Сердечные гликозиды

Размещено на http://www.allbest.ru/

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

МЕДИЦИНСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

Учебная дисциплина - Биоорганическая химия

Реферат

на тему: Сердечные гликозиды

Выполнила: студентка

1 курса 108 группы

Караханян Гаяне

Дата защиты:

Санкт-Петербург

2014

Введение

По данным статистики Всемирной Организации Здравоохранения, заболевания сердца и сосудов занимают в настоящее время, ведущее место среди причин смертности больных в развитых странах. Тревогу внушает так же и то, что количество случаев сердечных заболеваний постоянно увеличивается, а возраст больных неуклонно снижается.

Россия к сожалению занимает первое место по смертности от этих недугов, опередив прежнего лидера - Румынию.

Среди общей смертности в России сердечно-сосудистые заболевания составляют 57 %. В год от сердечно-сосудистых заболеваний в России умирает более миллиона человек. Львиная доля здесь принадлежит ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии с ее осложнениями -- инфарктами миокарда и инсультами.

На сегодняшний день огромное значение имеет лечение всех вышеперечисленных заболеваний. Существует большое количество лекарственных препаратов, использующихся для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Значительная доля этих препаратов приходится на кардиотонические средства, которые подразделяются на сердечные гликозиды и препараты «негликозидной» структуры.

Цель работы изучить физические и фармакологические свойства основных сердечных гликозидов в зависимости от их химического строения, а также изучение особенностей заготовки сырья, содержащего сердечные гликозиды, как промежуточного этапа изготовления лекарственных средств.

рынок бизнес модель инновационный

Понятие о сердечных гликозидах. Строение и классификация

Сердечные гликозиды - вещества растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием и используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Все сердечные гликозиды состоят из двух частей: сахаристой - гликона и несахаристой - агликона (или генина). Сахаристая часть молекулы влияет на всасывание, проникновение через мембраны и фиксацию препаратов тканями. Генин имеет стероидную структуру и является носителем специфических свойств сердечных гликозидов.

Сердечные гликозиды не имеют равных себе синтетических заменителей. Растения являются единственным источникам их выделения для последующего получения лекарственных препаратов.

Сердечные гликозиды принято подразделять на: полярные (коргликон, строфантин), умеренно полярные (целанид, дигоксин), и неполярные (дигитоксин).

Полярные сердечные гликозиды плохо растворяются в липидах, поэтому медленно всасываются в желудочно-кишечном тракте. Однако они хорошо растворимы в воде и почти не связываются с белками плазмы, легко выделяются почками, обладают наименьшей длительностью действия с преобладанием систолического эффекта. Умеренно полярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в липидах и воде, хорошо всасываются в ЖКТ, умеренно связываются с белками плазмы и выделяются почками. Продолжительность их действия от 5 до 7 дней. Неполярные сердечные гликозиды плохо растворяются в воде, практически полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, прочно связываются с белками плазмы, выделяются в основном с желчью и повторно реабсорбируются (возможность кумуляции). Обладают максимальной продолжительностью действия 2-3 недели, и наибольшей выраженностью диастолического эффекта.

Классификация сердечных гликозидов по происхождению:

· гликозиды наперстянки пурпуровой - кордигит , дигитоксин.

· гликозиды наперстянки шерстистой - дигоксин , медилазид, целанид, лантозид.

· гликозиды наперстянки ржавой - дигален-нео.

· гликозиды горицвета - трава горицвета весеннего, адонизид.

· гликозиды строфанта - строфантин К, строфантидина ацетат.

· гликозиды ландыша - настойка ландыша, коргликон.

· гликозиды желтушника - кардиовален.

· гликозиды морского лука - талузин, клифт.

В зависимости от заместителя в положении С-10 сердечные гликозиды подразделяются на две подгруппы:

Подгруппа наперстянки: к ним относятся гликозиды или кардиостероиды, агликоны, которых в положении 10 имеют метильную группу (--СН3 ), например, дигитоксигенин. Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и медленно выводятся из организма, обладают сильным кумулятивным действием.

Подгруппа строфанта: к ним относятся гликозиды или кардиостероиды, агликоны которых в положении 10 имеют альдегидную группу (-СНО), например, строфантидин, или оксиметильную (-СН2 ОН), например, строфантидол. Гликозиды этой подгруппы быстро всасываются и выводятся из организма, практически не обладают кумулятивным действием, поэтому их действие наступает быстро.

