Размещено на http://www.allbest.ru/

2

Курсовая работа

СТАБИЛЬНОСТЬ И СРОКИ ГОДНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Стабильность как фактор качества лекарственных средств

2.2 Физические и химические процессы, происходящие при хранении лекарственных средств

2.3 Влияние условий получения и степени чистоты на стабильность лекарственных средств

2.4 Условия хранения и сроки годности лекарственных средств

2.5 Хранение ЛФ, изготавливаемых в аптеках

2.6 Влияние химического состава упаковочного материала на стабильность ЛС

2.7 Порядок проведения испытаний;

2.8 Методы ускоренного определения стабильности лекарственных средств;

2.9 Пути повышения стабильности лекарственных средств

3.РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

стабильность качество препарат получение лекарство

ВВЕДЕНИЕ

Стабильность (устойчивость) - это фактор качества лекарственных средств. Критерием стабильности лекарственного вещества служит сохранение его качества, т.е. внешнего вида, растворимости, подлинности, доброкачественности и количественного содержания. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в лекарстве подтверждает его нестабильность. Продолжительность времени, в течение которого изменяется качество лекарственного вещества, называется константой скорости разложения. При этом не должны образовываться токсичные продукты разложения или изменяться физико-химические свойства лекарственного вещества. Уменьшение количественного содержания лекарственного вещества на 10 % не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах.

Сроком годности называют период времени, в течение которого данное лекарственное средство полностью сохраняет терапевтическую активность, безвредность и соответствует по качеству требованиям НД.

По истечении срока годности проводят переконтроль качества лекарственного средства, и срок годности может быть продлен. Понятие "срок годности" имеет временной смысл, а понятие "стабильность" обуславливает устойчивость лекарственного средства. Эти понятия взаимосвязаны. Между стабильностью и фармакологической активностью также существует определенная зависимость. Стабильность - это важная характеристика лекарственного средства. Терапевтическая доза препарата в лекарственной форме должна сохраняться в течение определенного срока, указанного в НД.

Период между приготовлением лекарства и его применением исчисляется часами, днями (экстемпоральная рецептура) и месяцами или годами (готовые лекарственные формы). Во время хранения готовые лекарственные средства могут подвергаться в той или иной мере воздействию различных факторов, влияющих на качество лекарства и приводящих к уменьшению или полной потере его терапевтической активности. Наиболее изучено влияние внешних факторов, к которым относят температуру хранения, действие света, влажность, содержание кислорода или углекислого газа в воздухе, воздействие микроорганизмов, влияние упаковки и т. д. К внутренним факторам можно отнести присущую веществу ограниченную стойкость, как, например, свойство подвергаться изомеризации, и влияние наполнителей.

Проблема стабильности не нова, однако до последнего времени ее изучение ограничивалось констатацией качественных изменений в препарате, какими могут быть появление окраски раствора, выпадение осадка, приобретение лекарством постороннего запаха и т. п.

В результате применения современных физико-химических методов контроля качества лекарств (спектрофотометрия, хроматография, полярография и т. д.) было установлено, что многие лекарственные препараты нестабильны и, следовательно, должны иметь определенный срок годности.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В марте 2007 г. приказом Росздравнадзора была утверждена общая фармакопейная статья «Сроки годности лекарственных средств» (ОФС 42-0029-07), разработанная Фармакопейным государственным комитетом. Она появилась спустя 35 лет после утверждения предыдущего норматива, что не вполне соответствует сложившимся представлениям о периодичности пересмотра важнейших отраслевых документов. Насколько она отражает современные принципы и подходы к такой важной проблеме, как сохранение качества ЛС в процессе их распределения?

