Синтез и изучение биологической активности производных фурил (фенил) пиразолил (пиразолонил) метанов, фурил (фенил) изоксазолилметанов и 5-фурфурил (бензил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрилов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кубанский государственный аграрный университет

Синтез и изучение биологической активности производных фурил (фенил) пиразолил (пиразолонил) метанов, фурил (фенил) изоксазолилметанов и 5-фурфурил (бензил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрилов

к.б.н. Яблонская Елена Карленовна

Аннотация

В статье дан обзор результатов синтеза новых производных пиразола, изоксазола и пиридина, содержащих фурановый фрагмент. Предложены новые методики синтеза веществ и проведена оценка их биологической активности

Ключевые слова: синтез, пиразолы, изоксазолы, пиридинонитриллы, биологическая активность

Annotation

In this article the review about the results of syntheses of new derivatives of pyrasoles,I soxazoles and pyridines, containing furan fragment is given. New methods of the syntheses of material are offered and estimation of their biological activity is made

Key words: syntheses, pyrasoles, isoxazoles and pyridinonitriles, biological activity

Привлекательными и ценными с точки зрения биологических свойств являются производные ряда пиразола, изоксазола и пиридина, содержащие в своей структуре фурановый фрагмент. Они обладают широким спектром физиологической активности: жаропонижающие, обезболивающие, антиконвульсивные вещества, противотуберкулезные антибиотики, активные противомалярийные препараты, анастезирующие средства, эффективные стимуляторы нервной системы. производные нитрофурана [1,2].

С целью получения новых фурановых производных пиразола, изоксазола и пиридина исследовано взаимодействие фурановых производных ацетилацетона 1а-в и ацетоуксусного эфира 3а-в с гидразин-гидратом, гидроксиламином и цианацетамидом .

Нитрофурановые и этоксикарбонилфурановые производные очень лабильны в основных средах, для синтезов с их участием нужны особые условия ведения реакции [3,4]. В результате взаимодействия 3(R)-2,4-пентан-дионов 1а-в с гидразингидратом полученны фурилпиразолилметаны 2а-в. (схема 1)

Схема 1

Физико-химические характеристики и выходы полученных соединений 2 а-в представлены в таблице 1. В ИК спектрах соединений 2 а-в отсутствует широкая полоса в области 1580-1640 см^-1, характерная для внутримолекулярной водородной связи С=О..Н-О-С- у 3(R)-2,4-пентандионов, имеются интенсивные широкие поло-сы поглощения валентных колебаний NH-групп в области 3395-3450 см^-1.

В спектрах ЯМР ¹Н, записанных в СDCl_3, наблюдается один синглетный сигнал в области 2,13…2,16 м.д интенсивностью 6Н принадлежащий протонам двух метильных групп, что свидетельствует о протекании очень быстрого в шкале времени ЯМР обмена протоном между атомами азота. Протоны СН₂ звена резонируют в виде синглета с интенсивностью 2Н в области 3,76…3,92 м.д., синглетный сигнал NН протонов располагается в области 9,2…10,2 м.д. .

Взаимодействие этил-2-(R)-3-оксо-бутаноатов 3 а-в с гидразингидратом проводится к пиразолонам 4 а-в (схема 2).

Физико-химические характеристики и выходы полученных соединений 4 а-в представлены в таблице 2. В ИК спектрах соединений 4а-в полоса поглощения амидной карбонильной группы находится в области 1650-1690 см^-1

Схема 2

Поглощение в области 1530-1550 см^-1 относится к деформационным колебаниям NH-групп. В спектрах ЯМР ¹Н, записанных в СDCl₃ для соединений 4 а-в, имеется уширенный синглет NН протонов в области 8,4…8,6 м.д., дублет СН₂ протонов находится в области 3,08…3,16 м.д, триплет СН протонов - в области 3,79…3,87м.д..

Реакция взаимодействия 3(R)-2,4-пентандионов 1а-в с солянокислым гидроксиламином приводит к изоксазолами 5 а-в. (схема 3)

Схема 3

Физико-химические характеристики и выходы полученных соединений 5 а-в представлены в таблице 3. В ИК спектрах соединений 5 а-в имеются полосы поглощения валентных колебаний С=N и С=С связей в области 1590 и 1620 см^-1. В спектрах ЯМР ¹Н веществ 5 а,б , записанных в СDCl_3, имеется два разных сигнала СН₃ групп: синглет в области 2,03…2,20 м.д., синглет в области 2,13…2,25 м.д. Синглетный сигнал в области 3,20…3,27 м.д. принадлежащий протонам метиленового звена .

Таблица 1. Характеристики соединений 2 а-в

Таблица 2. Характеристики соединений 4 а-в

С целью получения производных 2(1Н)пиридонов 8 а-в проведена реакция 3(R)-2,4-пентандионов 3а-в с цианацетамидом (схема 4).