Сердечные гликозиды также классифицируют по количеству сахарных остатков в углеводной части молекулы:

· Монозиды

· Биозиды

· Триозиды

Сердечные гликозиды легко могут подвергаться гидролизу -- кислотному, щелочному и ферментативному. В случае ферментативного имеет место ступенчатое расщепление. В соответствии с этим сердечные гликозиды делят на первичные, вторичные и т.д.

Фармакологическая классификация:

1. Гликозиды длительного действия. Максимальный эффект при приеме внутрь развивается спустя 8-12 часов и продолжается до 10 дней и более. При внутривенном введении действие препарата начинается через 30-90 минут, максимальный эффект проявляется через 4-8 часов. К этой группе относятся гликозиды наперстянки пурпурной (дигитоксин).

2. Гликозиды средней продолжительности действия. Максимальный эффект проявляется спустя 5-6 часов и длится в течение 2-3 дней. При внутривенном введении эффект наступает через 15-30 минут, максимальный эффект проявляется через 2-3 часа. К этой группе относятся гликозиды наперстянки шерстистой, гликозиды наперстянки ржавой и горицвета.

3. Гликозиды быстрого и короткого действия -- это препараты экстренной помощи. Вводят только внутривенно, эффект наступает спустя 7-10 минут. Максимальное действие проявляется через 1-1,5 часа и длится до 12-24 часов. К этой группе относятся гликозиды строфанта и ландыша, практически не обладающие кумулятивными свойствами.

В основе кардиотонического действия гликозидов лежат сложные биохимические изменения в сердечной мышце, направленные на нормализацию нарушенного энергетического и электролитного обмена. Гликозиды способствуют накоплению гликогена в миокарде, а также усвоению АТФ и креатинфос-фата, которые являются главными источниками энергии мышечных сокращений. Кроме того, гликозиды способствуют уменьшению содержания ионов K+ и увеличению содержания ионов Ca2+ в мышечных клетках сердца, что приводит к усилению сокращения мышечных волокон.

Характерное влияние гликозидов на сердце связано с наличием в молекуле - агликона. Сахаристая часть молекулы (гликон) влияет на степень растворимости, проницаемости через клеточные мембраны и способности связываться с белками крови.

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов объясняют их ингибирующим влиянием на транспортную Na+, К+, АТФ-азу мембран мышечных клеток. Это приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов Na+ и снижению ионов К+. При этом возрастает поступление в клетку ионов кальция и освобождение ионов Ca2+ из саркоплазматической сети. Свободные ионы Ca2+ взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозящее влияние на сократительные белки кардиомиоцитов. Таким образом, создаются условия для взаимодействия актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.

Важным фактором в механизме кардиотонического действия гликозидов является то, что усиление сердечных сокращений не сопровождается увеличением потребления кислорода. В этом плане сердечные гликозиды принципиально отличаются от кардиостимулирующих средств (например адреналина), которые резко усиливают потребление кислорода и вызывают истощение энергетических запасов сердечной мышцы.

Еще одним ценным свойством сердечных гликозидов является их способность уменьшить частоту сердечных сокращений. При сердечной недостаточности частота его сокращений, как правило, увеличена. Урежение сердечных сокращений происходит за счет удлинения диастолы, т. е. периода сердечного отдыха, что благотворно влияет на восстановление сил сердечных сокращений. Механизм этого действия можно объяснить рефлекторным возбуждением блуждающего нерва.

Таким образом, способность гликозидов усиливать систолу и увеличивать диастолу является главным фактором их благотворного действия при сердечно-сосудистой недостаточности. Это ведет к улучшению общего кровообращения, уменьшению застойных явлений, одышки, устранению отеков и улучшению функций всех органов.

Помимо отмеченных выше основных свойств, сердечные гликозиды способны тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца и повышать возбудимость и автоматизм миокарда. Эти явления ясно выражены при передозировке и кумуляции. При назначении терапевтических доз гликозидов некоторое замедление проводимости импульсов может оказаться полезным, например, при некоторых формах аритмий. Однако в токсических дозах гликозиды вызывают полную блокаду проведения импульсов между предсердиями и желудочками, а в результате повышения возбудимости сердца -- экстрасистолы (внеочередные сокращения).

Действие сердечных гликозидов при сердечной недостаточности

Содержание сердечных гликозидов в растениях и факторы, влияющие на их образование и накопление

Растений, содержащих сердечные гликозиды, около 0,3% от общего числа видов. Наиболее богаты сердечными гликозидами растения следующих семейств: лилейных, лютиковых, норичниковых, капустных, кутровых, ластовневых. Кардиостероиды обнаружены также в секрете кожных желез жаб и в микроколичествах содержатся в бабочках.