Анализ международных документов

За время, прошедшее с введения в 1972 г. в СССР ОСТа 42-2-72, был принят ряд международных (ВОЗ, ICH), региональных (Восточное Средиземноморье) и национальных (США) руководств в данной сфере. По этой проблеме проведен ряд международных конференций, опубликованы обзорные статьи и проекты новых вариантов международных и российских руководств. Анализ современных международных документов позволяет сформулировать следующие принципы в области изучения стабильности и установления сроков годности активных субстанций и готовых продуктов:

· сроки годности готовых продуктов устанавливаются в процессе их регистрации и отражаются в соответствующих регистрационных документах;

· в отношении активных субстанций чаще всего производителями устанавливаются не сроки годности, но сроки переконтроля, в фармакопейных статьях могут содержаться рекомендуемые условия хранения субстанций;

· полноценным основанием заявляемых спонсором сроков годности готовых продуктов считаются результаты долгосрочных испытаний стабильности;

· в составе регистрационных досье для ускорения выхода новых продуктов на рынок допускается представление неполных данных в отношении долгосрочных испытаний стабильности;

· при выборе экспериментальных условий хранения образцов в испытаниях стабильности необходимо учитывать климатическую зону, в которой предполагается хранение и реализация препаратов;

· нормативы в этой сфере устанавливают минимальный пакет данных по стабильности субстанции и продукта, представляемых в составе регистрационных досье.

· на этапе регистрации на основании представленного пакета данных по стабильности чаще всего устанавливаются первоначальные сроки годности;

· спонсор обязуется продолжать начатые испытания стабильности до получения полноценных оснований заявленных сроков годности. К этому следует добавить, что в рамках правил GMP производитель обязан продолжать испытания стабильности и далее.

ОФС в свете международных принципов

Рассмотрим ОФС в свете этих принципов, выделив при этом категорию документа, его название, понятийный аппарат и содержание.

Норматив отнесен к категории фармакопейных стандартов, в то время как аналогичные зарубежные документы входят в пакет регистрационных требований. В этой связи следует уточнить, что фармакопейные стандарты по определению касаются общих свойств ЛС, не зависящих от производителя. Мировой опыт показал, что реальные характеристики стабильности лекарственных продуктов во многом определяются составом (прописью), технологией изготовления, спецификой упаковочно-укупорочной системы и другими особенностями, отличающими данную торговую марку продукта от его аналогов.

По этим причинам в зарубежной практике сроки годности лекарственных продуктов устанавливаются не едиными фармакопейными требованиями, но условиями регистрации каждого продукта в отдельности, что позволяет использовать дифференцированный подход. Соответственно и нормативные документы по методологии оценки стабильности лекарственных продуктов относятся к пакету регистрационных требований. Фармакопейные статьи могут содержать рекомендации в отношении условий хранения препаратов, как правило, лишь в части температуры.

Название отечественного документа указывает на то, что он посвящен «лекарственным средствам» вообще. Фактически это не так. Очевидно, что положения ОФС не распространяются на препараты аптечного изготовления, а также на исследуемые препараты, предназначенные для клинических испытаний.

Известные национальные и международные стандарты по этой проблеме распространяются на две категории ЛС: субстанции и готовые продукты серийного производства. Очевидно, и отечественный документ касается именно этих категорий ЛС.

В фармакопейной статье отсутствует терминологическая часть. Не упоминаются такие понятия, как стресс-испытания, ускоренные методы оценки стабильности, промежуточные условия экспериментального хранения, дата истечения срока годности, существенные изменения образцов, среднекинетическая температура. Ничего не говорится о существовании климатических зон земного шара.

Неоправданное использование зонтичного термина «лекарственное средство» приводит к тому, что из формулировок большинства положений и требований ОФС невозможно понять, к какой категории ЛС они относятся: к субстанциям или к готовым продуктам промышленного производства. О фармацевтических субстанциях упоминается всего в двух случаях: в одном они именуются основными веществами, в другом - активными.

ОФС не предусматривает существования двух видов спецификаций качества продуктов: для выпуска с предприятия и для контроля в сети распределения (с учетом возможных изменений свойств в процессе хранения). Приведенное в ОФС определение термина «срок годности» не вполне корректно: «время, в течение которого лекарственные средства полностью отвечают всем требованиям нормативной документации…». Как показывает практика, установленные сроки годности сами по себе не могут гарантировать соответствие препаратов всем требованиям. Согласно определениям ВОЗ, ICH и др., в пределах срока годности лишь ожидается сохранение продуктом свойств, установленных в спецификации. Отметим, что в ОСТе 42-2-72 использовалась более осторожная и, как представляется, более правильная формулировка: «время, в течение которого лекарственные средства должны полностью удовлетворять всем требованиям…» (выделено для целей настоящей статьи).

