Синтез 2-R-4-гидроксиметил-6-метилникотинатов щелочных металлов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Пиридиновое ядро входит в состав важнейших биологически активных природных соединений, наиболее важные из них - кофермент никотинамидаденинди нуклеотиод, витамин ниоцин, пиридоксин (витамин В6) [1]. Многие синтетические производные пиридина применяются в качестве лекарств, красителей, регуляторов роста растений. Так, некоторые N-алкил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрилы проявляют противовирусную активность в отношении вируса осповакцины [2], соединения ряда 1-[1-арилметилиден]-6-метил-3-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидрофуро[3,4-c]пиридин-4-онов [3] и 2-арил-тиено[2,3-b]пиридинов [4] обладают выраженным антибактериальным действием в отношении Escherichiacoli и Staphylococcusaureus. Замещенные и аннелированные пиридины применяются в сельском хозяйстве. Например, паракват [5, 6] - дихлорид N,N'-ди-метил-4,4'-дипиридилия, широко используется как гербицид. Конденсированные производные пиридина - 6-метил-1,3,4,5-тетрагидрофуро[3,4-c]пиридин-3,4-дион и его N-алкил аналоги проявляют свойства активаторов прорастания стратифицированных семян яблони [7, 8, 9], 5-метил-4-гидроксиметил-2-хлорникотинат калия является перспективным регулятором роста ряда сельскохозяйственных культур [10]. Вещества с рострегулирующей активностью обнаружены в рядах 3-фенил-изоксазоло[3,4:4,5]тиено[2,3-b]-пиридина [11], этил 3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-b]пиридинов [12]. Вместе с тем, низкая растворимость аннелированных пиридинов затрудняет их использование.

Удобным способом синтеза водорастворимых никотинатов 1 представляется реакция щелочного гидролиза 6-метил-2-хлор-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-она 2 [13] и 6-метил-4-сульфанил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-онов 3а-в - весьма доступных соединений. Способ синтеза последних описан в работах [14, 15]. В отличие от 2(5Н)-фура-нона щелочной гидролиз аннелированных лактонов 2, 3а-в проводят в кипящей водно-спиртовой среде. При проведении гидролиза использовалось эквимолярное соотношение реагентов. За ходом реакции следили методом ТСХ по расходу исходных лактонов. В зависимости от природы участвующих в реакции лактонов и щелочей выходы соединений 1а-г составляют 52-80 % (табл.1), а время от 2 до 10 ч (экспериментальная часть).

1а,б, 2 R=Cl,1в, 3а R=SC6H5,1г, 3б R=SC6H4-(4-tret-butl),

1д, 3в R=SСН2СН2ОН, 1аМ = Na, 1б М = Li, 1в-д М= К

Соли 1- бесцветные кристаллы, растворимы в воде, уксусной кислоте, спирте, не растворяются в алканах, эфире, хлороформе, ацетоне. Физико-химические характеристики соединений 1 представлены в таблице 1.

Таблица 1. Физико-химические характеристики 6-метил-4-гидроксиметил-2-хлор(сульфанил)никотинатов 1а-г.

Структура солей никотиновой кислоты 1а-д подтверждена данными ИК-спектров (экспериментальная часть). В ИК спектрах солей 1а-д по сравнению со спектрами исходных лактонов 2 и 3а-в [13] отсутствует полоса поглощения карбонильной группы лактонного кольца и появляются полосы валентных колебаний карбоксилат-аниона и гидроксильной группы соответственно при 1555-1550см-1 и 3380-3200см-1. Интенсивное поглощение при 1600-1560 см-1 отнесено валентным колебаниям С=С и С=N связей [16, 17].

Экспериментальная часть

ИК спектры получены на прибореSpecordIR-71 (в вазелиновом масле).

Температуры плавления измерялись в стеклянных капиллярах на приборе ПТП и не корректировались.

Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах Silufol. Время проведения синтеза соединений определяли по исчезновению исходных лактонов 2, 3а-в в реакционной смеси, для чего в качестве элюентов использовали смеси: гексан:ацетон при объемном соотношении 5:1 (получение веществ 1а-г), а в случае соединения 1д - соотношение 2:1.