Сердечные гликозиды содержатся в растворенном виде в клеточном соке различных органов растений: семенах (строфанты), листьях (наперстянка, ландыш), цветках (ландыш) и т.д. В растениях обычно содержатся несколько близких по строению гликозидов, например из листьев наперстянки выделяется около 70 гликозидов. Образованию и накоплению сердечных гликозидов в растениях способствуют свет, тепло. Содержание сердечных гликозидов в растениях, произрастающих на высоте, в горах, на возвышенностях, значительно выше. Большинство используемых в настоящее время лекарственных растений произрастает в тропиках (строфанты) или теплых климатических зонах (наперстянка, желтушник, горицвет и др.). Наличие марганца и молибдена в почве увеличивает содержание сердечных гликозидов.

Обычно в растениях содержится 20-30 и более сердечных гликозидов. Реже встречаются растения, содержащие один кардиостероид. Количественное содержание сердечных гликозидов в среднем составляет 0,2-0,5%. Особенно высоким содержанием кардиостероидов отличаются семена строфанта и желтушника.

Сроки заготовки сырья индивидуальны. При организации заготовки следует иметь в виду, что биологическая активность сырья снижается от фазы начала цветения к концу фазы цветения в 2,5 раза. Экспериментальным путем установлено, что ландыш накапливает наибольшее количество действующих веществ на более осветленных участках леса. Большее содержание действующих веществ характерно для относительно мелких по размеру листьев.

В лесных растительных сообществах с участием ландыша можно повысить биологическую активность сырья в 2-6 раз, увеличивая освещенность нижних ярусов леса (выборочная рубка деревьев первого яруса, уничтожение возобновленного древостоя, кустарников) или внося удобрения.

Любое сырье, содержащее сердечный гликозид, для сушки раскладывают на сетки слоем не толще 1 см и сушат при температуре 50-60°С или на воздухе в тени, переворачивая их 1-2 раза; цветки не переворачивают. После сушки удаляют пожелтевшие и побуревшие листья и цветки, примеси других растений, минеральные примеси. Собранное в сухую погоду сырье укладывают в небольшую по объему тару и быстро доставляют к месту сушки, не допуская самосогревания сырья. Для большинства видов сырья проводят быструю сушку при температуре 50-70°С, чтобы инактивировать действие ферментов, которые могут вызвать нежелательный гидролиз гликозидов. Для отдельных видов сырья допустима воздушная сушка. Иногда для одного и того же вида сырья предусмотрены различные режимы сушки в зависимости от того, какой гликозид надо получить.

Хранят сырье в сухих, хорошо проветриваемых помещениях при температуре не выше 15°С.

Физико-химические свойства сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды - кристаллические вещества бесцветные или беловатые, иногда с кремовым оттенком, не имеющие запаха и обладающие горьким вкусом.

Сердечные гликозиды не растворимы или трудно растворимы в воде, трудно растворимы в этиловом спирте. Растворимость в органических растворителях индивидуальна для каждого сердечного гликозида (например, строфантин в хлороформе не растворим, ланатозид С растворим мало, а эризимин -легко растворим). Кардиостероиды - оптически активные вещества, они характеризуются определенным углом вращения. После обработки концентрированными кислотами у многих сердечных гликозидов появляется специфическая флуоресценция в ультрафиолетовом свете.

В зависимости от наличия полярных групп сердечные гликозиды условно делят на гидрофильные и гидрофобные. С увеличением числа полярных групп в молекуле (лактонное кольцо, альдегидная группа в положении 10, гидроксил в положении 5) гидрофильность соединения возрастает. К гидрофильным относят строфантин, конваллотоксин, к гидрофобным - дигитоксин, ацетилдигитоксин. От гидрофильности сердечных гликозидов зависят их фармакологические свойства: скорость и длительность действия, возможность образовывать комплексы с белками крови, проницаемость через липидные мембраны клетки и т.п. На полярность сердечных гликозидов оказывают влияние также характер сахарного фрагмента, его конформационные формы, относительное пространственное расположение агликона и углеводной части молекулы.

Химические свойства обусловлены:

1) наличием гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами),

2) лактонного кольца (изомеризация под действием щелочей, образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде),

3) стероидной природой (образование окрашенных продуктов с кислотными реагентами: уксусный ангидрид, концентрированная серная кислота, трихлоруксусная кислота, треххлористая сурьма и др.).