Положение ОФС о том, что первоначальный срок годности определяет предприятие-изготовитель (разработчик), справедливо лишь в отношении субстанций. Что касается готовых продуктов, первоначальный срок годности лишь предлагается (заявляется) спонсором; окончательное решение остается за регистрационным органом.

В новом отечественном нормативе не нашли отражения принципы, заложенные в основу существующих международных документов по данной проблеме, а также ключевые термины и понятия. По этой причине можно предположить, что данные по стабильности, полученные при следовании этому нормативу, не смогут использоваться для регистрации препаратов в странах, располагающих современной контрольно-разрешительной системой.

Основу фармстатьи составляет переписанный текст ОСТа 42-2-72 . К этому добавлены разрозненные положения, часть которых представляется справедливыми и весьма актуальными, часть - спорными и часть - относящимися к иным разделам инструктивно-методических документов. Из прогрессивных новаций отметим исчезновение «остаточных сроков годности» субстанций.

К числу спорных положений можно отнести, например, следующее. Из текста фармстатьи вытекает, что в сфере изучения стабильности признается лишь метод долгосрочных испытаний. Отсутствует возможность предоставления минимального пакета данных о результатах изучения стабильности, представляемых в составе регистрационного досье в подтверждение предлагаемого заявителем первоначального срока годности. Напомним в этой связи, что в советское время нормативные документы предусматривали возможность использования ускоренных методов определения сроков годности.

Часть рекомендаций о порядке изучения стабильности лекарственных форм, например, в отношении изучаемых характеристик лекформ, влияния отрицательных температур и т.п., касается не столько стабильности, сколько фармацевтической разработки. Например, в Примечании к п. 2.3 говорится об изучении совместимости активного вещества с вспомогательными веществами и эффективности используемых антиоксидантов, консервантов. Далее упоминается об установлении требований к первичной и вторичной упаковке, в частности к материалам упаковки. Всё это - элементы фармацевтической разработки.

В разделе 3 «Порядок изучения стабильности ЛС» п. 3.2. говорится: «контроль стабильности ЛС в процессе хранения и условия его хранения должны соответствовать требованиям нормативной документации, по которому оно было произведено». Это положение, во всяком случае, в той форме, в которой оно сформулировано, относится к проблеме Надлежащей практики хранения медикаментов (Good Storage Practice, GSP). Можно предположить, что авторы имели в виду т.н. программу текущего изучения стабильности в рамках GMP, но не смогли правильно выразить свои мысли. Следовало бы, в частности, уточнить, что речь идет об экспериментальном режиме хранения образцов, а не о хранении коммерческой продукции в сети распределения.

Отсутствуют четкие указания на необходимость установления требований к маркировке продуктов в части рекомендуемых условий их хранения. Имеющиеся положения в этой части сформулированы расплывчато. Так, согласно п. 1.6. «особые условия хранения (…) должны быть указаны при маркировке упаковки». Очевидно, разработчики ОФС исходили из предположения о том, что «не особые», т.е. «нормальные» условия хранения не требуют никаких указаний, что противоречит современным принципам обеспечения качества ЛС в процессе их хранения.

Исходя из вышеизложенного, фармстатья не может считаться полноценным руководством по данной проблеме и не отменяет ОСТ 42-2-72.

В этой связи возникает законный вопрос: чем руководствоваться пользователям? Если стандарт, принятый в период «расцвета застоя», сохраняет юридическую силу, значит, в отрасли действуют два норматива, основанные не только на различной идеологии, но и на взаимоисключающих подходах к установлению сроков годности. Совершенно очевидно, что такое положение нетерпимо. Если же, как подсказывает здравый смысл, новый норматив принят взамен устаревшего (утвержденного, напомним, 35 лет назад), об этом должно иметься ясное указание.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Стабильность как фактор качества лекарственных средств

Стабильность (устойчивость) Л В и его качество тесно связаны между собой. Исследование стабильности ЛС в зависимости от различных факторов, установление сроков годности ЛВ -- одна из важнейших проблем, решением которой занимаются специалисты различных областей фармации, в том числе фармацевтической химии.

Критерием стабильности служит сохранение качества Л В. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложения Л В.