6-Метил-4-гидроксиметил-2-хлорникотинат натрия 1а. К 1,84 г (0,01 моль) 6-метил-4-хлор-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-она 2в 20 мл этанола прибавляют 0,40 г (0,01 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Реакционную смесь кипятят 1 ч, затем растворитель упаривают почти досуха. Остаток растворяют в спирте и добавляют эфир. Кристаллы продукта отфильтровывают и промывают эфиром. Выход 1,60 г (72%).

Аналогично получены литиевая соль 1б (кипячение в течение 10 ч) и калиевые соли 1в-д (кипячение - 2 ч).

ИК спектры соединений 1а-д.

6-метил-4-гидроксиметил-2-хлорникотинат натрия 1а. ИК спектр:

н, см-1 (вазелиновое масло):3220(О - Н); 1600 (С=С, С=N);1555 (СОО-).

6-метил-4-гидроксиметил-2-хлорникотинат лития 1б. ИК спектр: н, см-1 (вазелиновое масло): 3320 (О - Н); 1600 (С=С, С=N); 1550 (СОО-).

6-метил-4-гидроксиметил-2-фенилсульфанилникотинат каля 1в. ИК спектр: н, см-1 (вазелиновое масло): 3330 (О - Н); 1600 (С=С, С=N); 1560-1550 (СОО-).

6-метил-4-гидроксиметил-2-[4-(трет-бутил)фенилсульфанил]нико-тинат каля 1г. ИК спектр: н, см-1 (вазелиновое масло): 3330 (О - Н); 1600 (С=С, С=N); 1560-1550 (СОО-).

6-метил-4-гидроксиметил-2-(2-гидроксиэтилсульфанил)никотинат каля 1д. ИК спектр: н, см-1 (вазелиновое масло): 3330 (О - Н); 1600 (С=С, С=N); 1560-1550 (СОО-).

Литература

никотинат водорастворимый инфракрасный соединение

1. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений - М.: Мир, 2004. - 728 с.

2. Кульневич В. Г., Кайгородова Е. А., Арустамова И. С., Коробченко Л. В., Владыко Г. В., Бореко Е. И. Синтез и противовирусная активностьN-алкил-3-циано-2-пири-донов и 3-циано-2-алкоксипиридинов // Хим.-фармац. журн. - 1990. - Т.24. - № 2. - С. 132-134.

3. Кайгородова Е. А., Михайличенко С. Н., Василин В. К., Терехов В. И., Кульневич В. Г. Исследования в области фуропиридинов 7. Синтез и антибактериальная активность арилиден-3-оксо-4-тиофуро[3,4-c]пиридинов// Хим.-фарм. журн. - 1998. - Т. 32. - № 4. - С. 25-26.

4. Кайгородова Е. А., Василин В. К., Терехов В. И., Муртазаева Л. В., КрапивинГ.Д. Кайгородова Е.А. Антибактериальная активность 3-амино-2-фурил(бензил)тиено-[2,3-b]пиридинов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 3. Труды Краснодарского научного центра РАМН и Администрации Краснодарского края. -2002. - С. 62-63.

5. http://paraquat.com/

6. Summers L.A. The bipyridinium herbicides, Academic Press, London, 1980.

7. А.с. 1565453 CCCР. 1990. А 01 N 43/90. Средство для предпосевной обработки стратифицированных семян яблок. / Е.А. Кайгородова, И.С. Арустамова, Н.И. Ненько, В.Г. Кульневич, И.В. Хвостова, Ю.С. Поспелова, Л.С. Наумова, П.А. Галенко-Ярошевский, В. В. Барташевич.

8. А.с. 1573828 РФ. 1988. МКИ5С 07 D 491/048. 5-Бензил-6-метил-3,4-диоксо-1Н-фуро-[3,4-c]-пиридин, проявляющий свойства активатора прорастания стратифици-рованных семян яблони / Е.А. Кайгородова, Н.И. Ненько, В.Г. Кульневич, И.В. Хвостова, Ю.С.Поспелова, Л.С. Наумова, П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Барташевич (РФ).