Кардиостероиды легко подвергаются кислотному и ферментативному гидролизу. Ферментативный гидролиз проходит под действием ферментов и характеризуется постепенным ступенчатым отщеплением сахаров. Гидролиз может протекать как под действием ферментов (гликозидаз, эстераз), содержащихся непосредственно в самом растении, - аутоферментация, так и с помощью различных ферментных препаратов: грибов (Aspergillus, Penicillium), панкреатического сока виноградной улитки, эмульсина из семян горького миндаля и др. В результате ферментативного гидролиза получают так называемые вторичные сердечные гликозиды. Ферментативный гидролиз широко используют для установления строения сердечных гликозидов и в производстве лекарственных препаратов.

При кислотном гидролизе используют кислоты слабой концентрации, чаще всего H2 SO4 (0,05 или 0,1 моль/л). В результате происходит отщепление всего углеводного фрагмента от стероидного ядра с последующим гидролизом до отдельных моносахаров.

В щелочной среде сердечные гликозиды образуют окрашенные соединения с нитропроизводными. Поскольку в образовании таких соединений основная роль принадлежит ненасыщенному лактонному кольцу, реакции, основанные на этом свойстве, часто объединяют в группу «реакции на лактонное кольцо». Наибольшее распространение в анализе препаратов сердечных гликозидов получи ли реакции: Раймонда (с 3% раствором м-динитробензола в бензоле), Легаля (с 5% раствором нитропруссида натрия), Татье (с 0,075% раствором 2,4-динитрофенилсульфона),' Балье (с 1% раствором пикрата натрия). Полученные в результате реакций комплексные соединения имеют оранжево-красную окраску, за исключением реакций Раймонда и Татье (соответственно окраска синяя и голубая). Наибольшее распространение получила реакция Легаля. Она используется в анализе практически всех субстанций и лекарственных форм.

Фармакологические свойства

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы, связанное с прямым влиянием препарата на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым.

При сердечной недостаточности сердечный гликозид заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода.

Кардиотоническое действие сердечных гликозидов связывают с их ингибирующим влиянием на Na, K- АТФазу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению - ионов калия. Повышение внутриклеточной концентрации ионов натрия приводит к повышению его обмена с внеклеточными ионами кальция, поступление которых в клетку возрастает. В свою очередь, последнее способствует освобождению дополнительных количеств ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. В целом, содержание свободных ионов кальция в саркоплазме увеличивается. Они взаимодействуют с тропаниновым комплексом и устраняют его тормозящее влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращение миокарда.

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хромотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха», благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде.

Кроме того, сердечный гликозид, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромотропное действие).

Важной характеристикой СГ является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действую СГ ,тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина (период полувыведения 160 часов). В меньшей степени кумулируют дигоксин (34-36 часов) и целанид.

По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин располагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин.

Сердечные гликозиды также действуют на структуру актомиозинового комплекса - ускоряется образование актомиозинового комплекса. Но так как сердечные гликозиды являются высоко поверхностно активными соединениями, то они улучшают скольжение белков относительно друг друга при скручивании.

Влияние заместителей на фармакологические свойства

Химическое строение сердечных гликозидов оказывает влияние на их кардиотоническую активность. Наиболее биологически активны соединения с цис-сочленением колец; b-ориентацией лактонного кольца и других функциональных групп (ОН-группа у С3). Введение ОН-группы в С11, С12-положения повышает, а в С16-положение снижает активность, ацетилирование этой группы повышает токсичность; присутствие -СНО у С10 усиливает эффект гликозидов, ускоряет его и повышает токсичность гликозидов. На скорость и силу кардиотонического эффекта, кроме того, оказывает влияние характер углеводного компонента: наиболее сильное, но кратковременное воздействие вызывают монозиды; с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным. Чистые агликоны плохо удерживаются сердечной мышцей, поэтому действуют кратковременно, кроме того, они токсичны (за исключением буфадиенолидов).

Специфические кардиотонические свойства сердечных гликозидов обусловлены наличием обоих частей агликона, и стероидного ядра и ненасыщенного лактонного кольца, непосредственно связанных друг с другом. Установлено, что любые изменения в лактонном кольце приводят к потере кардиотонической активности. Например, перемещение двойной связи под влиянием щелочи сопровождается внутримолекулярным присоединением оксигруппы у Си к двойной связи и образованием циклического эпоксипроиз-водного - соответствующего изоагликона, физиологически неактивного.