Уменьшение количественного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических свойств Л В.

Как правило, уменьшение количества ЛВ на 10% не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах и в течение 3 мес. в ЛС, приготавливаемых в условиях аптеки.

Под сроком годности лекарственных средств понимают период времени, в течение которого они должны полностью сохранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню качественных и количественных характеристик соответствовать требованиям ГФ или ФС (ФС11), в соответствии с которыми были выпущены и хранились в условиях, пред усмотренных указанными статьями.

По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без переконтроля качества и соответствующего изменения установленного срока годности. Существует определенная взаимосвязь между понятием «срок годности», имеющим временной смысл, и понятием «стабильность», обусловливающим качество Л С (его устойчивость).

Разложение Л В можно установить по внешнему виду. Однако образование продуктов разложения не всегда сопровождается заметным снижением фармакологической активности. Это объясняется тем, что внешние изменения могут быть вызваны разложением незначительного количества ЛВ с образованием нетоксичных или индифферентных продуктов разложения. Нормативная документация допускает определенное количество таких примесей в Л В. Иногда внешний вид Л С изменений не претерпевает, а при химическом исследовании обнаруживаются примеси продуктов разложения, отличающиеся токсичностью или иной направленностью фармакологического действия. Контроль наличия таких примесей строго регламентирован НД.

Стабильность -- одна из важнейших характеристик лекарственного средства. Предприятие медицинской промышленности должно гарантировать содержание терапевтической дозы JIB в ЛФ в течение определенного срока. Это отражают в ФС или ФСП.

Вопросам стабильности ЛС начали уделять внимание уже в те годы, когда налаживалось их первое промышленное производство, Однако подход к этой проблеме был чисто эмпирический. Оценка качества осуществлялась по изменению вкуса. цвета, консистенции, образованию осадка и т.д. Лишь в последние десятилетия исследование стабильности поставлено на научную основу. Этому способствовали развитие фундаментальных исследований в области химии, биологии, физии. создание новых высокочувствительных методов физико-химического анализа, успехи фармацевтической науки.

Повышение стабильности может быть достигнуто на основе исследования механизма химических процессов, происходящих при хранении ЛС, и создания способов ингибирования этих процессов. Решение этих задач возможно лишь с помощью современных методов анализа ЛВ в присутствии продуктов их разложения. Результаты исследований должны учитываться при отработке технологии получения ЛВ и разработке НД.

2.2 Физические и химические процессы, происходящие при хранении лекарственных средств

2.3 Влияние условий получения и степени чистоты на стабильность лекарственных средств

Физические факторы и химические процессы могут оказывать влияние на стабильность ЛС, начиная с момента их получения и до приема больным.

Стабильность ЛС во многом зависит от соблюдения условий технологического процесса. При этом важная роль принадлежит степени чистоты исходных продуктов синтеза, растворителей, техническому состоянию аппаратуры, соблюдению требований регламента производства по очистке промежуточных продуктов синтеза, а также качеству исходных веществ, используемых для получения Л Ф. Эти факторы могут вызвать побочные химические реакции, привести к образованию веществ, нарушающих нужную степень чистоты и стабильность конечного продукта.

При получении Л В стабильность зависит не только от их химических, но и от физических свойств. Например, в зависимости от условий кристаллизации могут изменяться размер кристаллов, степень их роста, оформление граней и т.д. Физические свойства кристаллов, в свою очередь, оказывают влияние на гигроскопичность, химическую активность, а следовательно, и на стабильность Л В. Форма кристаллов находится в зависимости от природы, степени чистоты растворителя, температурных условий и продолжительности процесса кристаллизации, наличия сопутствующих веществ. Эти факторы (особенно природа растворителя) влияют, например, на процесс образования полиморфных формЛВ.

На физические и химические свойства Л В оказывает существенное влияние воздействие механических сил. Изучением этих свойств при таких процессах, как измельчение, прессование, ультразвуковая обработка, криолиз и др., занимается механохимия. Механические воздействия могут вызвать нарушение структуры ЛВ, разрыв химических связей и соответственно изменение реакционной способности. Особенно значительно меняются физико-химические свойства кристаллических веществ. В них появляются точечные дефекты, уменьшаются размеры кристаллов, разупорядочивается структура, вплоть до полной аморфизации, образуются полиморфные модификации или происходят их взаимные превращения (барбитураты, стрептоцид, левомицетина пальмитат). При механическом измельчении часто может происходить гидролитическое расщепление (кислота ацетилсалициловая, «аминосалициловая и др.).

