161 нову сполуку.

Деякі способи одержання нових речовин застосовано у синтезі біологічно активних сполук в Інституті проблем ендокринної патології імені В.Я. Данилевського АМН України (акт впровадження 2008.09.10).

Вивчено in vivo цукрознижуючу активність та проведено in vitro протираковий скринінг деяких синтезованих гетероциклічних сполук. Показано перспективність пошуку серед них антидіабетичних засобів - аналогів глібенкламіду і препаратів для терапії раку центральної нервової системи, нирок і яєчника.

Проведено віртуальний скринінг синтезованих у роботі сполук, що показав інші найбільш ймовірні типи активності.

Особистий внесок автора полягає у зборі, аналізі і систематизації літературних даних, проведенні експериментів з синтезу вихідних та цільових сполук, дослідженні закономірностей проходження реакцій, хімічних властивостей гетероциклічних систем, вимірюванні та інтерпретації їх фізико-хімічних і спектральних характеристик; участі у постановці задач, аналізі, обговоренні і узагальненні отриманих результатів, формулюванні висновків, написанні публікацій, дисертації і автореферату.

Рентгеноструктурні дослідження проведено у відділі рентгено-структурних досліджень і квантової хімії НТК «Інститут монокристалів» НАН України спільно з д.х.н. О.В Шишкіним і С.В. Шишкіною. Дослідження цукрознижуючої активності виконано у лабораторії синтезу антидіабетичних сполук Інституту проблем ендокринної патології імені В.Я. Данилевського сумісно з к.м.н. О.І. Гладкіх, д.х.н. В.В. Ліпсон і к.х.н. Т.М. Карножицькою. Скринінг in vitro на наявність протиракової активності проведено у Відділені терапії і діагностики раку Національного інституту раку (Національний інститут здоров'я, США).

Автор вдячний науковому керівнику к.х.н. В.А. Чебанову, а також д.х.н., проф. С.М. Десенку за допомогу у постановці задачі та обговоренні отриманих результатів, к.х.н. В.В. Ващенку за допомогу у проведенні хроматографічного аналізу, к.б.н. В.І. Мусатову за вимірювання спектрів ЯМР, І.В. Князевій за реєстрацію мас-спектрів.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації представлено на V регіональній конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2003 р.), Third Yours School-Conference on Organic Synthesis «Organic Synthesis in the New Century» (Санкт-Петербург, 2002 р.), IV Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?» (Москва-Углич, 2003 р.), International Сonference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (Харків, 2003 р.), II Всеукраїнській конференції молодих вчених з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2004 р.), XX Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004 р.), III Всеукраїнській конференції молодих вчених з актуальних питань хімії (Харків, 2005 р.), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 2005 р.), The Third International Conference on Multi-Component Reactions and Related Chemistry (Амстердам, 2006 р.), The Third International Conference «Chemistry and Biological activity of Nitrogen-containing heterocycles» (Черноголовка, 2006 р.), International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (Харків, 2006 р.), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Судак, 2006 р.), XII Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007 р.), Конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (Львів, 2008 р.).

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 19 наукових працях, в тому числі у 4 статтях, 1 патенті і 14 тезах міжнародних, українських та регіональних конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, шести розділів, висновків, списку використаної літератури (144 найменувань), містить 25 рисунків та 20 таблиць і додаток. Обсяг дисертації 190 сторінок.

Основний зміст роботи

1. ВЗАЄМОДІЯ ПІРОВИНОГРАДНИХ КИСЛОТ З 5-АМІНОТЕТРАЗОЛОМ І 3-АМІНО-1,2,4-ТРИАЗОЛАМИ

Виявлено, що нагрівання еквімолярних кількостей ариліденпіровиноградних кислот 1а-д і 5-амінотетразола 2 у диметилформаміді або оцтовій кислоті приводить до утворення 7-арил-4,7-дигідротетразоло[1,5-a]піримідин-5-карбонових кислот 3а-д з виходом (57-80%).

Взаємодія ненасичених кислот 1а-д з 3-аміно-1,2,4-триазолами 4а,б, як у ДМФА, так і в оцтовій кислоті, не є селективною і супроводжується утворенням суміші регіоізомерів 5а-є і 6а-д,є. Слід відзначити, що реакції 3-аміно-1,2,4-триазолів 4 з ненасиченими карбонільними сполуками 1, за участю нуклеофільного центру у четвертому положенні азольного циклу, є незвичайними і у літературі практично не описані.