С другой стороны, был синтезирован ряд соединений, в которых циклопентанопергидрофенантреновую систему заменили более простыми бензольными, нафталиновыми кольцами и др. Все полученные соединения оказались физиологически неактивными.

Биологическая активность сердечных гликозидов очень сильно зависит от стереохимического строения соединений. Агликоны кардиостероидов имеют восемь ассиметрических атомов углерода и следовательно, могут иметь 256 стереоизомеров. Особенно влияет на активность сердечных гликозидов пространственное расположение колец, они могут находиться и в транс- и в цис-положении.

сердечный гликозид фармакологический

Препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды

В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных гликозидов, полученных из следующих растений:

- наперстянки пурпуровой (Digitalispurpurea, семейство Норичниковые - Scrophulariaceae) - дигитоксин, кордигит

- наперстянки шерстистой (Digitalislanata, семейство Норичниковые - Scrophulariaceae) - дигоксин, целанид, медилазид, лантозид

- наперстянки ржавой (Digitalisferruginea, семейство Норичниковые - Scrophulariaceae ) - дигален-нео

- строфанта Комбе (StrophanthusKombe, семейство Кутровые - Apocynaceae) - строфантин К, строфантидина ацетат

- Ландыша (Convallariamajalis, Семейство Ландышевые - Convallariaceae) - коргликон, настойка ландыша

- горицвета весеннего (Adonisvernalis, семейство Лютиковые - Ranunculaceae) - настой травы горицвета, адонизид, адонизид сухой

- желтушника седеющего (Erisimumdiffusum, семейство Крестоцветные - Brassicaceae) - кардиовален

Заключение

Сердечные гликозиды -- вещества растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием и используемые при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда различного происхождения.

Классифицируют СГ по строению лактонного кольца; в зависимости от заместителя в положении С-10; по количеству сахарных остатков в углеводной части молекулы; по ступеням гидролиза и по скорости действия.

Химические свойства СГ обусловлены:

4) наличием гликозидной связи ,

5) лактонного кольца ,

6) стероидной природой.

При сборе, сушке и хранении сырья нужно создать условия, препятствующие ферментативному гидролизу гликозидов.

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте СГ играет усиление систолы, связанное с прямым влиянием препарата на миокард.

Специфические кардиотонические свойства сердечных гликозидов обусловлены наличием обоих частей агликона, и стероидного ядра и ненасыщенного лактонного кольца, непосредственно связанных друг с другом.

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности и аритмиях. Являются очень эффективными препаратами, но лечение требует строгого контроля врача.

Список литературы

1. Куркин В.А. Фармакогнозия: Учебник/ В.А. Куркин; ВУНМЦ, ГОУ ВПО СамГМУ. -Самара: Офорт, СамГМУ, 2004.

2. Харкевич Д.А. Фармакология./ Д.А. Харкевич - 6-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.

3. Аксельрод Д.М. и др. Горицвет весенний. /Д.М. Аксельрод, под редакцией П.Енина. - М.: Медгиз, 1954,

4. Гаммерман А.Ф. Лекарственные растения: (Растения - целители)./ А.Ф. Гаммерман, Г.Н. Кадаев, А.А. Яценко-Хмелевский. - М.: Высш.шк., 1990.

5. Муравьева Д.А. Фармакогнозия: учеб. для студ. фармац. вузов/ Д.А. Муравьева, И.А. Самылина, Г.П. Яковлев. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2002

6. Ерманова В.А. Лекарственные растения Государственной Фармакопеи. Фармакогнозия: учебник. /В.А. Ерманова, под ред. И.А. Самылиной, В.А. Северцова; ММА им. И.М. Сеченова - М.:, АНМИ, 2003.

7. Кукес В.Г., Волков Р.Ю. Тактика терапии сердечными гликозидами. / В.Г. Кукес, Р.Ю. Волков. Актуальные проблемы кардиологии. - М.: 1982,

8. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям: Фитотерапия./С.Я. Соколов, И.П. Замотаев - 2-е изд. - М.: Медицина, 1988.

9. Сокольский И.Н. Фармакогнозия: Учебник / И.Н. Сокольский, И.А. Самылина, Н.В. Беспалова - .: Медицина, 2003.

10. Яковлев Г.П. Лекарственное сырье растительного и животного происхождения. Фармакогнозия: учебн. пособ./ Г.П. Яковлев. - СПб: СпецЛит, 2006.

Размещено на Allbest.ru