Для некоторых групп ЛВ, в частности природных биологически активных веществ (гормоны, витамины, гликозиды, антибиотики), оказалось невозможным повысить стабильность. Поэтому в процессе производства в ЛФ вносят избыток этих ЛВ до 110-120%. При хранении в течение определенного срока происходит снижение фармакологической активности, обусловленное уменьшением концентрации ЛВ до 80-90%. Эта технологическая операция носит название избыток для производственных целей. Она привела к необходимости допускать в ФС (ФСП) пределы содержания таких ЛВ в лекарственных формах от 90 до 110% и даже от 80 до 120% для некоторых антибиотиков и гормонов.

2.4 Условия хранения и сроки годности лекарственных средств

Требования к условиям хранения различных групп ЛВ находятся в зависимости от их физико-химических свойств о воздействия различных факторов внешней среды. Они регламентируются приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г.N 706н "Об утверждении Правил хранения лекарственных средств"
(с изменениями от 28 декабря 2010 г.)

В Правилах приведены требования к устройству и эксплуатации помещений лл ~ хранения ЛС и изделий медицинского назначения, а также общие требования к организации их хранения. Требования распространяются на все аптеки и аптечные учреждения вне зависимости от ведомственной подчиненности. В зависимо от физических и физико-химических свойств, а также воздействия факторов внешней среды все ЛС делят на: требующие защиты от воздействия света, влаги, улетучивания и высыхания, повышенной и пониженной температуры, воздействия газов; пахучие, красящие и дезинфицирующие средства. По каждой из групп приведен перечень ЛС, требующих соответствующих условий хранения.

Хранение ГЛС должно отвечать требованиям ФС (ФСП) и общим требованиям данной инструкции. Таблетки, драже и другие ГЛС хранят в сухом, прохладном, защищенном от света месте, в заводской упаковке. Каждый вид ГЛС хранят изолированно от других. Плазмозамещающие растворы хранят при температуре от 0 до 40°С, экстракты -- при 12-15°С, мази. содержащие летучие вещества, -- не выше 10°С, аэрозоли -- при 3-20"С вдали от огня и отопительных приборов.

Защиты от воздействия света требуют нитраты, нитриты, кислородсодержащие производные галогенов, нитро- и нитрозосоединения, фенолы, амиды и аминососдинения, производные фенотиазина, кортикостероиды, витамины, антибиотики, эфирные и жирные масла, а также галеновые и органопрепараты. Под воздействием света эти ЛВ окисляются с образованием различных веществ, отличающихся по фармакологической активности, полностью теряющих ее или даже имеющих токсическое действие на организм. В зависимости от чувствительности к окислителям данную группу Л В следует хранить в стеклянной таре оранжевого стекла либо в металлической таре, либо в упаковке из алюминиевой фольги или полимерных материалов, окрашенных в темный цвет. Обычно для хранения используют темные помещения, светонепроницаемые ящики и шкафы, которые изнутри окрашивают черной краской. Особо чувствительные к свету вещества (серебра нитрат, неостигмин) хранят в стеклянной таре, оклеенной черной светонепроницаемой бумагой. Некоторые ЛС, например препараты железа (II), наоборот, требуют хранения в стеклянной таре светлого стекла на ярком свету.

Защиты от воздействия влаги требуют гигроскопичные и гидролизующиеся, легко окисляющиеся ЛВ, например соли азотной, азотистой, фосфорной и галогеноводородной кислот, калия ацетат, ряд алкалоидов, гликозидов, ферментов, антибиотиков, сухие органопрепараты. Следует предохранять от воздействия влаги также лекарственные вещества, очень легко растворимые в воде, и те, влагосодержание которых регламентировано определенными пределами ГФ (ФС, ФСП). Защита от воздействия атмосферных паров воды достигается при хранении в сухом прохладном месте, в плотно укупоренной таре из влагонепроницаемых материалов (стекла, металла, алюминиевой фольги, плотной пластмассы). ЛВ с выраженными гигроскопичными свойствами (кальция хлорид, калия хлорид, гипс жженый и др.) следует хранить в стеклянной таре, укупоренной герметично и с залитой парафином пробкой. Гипс хранят в хорошо закрытой таре.