Також нами вивчено трикомпонентну взаємодію аміноазолів з синтетичними попередниками ариліденпіровиноградних кислот. Встановлено, що кип'ятіння піровиноградної кислоти 7, ароматичних альдегідів 8а-є і 5-амінотетразола 2 у ДМФА чи оцтовій кислоті приводить до утворення карбонових кислот 3а-д,ж,з (55-65%), які після виділення не потребують додаткового очищення. Трикомпонентна реакція за участю 3-аміно-1,2,4-триазолів 4а,б у оцтовій кислоті також проходить з утворенням чистих кислот 5а-з (47-65%), тоді як взаємодії у ДМФА, як і у випадку ариліденпіровиноградних кислот, не є селективними і дають суміш регіоізомерів 5а-д і 6а-д.

Отже, структура гетероциклів одержаних як при дво- так і при трикомпонентних конденсаціях є однаковою.

Окремої уваги заслуговує той факт, що конденсація 3,5-діаміно-1-(4-хлорфеніл)-1,2,4-триазолу 9 з ариліденпіровинорадными кислотами 1б,в,д при нагріванні у ДМФА приводить до утворення не піримідинкарбонових кислот 10, як це очікувалось, а похідних фуранону 11а-в (шлях «б»). Аналогічні продукти реакції виділено при проведенні трикомпонентної взаємодії діаміну 9 з піровиноградною кислотою 7 і ароматичними альдегідами 8б,в,д. Це, можливо, пов'язано з тим, що реакція за шляхом «а» супроводжується втратою ароматичності гетероциклу, що приводить як до збільшення енергії відповідних перехідних станів, так і до зниження термодинамічної стабільності кінцевого продукту.

Будову сполук 3, 5, 6, 11 було встановлено за допомогою різних фізико-хімічних методів: елементного аналізу, мас-спектрометрії, ІЧ та ЯМР ¹Н і ¹³С спектроскопії, а для сполук 5 і 11, крім того додатково проведено рентгеноструктурний аналіз.

Для встановлення струк-тури мінорного регіоізомеру 6 було додатково використано метод ядерного ефекту Оверхаузеру (ЯЕО), який показав просторову зближе-ність триазольного СН-протону з протоном метинової групи і орто-протонами арильного кільця, що дозволило з набору альтернативних ізомерів вибрати тій, якій відповідає усім експериментальним даним.

2. ВЗАЄМОДІЯ ПІРОВИНОГРАДНИХ КИСЛОТ З ПОХІДНИМИ 5-АМІНОПІРАЗОЛУ

Виявлено, що взаємодія 3-метил-5-амінопіразолу 12а з ариліденпіровиноградними кислотами 1а,б у ДМФА або оцтовій кислоті приводить до формування 4-арил-3-метилпіразоло[3,4-b]піридин-6-карбонових кислот 13а,б (38-42%). Нам не вдалося отримати дигідроаналоги сполук 13а,б, що пов'язано з високою здатністю дигідропіридинкарбонових кислот до гетероароматизації.

У реакціях 5-аміно-3-метил-1-фенілпіразолу 12б з ненасиченими кислотами 1а,б при кип'ятінні у ДМФА нами також виділено піразоло[3,4-b]-піридин-6-карбонові кислоти 13в,г (39-48%), тоді як у оцтовій кислоті утворюються їх дигідроаналоги 14а,б (68-72%), інколи у суміші з гетероароматичними сполуками 13 (до 15%).

Взаємодія ариліденпіровиноградних кислот 1 з 3-арил-5-аміно-піразолами 12в,г найменш селективна і приводить до формування регіоізомерних піразолопіримідинів 15 (48-68%) та піразолопіридинів 14 (20-45%), у деяких випадках у суміші зі сполуками 13 (до 30%). При цьому нам не вдалося встановити строгої залежності складу утвореної суміші продуктів реакції від електронного характеру замісників. Таким чином, реакції ариліденпіровиноградних кислот з 3-арил-5-амінопіразолами мають низьку регіоселективність і керованість.

У випадку трикомпонентних конденсацій 5-амінопіразолів 12а-д з піровиноградною кислотою 7 і ароматичними альдегідами 8а-в,ж,и при кип'ятінні у оцтовій кислоті реалізується інша, порівняно з ариліден-піровиноградними кислотами, направленість взаємодії, яка приводить до 6-арилпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонових кислот 16a-о (36-46%).

Етиловий ефір піровиноградної кислоти 17 у реакціях з амінами 12а,в,г і ароматичними альдегідами 8б,г,ж дає відповідні естери піридинкарбонових кислот 18а-є, однак, з низькими виходами (18-25%). У даному випадку ефективним виявилось використання мікрохвильового випромінювання: взаємодія вихідних сполук у етиловому спирті з додаванням HCl не тільки дозволило збільшити виходи цільових сполук 18а-є до 48%, але й спростити процедуру їх очистки (завдяки заміни ДМФА на етиловий спирт) та зменшити час реакції у 12 разів (від 120 до 10 хвилин).