9. Кайгородова Е. А., Квак C. Н., Барчукова А. Я., Конюшкин Л. Д. Новые регуляторы роста растений на основе 3-циано-2(1Н)-пиридонов // Вторая международная конф. по регуляторам роста и развития растений: Тез.докл. - М., 1993. - Ч.2.-С.233.

10. А.с. 1711459 РФ. 1990. МКИ3С 07 D 213/80. 6-Метил-4-гидроксиметил-2-хлор-никотинат калия, активирующий прорастание семян сельскохозяйственных культур / Е.А. Кайгородова, Н.И. Ненько, В.Н. Казакова, В.П. Смоляков, В.Г. Кульневич, И.В. Хвостова, Т.С. Дубоносов, Г.И. Третьяков, П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Барташевич (РФ).

11. Патент 2196772 РФ. 2003. МПК 7 С 07 D 495/14. 6-Метил-4-метоксиметил-3-фенил-изоксазоло[3',4':4,5]тиено[2,3-b]пиридин, проявляющий росторегулирующую и антистрессовую активность / В.К. Василин, Е. А. Кайгородова, Г.Д. Крапивин, Н.И. Ненько, Е.В. Федюн.

12. Патент 2220958 РФ. 2004. МПК 7 С 07 D 213/64. 4-(6-Метил-4-метоксиметил-3-ци-ано-2-пиридилокси)бензоат калия, проявляющий рострегулирующую активность / Е.А. Кайгородова, В.К. Василин, Н.И.Ненько, Л.В. Дядюченко, Г. Д. Крапивин.

13. Bruce W.F., Coover H.W.Pyridinederivatives. 1. 3-Cyano-4-ethoxymethyl-2-pyridoneandsomerelatedtransformation products // J. Amer. Chem. Soc. - 1944. - V. 66. - № 12. - P. 2092-2094.

14. Кайгородова Е. А., Арустамова И. С., Кульневич В. Г., Джигирь Е. М. 6-R-3,4-диоксо-1Н-фуро[3,4-c]пиридин - синтон тонкого органического синтез // III Все-союзн. совещ. по химическим реактивам: Тез.докл. - Ашхабад, 1989. - Т. 3. - С. 36.

15. Кайгородова Е. А., Конюшкин Л. Д., Ниязымбетов М. Е., Квак С. Н., Заплишный В.Н., Литвинов В.П. Электрохимическийсинтезиисследованиезамещенных 2-тиопиридинов // Изв. Академиинаук. Сер.химич. - 1994. - № 12. - С. 2215-2219.

16. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965. - 216 с.

17. Беллами А. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: ИЛ. - 1963. - 560с.

References

1. Dzhoul' Dzh., Mills K. Himija geterociklicheskih soedinenij - M.: Mir, 2004. - 728 s.

2. Kul'nevich V. G., Kajgorodova E. A., Arustamova I. S., Korobchenko L. V., Vladyko G. V., Boreko E. I. Sintez i protivovirusnaja aktivnost'N-alkil-3-ciano-2-piri-donov i 3-ciano-2-alkoksipiridinov // Him.-farmac. zhurn. - 1990. - T.24. - № 2. - S. 132-134.

3. Kajgorodova E. A., Mihajlichenko S. N., Vasilin V. K., Terehov V. I., Kul'ne-

vich V. G. Issledovanija v oblasti furopiridinov 7. Sintez i antibakterial'naja aktivnost' ariliden-3-okso-4-tiofuro[3,4-c]piridinov// Him.-farm. zhurn. - 1998. - T. 32. - № 4. - S. 25-26.

4. Kajgorodova E. A., Vasilin V. K., Terehov V. I., Murtazaeva L. V., KrapivinG. D.Kajgorodova E.A. Antibakterial'naja aktivnost' 3-amino-2-furil(benzil)tieno-[2,3-b]piridinov // Bjulleten' jeksperimental'noj biologii i mediciny. Prilozhenie 3. Trudy Krasnodarskogo nauchnogo centra RAMN i Administracii Krasnodarskogo kraja. -2002. - S. 62-63.