Ряд ЛС может улетучиваться при хранении (йод, йодоформ, камфора, бромкамфора, ментол, тимол, хлоралгидрат, метил салицилат). Их следует хранить в прохладном месте в герметически укупоренной и непроницаемой для улетучивающихся веществ таре. К этой же группе относятся этиловый спирт, спиртовые растворы различных ЛВ, растворы летучих веществ (аммиака, формальдегида, хлороводорода, эфирных масел); лекарственные вещества, в которых регламентирован НД нижний предел содержания влаги, и ЛВ, разлагающиеся с образованием летучих веществ (йодоформ, натрия гидрокарбонат, пероксид водорода, хлорамин Б). Кристаллогидраты могут в зависимости от влажности воздуха терять или притягивать влагу, но в том и в другом случае это может вызвать нарушение доброкачественности ЛВ. Поэтому кристаллогидраты следует хранить в герметично укупоренной таре, в прохладном месте и в помещении с относительной влажностью воздуха 50-55%.

Некоторые ЛС необходимо защищать от воздействия повышенной температуры. К их числу относятся все легкоплавкие и улетучивающиеся при хранении Л В. мази, жиры, масла, а также ЛС, содержащие витамины, гликозиды, гормоны, антибиотики, бактерийные, иммунобиологические, органопрепараты. Указанные группы ЛВ следует хранить при комнатной (18-20°С) или даже более низкой температуре (от 12-15 до 3-5°С), которая указывается на этикетке или в инструкции по применению Л С.

Ряд Л С при хранении необходимо защищать от воздействия пониженной температуры, так как при этом меняются их физико-химические свойства (раствор формальдегида 40%, растворы инсулина, ледяная уксусная кислота, жирные масла и др.).

Формалин и ледяную уксусную кислоту следует хранить при температуре не ниже +9"С, жирные масла -- в пределах -4-12"С. Недопустимо замерзание инсулина.

Газы, содержащиеся в окружающей среде, также могут оказывать воздействие на ЛС в процессе их хранения. Следует предохранять от воздействия кислорода воздуха особенно такие Л В, которые содержат в молекуле непредельные связи, производные фенола и полифенолов, тиолы и Л В. содержащие тиоэфирную или тиокетонную серу, а также морфин и его производные, ферменты, органопрепараты. От воздействия содержащегося в воздухе углекислого газа следует предохранять производные солей щелочных металлов и слабых органических кислот (натриевые соли сульфаниламидов и производных барбитуровой кислоты), производные пурина (аминофиллин), неорганические препараты магния, цинка, свинца. Эти лекарственные вещества хранят в сухом помещении в наполненной доверху таре, изготовленной из материалов, проницаемых для газов. Тара должна быть герметически укупорена, пробка залита парафином. Аналогичной укупорки требуют ЛВ, окисляющиеся кислородом воздуха, требующие защиты от других газов.

Лекарственные вещества, обладающие сильным запахом, необходимо хранить изолированно в непроницаемой для проникновения запаха, герметически закрытой таре, как правило, в темном и прохладном месте, раздельно по наименованиям.

ЛРС должно храниться в сухом, вентилируемом помещении в хорошо закрытой таре, отвечающей требованиям ФС (ФСП). ЛРС, содержащее ядовитые и сильнодействующие вещества, хранят отдельно, под замком. Имеет свои особенности хранение ЛРС, содержащее жирные масла, гигроскопичное сырье, сочные плоды, ЛРС, содержащее сердечные гликозиды. Все виды ЛРС подвергают периодическому контролю в соответствии с требованиями ГФ (ФС, ФСП).

Все большее значение придается соблюдению режима хранения больными в домашних условиях, в особенности термолабильных и светочувствительных ЛС. При отпуске лекарств больному необходимо указывать, какой следует соблюдать режим при хранении ЛС в домашних условиях.