Таким чином, у конденсаціях 3-заміщених 5-амінопіразолів з ариліденпіровиноградними кислотами або з їх синтетичними попередниками (піровиноградною кислотою і альдегідами) утворюються ізомерні структури, що пояснюється нами з точки зору відповідних механізмів.

Наявність у четвертому положенні піразольного циклу N-арил-карбоксамідної групи змінює хімічну поведінку відповідних 5-аміно-піразолів: кип'ятіння в оцтовій кислоті аміноазолів 19 з ариліден-піровиноградними кислотами 1 приводить до утворення піримідин-карбонових кислот 20, практично завжди у суміші з похідними фуранону 21.

Нам вдалося розробити селективні методики одержання обох ізомерних сполук. Селективний синтез фуранонів 21а,б,г,д (52-83%) проводився шляхом кип'ятіння вихідних сполук у ДМФА чи нижчих спиртах (метиловий, етиловий, бутиловий). При додаванні до спиртів каталітичних кількостей соляної кислоти з реакційної суміші виділялися виключно карбонові кислоти 20а-ж (68-78%).

Цікаво те, що у випадку амінопіразолів 19 не спостерігається зміна направленості при переході від реакції за участю ариліденпіровиноградних кислот до багатокомпонентного варіанту, яка мала місце для інших 5-амінопіразолів - продуктами взаємодії амінопіразолів 19а,б з пировиноградною кислотою 7 та альдегідами 8а-в,ж є піримідинкарбонові кислоти 20, а не їх ізомери 22.

Ідентифікацію сполук 13-16,18,20,21 здійснено за допомогою даних елементного аналізу, мас-спектрометрії, спектроскопії ЯМР. Будову піридинкарбонової кислоти 16о та піримідинкарбонової кислот 20ж встановлено із застосуванням РСА.

З метою встановлення структури піразолопіридинів і піразолопіримідинів 13-16,20 також виявлено наявність або відсутність ЯЕО між окремими протонами, що дозволило зробити висновки про взаємне розташування замісників і віднести сполуки до того чи іншого типу ізомерів.

Віднесення сигналів в ЯМР ¹Н спектрах сполук ряду 21, а отже і підтвердження їх будови на підставі цього методу, здійснено із застосуванням двовимірних методів ЯМР (COSY, ROESY, HSQC і HMBC).

3. РЕАКЦІЇ АМІНОАЗОЛІВ З АРИЛПІРОВИНОГРАДНиМИ КИСЛОТАМИ

Встановлено, що конденсації арилпіровиноградних кислот з ароматичними альдегідами і аміноазолами в оцтовій кислоті протікають інакше, ніж аналогічні взаємодії за участю самої пировиноградної кислоти. Так, через п'ять хвилин кип'ятіння еквімолярної суміші арилпіровиноградних кислот 23а-в з альдегідами 8а-в,ж і аміноазолами 4а,б утворюються 7-гідрокси-6-феніл-5-арил-4,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло-[1,5-a]піримідин-7-карбонові кислоти 24а-з. При збільшенні часу взаємодії до 180 хвилин з реакційного середовища виділяються 3-гідрокси-4,5-діарил-1-азоліл-2,5-дигідро-1H-2-піролони 25а-з. Проміжні часи реакції приводять до сумішей обох цих сполук. При звичайному термічному нагріванні приблизно протягом трьох годин, а також під дією мікрохвильового випромінювання (170 °С, 40 хвилин) тетрагідропохідні 24 повністю переходять у піролони 25. Взаємодія вихідних сполук під дією ультразвуку при кімнатній температурі завжди приводить до формування виключно тетрагідропіримідин карбонових кислот 24. В свою чергу, експерименти у мікрохвильовому реакторі дозволили виявити значний вплив на склад продуктів реакції температури: при її збільшенні від 120 °С до 170 °С частка тетрагідропіримідину 24 у суміші продуктів реакції зменшується, а піролону 25 - збільшується. В індивідуальному виді піролони 25 утворюються при проведенні трикомпонентної реакції у мікрохвильовому полі при 170 °С впродовж 20 хвилин.

Ці закономірності вказують на перебіг цієї багатокомпонентної реакції як під кінетичним, так й під термодинамічним контролем.

Виявлено, що кислоти 24а-в також утворюються при кип'ятінні еквімолярних кількостей азометинів 26а-в і фенілпіровиноградної кислоти 23а в оцтовій кислоті протягом 5 хвилин або під дією ультразвукового випромінювання (30 хвилин).

Цікаво, що у випадку 5-амінотетразолу 2 та 3,5-діаміно-1-(4-хлорфеніл)-1,2,4-триазолу 9 з реакційного середовища виділено лише піро-лони 25и-о, тоді як сполуки типу 24 не фіксувалися.