Схема 4

Физико-химические характеристики и выходы полученных соединений 6 а-в представлены в таблице 3. В ИК спектрах соединений 6 а-в присутствует полоса поглощения CN группы в области 2195-2200 см^-1. Наличие амидной карбонильной группы подтверждается валентными колебаниями NH-групп в области 1650-1690 см^-1 и деформационным колебаниям в области 1530-1550 см^-1. В спектрах ЯМР ¹Н соединений 5 а-в имеются два синглетных сигнала протонов метильных групп в области 2 - 2,2 м.д., синглетный сигнал СН₂ протонов в области 3,563,78 м.д., сигнал NH протона в области 6,967,25 м.д.

Для подтверждения структуры синтезированных изоксазолов 5 а,в проведено масс-спектрометрическое исследование.

Отличительной особенность масс-спектров изучаемых соединений 5 а-в является высокая интенсивность пиков молекулярного иона.

Путь фрагментации изоксазолов 5а-в характеризуется конкурентным распадом изоксазольного кольца (схемы 5,6)

синтез пиразол изоксазол фурановый

Схема 5

Таблица 3. Характеристики соединений 5 а-в

Таблица 4. Характеристики соединений 6 а-в

Отличительной особенностью распада 3,5-диметил-4(5-нитрофурфурил-2)-изоксазола 5а является то, что из молекулярного иона элиминируется нитрофурфурильный радикал и образуется катион с массой m|z 110 (50), так же наблюдается перегруппировочный процесс с экструзией молекулы H-N=O, видимо сопровождающийся расширением фуранового кольца (схема 6).

Схема 6

Это предположение подтверждается дальнейшей перегруппировкой с отщеплением молекулы СО₂. Особенностью фрагментации 3,5-диметил-4-(4-нитробензил)изоксазола 5 в , представленной на схемах 7 и 8, является характерный процесс, затрагивающий нитрогруппу, типичный для производных нитробензола.

Схема 7

Еще одной особенностью фрагментации молекулярного иона 5в является предварительная перегруппировка, приводящая к расширению кольца, заканчивающаяся экструзией формильного радикала.

Схема 8

На основании анализа спектральных данных можно полагать, что фурановый цикл более устойчив в процессах фрагментации, чем изоксазольный цикл, в сою очередь изоксазольное кольцо менее устойчиво к фрагментации, чем нитробензольное кольцо.

Особенностью фрагментации молекулярного иона соединения 6 в является отщепление нитрофенильного радикала с потерей массы в 136 дальтон, что не наблюдалось в спектрах нитробензилизоксазола 5 в (схема 9). Далее катион Ф₁ последовательно теряет молекулы СО и HCN и превращается в устойчивый азотропилиевый катион Ф_4.

Еще одна особенность фрагментации молекулярного иона 6 в - последовательный отрыв метильной группы от пиридинового кольца и нитрогруппы от бензольного кольца, приводящий к катион-радикалу с m|z 222 (схема 10).

Схема 9

Схема 10

Другое направление фрагментации молекулярного иона пиридинона 8 в обусловлено типичным для нитробензильных производных процессом фрагментации, затрагивающим нитрогруппу (схема 11).

Схема 11

Рострегулирующую активность соединений определяли на семенах озимой пшеницы в системе лабораторного скрининга.

В процессе исследований определяли оптимальную ростактивирующую дозу соединений, влияние на всхожесть семян, воздействие на ростовые и синтетические процессы проростков. Соединения применяли в виде водных растворов путем предпосевной обработки семян.

Установлено, что в диапазоне изученных концентраций 0,01 - 0,0001 мас.%, испытанные соединения обладают рострегулирующей активностью.

В оптимальных росрегулирующих концентрациях все исследуемые соединения улучшают посевные качества семян озимой пшеницы и оказывают влияние на рост проростков (таблица 5).

Соединение 3а в оптимальной стимулирующей рост дозе 0,005 мас.% увеличивает энергию прорастания семян на 15%, длину побеговой системы 7-дневных проростков - на 7,2 %, корней - на 41,2 % и их массу - на 24,5 и 28,9 %, соответственно в сравнении с контролем (без обработки семян препаратами).

Соединение 2а в оптимальной ростстимулирующей дозе 0,001 мас. % увеличивает энергию прорастания семян на 9 %, длину побеговой системы 7-дневных проростков на 11,0 %, не оказывая влияние на рост корней проростков, и их массу - на 6,2 и 36,9 %, соответственно в сравнении с контролем.

Замена пиразольного фрагмента на изоксазольный в молекуле 2,4-диметил-3-(5-нитрофурфурил)-пиразола уменьшает ростстимулирующий эффект воздействия его на проростки.