Физические факторы внешней среды (температура, влажность) необходимо учитывать при транспортировке ЛС, особенно по железной дороге и морским (речным) транспортом. В зависимости от времени года при перевозке, например, железнодорожным транспортом транспортируемые ЛС подвергаются воздействию максимально высоких или, наоборот, низких температур. В пароходных трюмах, где ЛС транспортируются по несколько месяцев в условиях тропического климата, температура может достигать 65°С. Еще большее колебание температуры происходит при многодневном хранении транспортируемых ЛС в портах, расположенных в различных климатических зонах.

2.5 Хранение ЛФ, изготавливаемых в аптеках

Процессы, происходящие при получении, хранении и транспортировке ЛС, влияние при этом различных факторов требуют проведения необходимых исследований для установления условий хранения и сроков годности. Порядок испытаний стабильности ЛС, проводимых в целях установления сроков их годности и оптимальных условий хранения, регламентируется отраслевым стандартом (ОСТ) «Лекарственные средства. Испытания стабильности и установление сроков годности».

Этот стандарт распространяется на все предприятия и организации, которые разрабатывают и производят лекарственные вещества (субстанции) и ГЛС промышленного изготовления, независимо от их ведомственной подчиненности и форм собственности.

Исследование стабильности осуществляют, изучая механизм физических или химических процессов, происходящих при длительном хранении ЛС. Оценивают стабильность, определяя в ЛВ количество основного компонента и продуктов его разложения. Процессы разложения ЛВ происходят очень медленно при обычных условиях хранения. Это весьма положительный момент с точки зрения стабильности. Однако он создает трудности в исследованиях, так как даже в течение длительного времени образуются очень малые количества продуктов разложения.

Результаты исследования стабильности используются для установления условий хранения, периодов переконтроля Л В и сроков годности ГЛС, для разработки на них НД (ФС, ФСП), выбора аналитических методов, позволяющих надежно определить ЛВ и продукты его деструкции, а также для выбора упаковочно-укупорочных материалов.

Первоначальный срок годности ЛС и, соответственно, условия хранения устанавливаются организацией-разработчиком на основе результатов изучения стабильности. Как правило, вначале определяется не срок годности, а период переконтроля (за исключением нестойких биологических субстанций). Для ГЛС не рекомендуется устанавливать срок годности более 5 лет.

Процесс изучения стабильности строится в зависимости от особенностей исследуемых ЛВ, ЛФ и упаковочно-укупорочной системы. Испытывают ЛФ, изготовленные из различных серий субстанции. Если упаковка представляет собой непроницаемый для внешних воздействий барьер (ампулы), влияние влажности не изучается. Для растворов должно быть предусмотрено изучение влияния отрицательных температур на стабильность.

Обязательно учитывается зависимость условий хранения от среднеклиматической температуры (СКТ) и относительной влажности в регионе предполагаемого рынка сбыта. При этом руководствуются данными о климатических зонах мира (табл. 8.1).

Для Российской Федерации при исследовании стабильности ЛС используют условия 1-И климатических зон. Если предполагается выход производимых Л С на мировой рынок, то следует исходить из условий IV зоны.

В основу проведения аналитических операций при исследовании стабильности должны быть положены методы, изложенные в ОФС Государственной фармакопеи. Вначале экспериментальные образцы ЛС контролируются по всем показателям соответствующей ФС (ФСП) или ее проекта. В дальнейшем контролируются только те показатели, которые могут изменяться в процессе хранения. Для определения продуктов деструкции и изучения дополнительных физико-химических или биологических характеристик образцов можно использовать специальные методы анализа.

Классические химические методы, как правило, не позволяют обнаружить и определить малые количества продуктов разложения. Важную информацию о наличии в молекулах исследуемых органических Л В тех или иных функциональных групп, подтверждающих образование продуктов разложения, может дать ИК-спектроскопия. Высокой специфичностью и чувствительностью отличаются методы ЯМР-, ЭПР- и масс-спектроскопии. Особенно широко для исследования стабильности ЛВ применяют различные виды хроматографии, сочетая их с другими физико-химическими методами. Газожидкостная хроматография (ГЖХ) и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) оказались весьма перспективными для оценки стабильности многих ЛВ. Важно, что применение этих методов требует очень малых количеств анализируемых веществ.