Схожі закономірності виявлено при вивченні взаємодії фенілпіровиноградної кислоти 23а та альдегідів 8а-в,ж з піразолом 19б: реакції, що кінетично контролюються, приводять до тетрагідропіримідинів 27а-г (72-85%), а взаємодії, що протікають під термодинамічним контролем, дають піролони 28а-г (75-82%).

Інакше проходять реакції за участю інших 5-амінопіразолів. Так, конденсація 3-метил- і 3-метил-1-феніл-5-амінопіразолів 12а,б з феніл-піровиноградною кислотою 23а і ароматичними альдегідами 8б,в,ж у оцтовій кислоті приводить до формування 4,5-діарилпіразоло[3,4-b]піридин-6-карбонових кислот 30а-е з виходами не більше 50%. Необхідно зазначити, що в даній взаємодії реалізується інша, порівнянно з піровиноградною кислотою (сполука 16), позиційна направленість.

Заміна у третьому положенні 5-амінопіразола метильної групи на арильну, через стерічний вплив заміснику, приводить до зміни направленості взаємодії - у реакції 3-арил-5-амінопіразолів 12в,г,е з фенілпіровиноградною кислотою 23а і ароматичними альдегідами 8а-в,ж утворюються 5-(4-арил)-3-гідрокси-4-феніл-1-(3-арил-1H-піразол-5-іл)-1H-пірол-2(5H)-они 31а-ї.

Сполуки 24,25,27,28,30,31 ідентифіковано за допомогою даних елементного аналізу, мас-спектрометрії, одно- та двовимірної спектроскопії ЯМР. Будова тетрагідропіримідинів 24 і піролонів 25 додатково підтверджена РСА, який, крім того, показав, що сполуки 24 існують у цвітер-іонній формі.

Карбонові кислоти 24 утворюються у вигляді двох діастереомерних пар. На підставі констант спін-спінової взаємодії протонів піримідинового циклу (11.7 - 11.9 Гц) і результатів РСА показано, що замісникам при стереогенних центрах у п'ятому і шостому положеннях гетероциклу для обох діастереомерів властива трансоїдна орієнтація.

Додатково, для встановлення будови сполук 25, 27, 30, 31 і віднесення їх до того чи іншого типу позиційних або регіоізомерів виконано експерименти COSY і ЯЕО.

4. БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СИСТЕМ

В роботі здійснена оцінка можливої фармакологічної активність ряду синтезованих сполук. Використання програми комп'ютерного прогнозування PASS дозволило одержати дані щодо найбільш імовірних видів біологічної активності. З цих даних виходить, що перспективним є пошук серед синтезованих сполук кардіоваскулярних аналептиків, конвульсантів, кардіопротекторів, антагонистів ГАМК А рецепторів і фібрінолітиків.

Крім того проведено in vitro біологічний скринінг деяких сполук на наявність протиракової активності. Дослідження виконано в National Cancer Institute, National Institute of Health (USA) Для скринінгу використовувалося 60 ліній різних пухлинних клітин. Тестування, зокрема, показало, що сполука 18є має гарну інгібуючу активність по відношенню до ліній ракових клітин центральної нервової системи, нирок та яєчнику.

Гіпоглікемічну активність перевіряли in vivo на сполуках 32г,д, що є прекурсорами синтезу гетероциклічних аналогів глібенкламіду 33. Дослідження виконано в ДУ «Інститут проблем ендокринної патології імені В.Я. Данилевського» АМН України

Сполука 32г показала достовірний цукрознижуючий ефект, хоча і менш ніж у глібенкламіду. Сульфоніламід 32д через 2 і 4 години після введення не демонстрував гіпоглікемічну дію, однак через 6 годин виявлено достовірний вплив на рівень глікемії. Найбільш перспективним напрямком модифікації структури сполук, що досліджено, який дозволяє сподіватися на значний ріст активності, є перетворення сульфамідного фрагменту на сульфонилсечовиний.

ВИСНОВКИ

В результаті виконаних комплексних досліджень досягнуто основну мету дисертаційної роботи - виявлено загальні закономірності проходження реакцій гетероциклізації пировиноградної кислоти, її ариліден- і арилпохідних з 1,3-бінуклеофілами аміноазольного ряду, розроблено нові хемо- і регіоселективні методи синтезу анельованих похідних піридину і піримідину, що містять карбоксильну групу, вивчені шляхи їх подальшої модифікації.

Гетероциклізації похідних піровиноградної кислоти з аміноазолами протікають за трьома основними напрямками:

- за участю єнонової системи, аміногрупи і одного з ендоциклічних реакційних центрів з формуванням азолоазинових систем;

- взаємодія з аміноазолами, як з гетероциклічними аналогами аніліну, що приводить до похідних піролу;

- з утворенням похідних фуранону.