Замена нитрогруппы на метоксикарбонильную в положении 5 фуранового кольца и изоксазольного фрагмента на 2,4-пентадион изменяет донорно-акцепторные отношения в проростках и активирует рост как побеговой, так и корневой системы.

Таблица 5. Характеристика биологических свойств исследуемых соединений

ИК спектры записаны на спектрофотометре Specord-M80 в области 3600 - 650 см^-1, кюветы NaCl, KBr, LiBr. Кристаллические вещества для регистрации спектра использовали в виде пасты в вазелиновом масле. Интерпретацию спектров проводили согласно [63].

Спектры ЯМР ¹Н регистрировали на приборах Tesla BS-467 (60 Гц),Tesla BS-487 (80 Гц), Bruker WM 300 (300 МГц). Использовались растворители : CDCl ₃, ДМСО. Интерпретацию спектров проводили согласно [63].

Масс спектры получены на масс-спектрометре Varian MAT-112 и Varian СН-6 с прямым вводом образца в ионизирующую камеру и энергией монизирующих электронов 70 эВ. Температура ионизационной камеры 70-200 ⁰С. Элементный анализ осуществляли на анализаторе «Carlo-Erba» модели 1102.

2,4-Диметил-3-(5-R-фурфурил)пиразол (2 a-в) К раствору 0,01 моль 3-(5-R-фурфурил)-2,4 пентандиона 3 в 10 см ³ этанола добавляют 0,62 см³ (0,01 моль) гидразин-гидрата с массовой долей 52 % и 2-3 капли уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят 2-2,5 часа с обратным холодильником, растворитель частично упаривают при комнатной температуре, осадок отфильтровывают. Дополнительное количество соединения 2a получают последующим упариванием растворителя при комнатной температуре. Получают 73-95 % соединений 2.

3-Метил-4-(5-R-фурфурил)4,5-дигидро-1Н-5-пиразолон (4 а-в). К раствору 0,01 моль соединений 4 в 10 см ³ этанола добавляют 0,62 см³ (0,01 моль) гидразин-гидрата с массовой долей 52 % и 2-3 капли уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят 2-2,5 часа с обратным холодильником, растворитель частично упаривают при комнатной температуре, осадок отфильтровывают. Дополнительное количество соединения 6а получают последующим упариванием растворителя при комнатной температуре. Получают 77-87% соединений 6.

2,4-Диметил-3(5-R-фурфурил)изоксазол (5 а-в). К раствору 0,01 моль соединений 3 в 10 см ³ этанола добавляют 0,33 г (0,01 моль) гидроксиламина и 1 см ³ воды. Реакционную смесь кипятят 2-2,5 часа с обратным холодильником, растворитель частично упаривают при комнатной температуре, осадок отфильтровывают. Дополнительное количество соединения 7а получают последующим упариванием растворителя при комнатной температуре. Получают 73-74% соединений 7.

4,6-Диметил-5-(5-R-фурфурил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонит-рил (6 а-в). К раствору 0,01 моль соединений 3 в 10 см ³ этанола добавляют 0,84 г(0,01 моль) цианацетамида и 0,28 г (0,05 моль) КОН, растворенного в 2 мл этанола. Реакционную смесь кипятят 3-3,5 часа с обратным холодильником, растворитель частично упаривают при комнатной температуре, осадок отфильтровывают. Получают 65 - 78% соединения 8.

Список литературы

1. Шаранин Ю.А. Реакции арилиденцианотиоацетамидов с несимметричными 1,3-дикарбонильными соединениями. Ю.А. Шаранин, А.М. Шестопалов, Л.А. Родиновская, В.Н. Нестеров, В.Е. Шкловер, Ю.Т. Стручков, В.К. Промоненков, В.П. Литвинов // Журн. орган. химии. - 1986. - Т. 22. - Вып. 12. - С. 2600-2609.

2. Шаранин Ю.А. Реакции циклизации нитрилов Замещенные 3-циано-4-(3- и 4-пиридил)-2(1H)- пиридинтионы / Ю.А. Шаранин, А.М. Шестопалов, В.П. Литвинов, В.Ю. Мортиков, Л.А. Родиновская, М.П. Гончаренко, В.К. Промоненков // Журн. орган. химии. - 1986. - Т. 22. - №. 9. - С. 1962-1971.

3 Grigg R.,Scott R.,Stevenson P. Reactions of some 2(1H)-pyridones synthesized from 3,4-methylenedioxybenzylidene- and 4-nitrobenzylidene-p-isopropylacetophenone. J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1988,1,p.1357.

4. Barhdadi R., Gal J., Heintz M., Troupel M., Perichon J. Contribution to the study of cyclocondensation of cyanoacetic acid derivatives. Tetrahedron Lett.,1993,49 (23), 5091-5098.

Размещено на Allbest.ru