5. http://paraquat.com/

6. Summers L.A. The bipyridinium herbicides, Academic Press, London, 1980.

7. A.s. 1565453 CCCR. 1990. A 01 N 43/90. Sredstvo dlja predposevnoj obrabotki stratificirovannyh semjan jablok. / E.A. Kajgorodova, I.S. Arustamova, N.I. Nen'ko, V.G. Kul'nevich, I.V. Hvostova, Ju.S. Pospelova, L.S. Naumova, P.A. Galenko-Jaroshevskij, V. V. Bartashevich.

8. A.s. 1573828 RF. 1988. MKI5S 07 D 491/048. 5-Benzil-6-metil-3,4-diokso-1N-furo-[3,4-c]-piridin, projavljajushhij svojstva aktivatora prorastanija stratifici-rovannyh semjan jabloni / E.A. Kajgorodova, N.I. Nen'ko, V.G. Kul'nevich,

I.V. Hvostova, Ju.S.Pospelova, L.S. Naumova, P.A. Galenko-Jaroshevskij,

V.V. Bartashevich (RF).

9. Kajgorodova E. A., Kvak C. N., Barchukova A. Ja., Konjushkin L. D. Novye reguljatory rosta rastenij na osnove 3-ciano-2(1N)-piridonov // Vtoraja mezhdunarodnaja konf. po reguljatoram rosta i razvitija rastenij: Tez.dokl. - M., 1993. - Ch.2.-S.233.

10. A.s. 1711459 RF. 1990. MKI3S 07 D 213/80. 6-Metil-4-gidroksimetil-2-hlor-nikotinat kalija, aktivirujushhij prorastanie semjan sel'skohozjajstvennyh kul'tur / E.A. Kajgorodova, N.I. Nen'ko, V.N. Kazakova, V.P. Smoljakov, V.G. Kul'nevich, I.V. Hvostova, T.S. Dubonosov, G.I. Tret'jakov, P.A. Galenko-Jaroshevskij, V.V. Bartashevich (RF).

11. Patent 2196772 RF. 2003. MPK 7 S 07 D 495/14. 6-Metil-4-metoksimetil-3-fenil-izoksazolo[3',4':4,5]tieno[2,3-b]piridin, projavljajushhij rostoregulirujushhuju i antistressovuju aktivnost' / V.K. Vasilin, E. A. Kajgorodova, G.D.Krapivin, N.I. Nen'ko, E.V. Fedjun.

12. Patent 2220958 RF. 2004. MPK 7 S 07 D 213/64. 4-(6-Metil-4-metoksimetil-3-ci-ano-2-piridiloksi)benzoat kalija, projavljajushhij rostregulirujushhuju aktivnost' / E.A. Kajgorodova, V.K. Vasilin, N.I.Nen'ko, L.V. Djadjuchenko, G. D. Krapivin.

13. Bruce W.F., Coover H.W.Pyridinederivatives. 1. 3-Cyano-4-ethoxymethyl-2-pyridoneandsomerelatedtransformation products // J. Amer. Chem. Soc. - 1944. - V. 66. - № 12. - P. 2092-2094.

14. Kajgorodova E. A., Arustamova I. S., Kul'nevich V. G., Dzhigir' E. M. 6-R-3,4-diokso-1N-furo[3,4-c]piridin - sinton tonkogo organicheskogo sintez // III Vse-sojuzn. soveshh. po himicheskim reaktivam: Tez.dokl. - Ashhabad, 1989. - T. 3. - S. 36.

15. Kajgorodova E. A., Konjushkin L. D., Nijazymbetov M. E., Kvak S. N., Zaplishnyj V.N., Litvinov V. P. Jelektrohimicheskijsinteziissledovaniezameshhennyh 2-tiopiridinov // Izv. Akademiinauk. Ser.himich. - 1994. - № 12. - S. 2215-2219.

16. Nakanisi K. Infrakrasnye spektry i stroenie organicheskih soedinenij. M.: Mir, 1965. - 216 s.

17. Bellami A. Infrakrasnye spektry slozhnyh molekul. M.: IL. - 1963. - 560s.

Размещено на Allbest.ru