Напрямок реакцій у ряді випадків керується варіюванням параметрів взаємодії.

Циклоконденсації 5-амінотетразолу, 3-аміно-1,2,4-триазолів і 5-аміно-N-арилпіразоло-4-карбоксамідів з ариліденпіровиноградними кислотами або їх синтетичними попередниками (піровиноградною кислотою і ароматичними альдегідами) мають однакову позиційну направленість і приводять до утворення відповідних 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5-карбонових кислот.

Для 3-заміщених 5-амінопіразолів заміна ариліденпіровиноградних кислот їх синтетичними попередниками приводить до зміни напрямку перебігу реакції: у першому випадку екзоциклічна аміногрупа аміноазолу атакує карбонільну групу ненасиченої кислоти, у другому - карбонільну групу ароматичного альдегіду.

Реакції ариліденпіровиноградних кислот з 3-аміно-1,2,4-триазолами та 5-аміно-3-арилпіразолами відбуваються з низькою регіоселективністю та приводять до утворення гетероциклічних карбонових кислот за участю альтернативних нуклеофільних центрів - N² або N⁴ амінотриазолу, N¹ або C⁴ амінопіразолу.

Багатокомпонентні реакції арилпіровиноградних кислот і альдегідів з 3-аміно-1,2,4-триазолом, 3-аміно-2-метилтіо-1,2,4-триазолом і 5-аміно-N-арилпіразоло-4-карбоксамідами протікають як під кінетичним, так й під термодинамічним контролем з утворенням 7-гідрокси-4,5,6,7-тетрагідроазоло[1,5-a]піримідин-7-карбонових кислот або 3-гідрокси-1-азоліл-2,5-дигідропірол-2-онів, відповідно.

Циклізації арилпіровиноградних кислот і альдегідів з 5-аміно-3-метилпіразолами проходять з формуванням піридинового циклу за участю екзоциклічної аміногрупи і С⁴ нуклеофільного центру амінопіразолу, тоді як у випадку аналогічної взаємодії з 3-арил-5-амінопіразолами через стеричну завантаженість С⁴ групи, продуктами циклізації є 3-гідрокси-1-піразолілпірол-2-они.

У конденсаціях за участю 3,5-діаміно-1-арил-1,2,4-триазола не відбувається формування піримідинового циклу: взаємодія з ариліден-піровиноградними кислотами або з їх синтетичними попередниками приводить до утворення 5-арил-3-азолілфуран-2-онів, тоді як реакції з арилпіровиноградними кислотами і альдегідами дозволяють одержати 1-азоліл-3-гідрокси-4,5-діарилпірол-2-они.

Окремі представники синтезованих сполук мають цукрознижуючу і протиракову активність, що показує перспективність створення на їх основі антидіабетичних та протипухлинних засобів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО У РОБОТАХ

Исследование продуктов гетероциклизации арилиденпировиноградных кислот с 5-аминотетразолом и 2-аминобензимидазолом / В. А. Чебанов, С. М. Десенко, Я. И. Сахно, В. И. Мусатов, Е. С. Панченко, В. Е. Сараев, В. Ф. Конев // Фізіологічно активні речовини. ? 2002. ?№ 1(33). ? С. 10?13. Здобувач провів синтез цільових сполук для дослідження, вивчив хімічні властивості, взяв участь в обговоренні результатів синтезу та спектральних даних.

Three-component Procedure for Synthesis of 5-Aryl-5,8-dihydroazolo[1,5-a]-pyrimidine-7-carboxylic acids / V. A. Chebanov, Ya. I. Sakhno, S. M. Desenko, S. V. Shishkina, V. I. Musatov, O. V. Shishkin, I. V. Knyazeva // Synthesis. ? 2005. ? № 15. ? P. 2597?2602. Здобувачем здійснено синтез сполук, підібрано умови взаємодій, оптимізовано методики одержання цільових гетероциклічних кислот; участь в обговоренні результатів та написанні статті.

Cyclocondensation Reactions of 5-Aminopyrazoles, Pyruvic Acids and Aldehydes. Multicomponent Approaches to Pyrazolopyridines and Related Products / V. A. Chebanov, Ya. I. Sakhno, S. M. Desenko, V. N. Chernenko, V. I. Musatov, S. V. Shishkina, O. V. Shishkin, C. O. Kappe // Tetrahedron. ? 2007. ? Vol. 63. ? P. 1229?1242. Здобувачем здійснено синтез та оптимізацію методик одержання деяких похідних піразолопіридин- і піримідинкарбонових кислот; участь в обговоренні результатів та написанні статті.

Multicomponent Cyclocondensation Reactions of Aminoazoles, Arylpyruvic Acids and Aldehydes with Controlled Chemoselectivity / Ya. I. Sakhno, S. M. Desenko, S. V. Shishkina, O. V. Shishkin, D. O. Sysoyev, U. Groth, C. O. Kappe and V. A. Chebanov // Tetrahedron. ? 2008. ? Vol. 64. ? P. 11041?11049. Здобувачем проведено синтез цільових сполук; участь в обговоренні результатів та написанні статі.

Пат. 81201 Україна, МПК⁷ С 07 D 471/04. Похідні 3,6-діарил-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти і спосіб їх одержання / Я. І. Сахно, В. А. Чебанов, В. М. Черненко, С. М. Десенко, Л. М. Афанасіаді ; заявник і власник патенту ДНУ «НТК«Інститут монокристалів» НАН України. ? № а200609948 ; заявл. 18.09.06 ; опубл. 10.12.07, Бюл. № 20. Здобувачем знайдено оптимальні умови синтезу похідних 3,6-діарил-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти.

Study of Нeterocyclisation Reactions of Arylidenpyruvic Acids with Aminoazoles / V. A. Chebanov, Ya. I. Sakhno, E. S. Panchenko, V. E. Saraev, V. I. Musatov, S. M. Desenko // Organic Synthesis in the New Century : Third Yours School-Conference on Organic Synthesis, 24-27 June 2002 : abstracts ? Saint-Petersburg, 2002. ? P. 185. Здобувачем виконано експериментальну частину, встановлено будову синтезованих сполук.

Чебанов В. А. Новый метод синтеза 5-арил замещенных 5,8-дигидротриазоло- и 5,8-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-7-карбо-новых кислот / В. А. Чебанов, Я. И. Сахно // V Регіонал. конф. молодих вчених та студентів з актуал. питань хімії, 2-4 червня 2003 р. : тези доп. ? Дніпропетровськ, 2003. - С. 51. Здобувачем розроблено новий метод синтезу дигідроазолопіримідин-7-карбонових кислот.

Многокомпонентные реакции в синтезе частично гидрированных азотсодержащих гетероциклов / В. А. Чебанов, С. М. Десенко, Е. А. Муравьева, Ю. В. Садчикова, В. Е. Сараев, Я. И. Сахно, А. И. Збруев // Органическая химия - упадок или возрождение? : четвертый Всерос. симпозиум по органической химии, 5-7 июля 2003 г. : тезисы докл. ? Москва-Углич, 2003. - С. 50. Здобувачем проведено багатокомпонентний синтез за участю піровиноградної кислоти.

Multicomponent Synthesis of Nitrogen Containing Heterocycles / V. A. Chebanov, S. M. Desenko, E. A. Muravyova, Y. V. Sadchikova, Ya. I. Sakhno , V. E. Saraev, A. I. Zbruyev, V. I. Musatov // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2003 : Internat. Conf., 30 September-3 October 2003 : abstracts ? Kharkiv, 2003. ? P. 34. Здобувачем виконано синтез гетероциклічних сполук, вивчено їх хімічні властивості.

Взаимодействие пировиноградной кислоты и ее производных с аминоазолами и альдегидами / Я. И. Сахно, В. А. Чебанов, В. Н. Черненко, С. В. Шишкина, Е. В. Лукинова // II Всеукр. конф. молодих вчених з актуал. питань хімії, 7-12 червня 2004 р. : тези доп. ? Дніпропетровськ, 2004. - С. 59. Здобувачем показано, що реакції ариліденпіровиноградних кислот з 3-аміно-1,2,4-триазолами не є селективними, встановлено будову регіоізомерів.

Многокомпонентный синтез азотсодержащих гетероциклических соединений с участием пировиноградной кислоты / Я. И. Сахно, В. А. Чебанов, С. М. Десенко, В. Н. Черненко, Е. В. Лукинова // XX Українська конф. з органічної хімії, 20-24 вересня 2004 р. : тези доп. ? Одеса, 2004. - С. 565. Здобувачем проведено багато-компонентний синтез за участю піровиноградної кислоти з аміноазолами.

Исследование взаимодействия пировиноградной кислоты и ее производных с 5-аминопиразолами и ароматическими альдегидами / Я. И. Сахно, В. А Чебанов, В. Н. Черненко, С. В. Шишкина, Е. В. Лукинова // III Всеукр. конф. молодих вчених та студентів з актуал. питань хімії, 17-20 травня 2005 р. : тези доп. ? Харків, 2005. - С. 70. Здобувачем виявлено закономірності протікання багатокомпонентних реакцій за участю 5-амінопіразолів.

Новые методы синтеза амино- и карбоксизамещенных дигидроазолопиримидинов / В. А. Чебанов, С. А. Комыхов, Я. И. Сахно, К. С. Острась, С. М. Десенко, Е. В. Лукинова // Междунар. конф. по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (KOST 2005), 17-21 октября 2005 г. : тезисы докл. ? Москва, 2005. - С. 251. Здобувачем виконано синтези функціоналізованих дигідроазолопіримідинів на основі піровиноградної кислоти.

Новые микроволновые методы многокомпонентного синтеза аннелированных производных пиридина и пиримидина / В. А. Чебанов, С. М. Десенко, Е. А. Муравьева, В. Е. Сараев, Я. И. Сахно, В. Н. Черненко, Л. М. Афанасиади, C. O. Kappe // Advanced Science in Organic Chemistry : Internat Symposium, 26-30 June 2006 : abstracts ? Sudak (Crimea), 2006. ? Y-20. Здобувачем проведено багатокомпонентні реакції піровиноградної кислоти під дією мікрохвильового випромінювання.

Особенности трехкомпонентного взаимодействия фенилпиро-виноградной кислоты с аминоазолами и альдегидами / Я. И. Сахно, В. А. Чебанов, С. М. Десенко, С. В. Шишкина, Е. В. Лукинова, О. В. Шишкин // «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» : третья междунар. конф., 20-23 июня 2006 г. : тезисы докл. ? Черноголовка, 2006. - С. 238. Здобувачем проведено багатокомпонентні взаємодії фенілпіровиноградної кислоти з аміноазолами та виявлено їх особливості.

A Study of the Reaction of Arylpyruvic Acid with Some Aminoazoles and Aldehydes / Ya. I. Sakhno, V. A. Chebanov, S. M. Desenko, V. N. Chernenko, S. V. Shishkina, O. V. Shishkin, E. V. Lukinova // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006 : Internat. Conf., 2-7 October 2006 : abstracts ? Kharkiv, 2006. ? P. 113. Здобувачем проведено багатокомпонентні взаємодії арилпіровиноградної кислоти з аміноазолами та виявлено їх особливості.

Application of CH-Acids in Three-component Reactions Leading to Fused Pyridine and Pyrimidine Derivatives / V. A. Chebanov, S. M. Desenko, Ya. I. Sakhno, E. A. Muravyova, V. E. Saraev, V. N. Chernenko, C. O. Kappe // The Third Internat. Conf. on Multi-Component Reactions and Related Chemistry, 9-13 July 2006 : abstracts ? Amsterdam (Netherlands), 2006. ? P. 52?53. Здобувачем здійснено синтез піридин- і піримідинкарбонових кислот.

Необычная направленность взаимодействия 1-фенил-3,5-диамино-1,2,4-триазола с пировиноградными кислотами / Я. И. Сахно, В. А. Чебанов, С. М. Десенко, Е. В. Лукинова, С. В. Шишкина, О. В. Шишкин // XXI Українська конф. з органічної хімії, 1-5 жовтня 2007 р. : тези доп. ? Чернігів, 2007. - С. 295. Здобувачем самостійно виконано експериментальну частину і встановлено будову сполук.

Селективність багатокомпонентних реакцій аміноазолів, альдегідів та арилпіровиноградних кислот / Я. І. Сахно, В. А. Чебанов, С. В. Шишкіна, В. І. Мусатов, С. М. Десенко // «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фарма-цевтичних препаратів» : націонал. науково-технічна конф., 15-18 жовтня 2008 р. : тези доп. ? Львів, 2008. - С. 134. Здобувачем виявлено закономірності протікання реакцій і розроблено підхід до селективних багатокомпонентних реакцій за участю арилпіровиноградних кислот.

Анотація

Сахно Я.І. Реакції гетероциклізації піровиноградної кислоти та її похідних з аміноазолами. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Харків, 2008

Дисертацію присвячено вивченню реакцій гетероциклізації піровиноградних кислот з аміноазолами, виявленню закономірностей їх протікання, розробці нових селективних препаративних методів синтезу анельованих похідних піридину і піримідину, що містять карбоксильну групу.

У роботі виявлено загальні закономірності проходження реакцій піровиноградної кислоти, її ариліден- і арилпохідних з аміноазолами, розроблено зручні селективні методи синтезу анельованих похідних піридину і піримідину, вивчено шляхи їх подальшої модифікації. Показано, що вивчені гетероциклізації протікають за трьома основними напрямками: з формуванням азолоазинових систем, похідних піролу або фуранону.

Виявлення закономірностей перебігу реакцій піровинограних кислот дозволило шляхом зміни таких параметрів як температура, кислотність середовища і тип каталізатора та структура реагуючих сполук розробити принципи керування регіонаправленістю гетероциклізацій. Знайдено, що реакції ариліденпіровиноградних кислот або їх синтетичних попередників проходять за альтернативними механізмами і у більшості випадків приводять до формування гетероциклів з різною позиційною або регіонаправленістю. Знайдено вплив стеричних факторів на перебіг деяких гетероциклізацій.

Ключові слова: піровиноградна кислота, аміноазол, багатокомпонентна реакція, селективність, керування регіонаправленістю, параметри реакції, кінетичний та термодинамічний контроль.

Аннотация

Сахно Я.И. Реакции гетероциклизации пировиноградной кислоты и ее производных с аминоазолами. - Рукопись.

Диссертация на получение научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Харьков, 2008.

Диссертация посвящена изучению реакций гетероциклизации пировиноградных кислот с аминоазолами, выявлению закономерностей их протекания, разработке новых селективных препаративных методов синтеза аннелированных производных пиридина и пиримидина, содержащих карбоксильную группу.

В работе выявлены общие закономерности прохождения реакций пировиноградной кислоты, её арилиден- и арилпроизводных с аминоазолами. Разработаны удобные селективные методы синтеза аннелированных производных пиридина и пиримидина, изучены пути их дальнейшей модификации. Показано, что изученные гетероциклизации протекают по трём основным направлениям с формированием азолоазиновых систем, производных пиррола или фуранона.

Обнаруженные закономерности протекания реакций пировиноградных кислот позволили путем изменения таких параметров как температура, кислотность среды, типа катализатора и структура реагирующих соединений разработать принципы управления регионаправленностью гетероциклизаций. Выявлена возможность их прохождения под термодинамическим и кинетическим контролем с образованием разных классов гетероциклических соединений. Наиболее удобными методами проведения таких реакций является использование неклассических методов активации - ультразвукового и микроволнового излучений. Обнаружено, что реакции арилиденпировиноградных кислот или их синтетических предшественников проходят по альтернативным механизмам и в большинстве случаев приводят к формированию гетероциклов с различной позиционной и регионаправленностью. В частности, циклоконденсации 5-аминотетразола, 3-амино-1,2,4-триазолов и 5-амино-N-арилпиразоло-4-карбоксамидов с арилиденпировиноградными кислотами или их синтетическими предшественниками (пировиноградной кислотою и ароматическими альдегидами) имеют одинаковую позиционную направленность и приводят к образованию идентичных гетероциклических систем. Для 3-замищенных 5-аминопиразолов замена арилиденпировиноградных кислот их синтетическими предшественниками приводит к изменению направленности взаимодействий и формированию различных продуктов реакции. 5-Амино-N-арил-1H-пиразоло-4-карбоксамиды в реакциях гетероциклизации отличаются от других 5-аминопиразолов и подобны по химическим свойствам 3-амино-1,2,4-триазолам.

Выявлено существенное влияние стерических факторов на протекание некоторых гетероциклизаций. Например, взаимодействие арилпировиноградных кислот с 5-амино-3-метилпиразолами и альдегидами проходят с формированием пиридинового цикла с участием экзоциклической аминогруппы и нуклеофильного центра в четвертом положении аминопиразола. В случае аналогичного взаимодействия с 3-арил-5-аминопиразолами продуктами циклизации являются 3-гидрокси-1-пиразолилпиррол-2-оны.

Ключевые слова: пировиноградная кислота, аминоазол, много-компонентная реакция, селективность, управление регионаправленностью, параметры реакции, кинетический и термодинамический контроль.

ABSTRACT

Sakhno Ya.I. Heterocyclization reactions of pyruvic acid and its derivatives with aminoazoles. - Manuscript.

Thesis for a candidate of science degree in chemistry by specialty 02.00.03 - Organic Chemistry. - V.N. Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, 2008.

The thesis is devoted to study of heterocyclization reactions of pyruvic acids with aminoazoles, disclosure of their passing regularities, development of novel selective preparative methods of synthesizing fused pyridine and pyrimidine derivatives containing carboxylic group.

General regularities of the reactions of pyruvic acid, its arylidene and aryl derivatives with aminoazoles were disclosed in the work. Convenient selective methods of fused pyridine and pyrimidine derivatives synthesis were developed and pathways of their further modification were studied. It was shown that heterocyclizations studied have three main directions with formation of azoloazine systems, derivatives of pyrrole or furanone. Disclosure of pyruvic acids reactions regularities enabled to develop principles of tuning regioselectivity of heterocyclizations studied by changing such parameters as temperature, medium acidity, catalyst type and reacting compounds structure. It was found that reaction of arylidenepyruvic acids or their synthetic precursors pass in alternative mechanisms and in most cases lead to formation of heterocycles with different regioselectivity. Substantial influence of steric factors onto passing some heterocyclizations was disclosed.

Key words: pyruvic acid, aminoazole, multicomponent reaction, selectivity, tuning of regioselectivity, reaction parameters, kinetic and thermodynamic control.

Размещено на Allbest.ru

...