Комплексна терапія бронхіальної астми у дітей в періоді ремісії з використанням імуномодулюючих препаратів і специфічних алерговакцин

Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14. 01. 10. - Педіатрія

Комплексна терапія бронхіальної астми у дітей в періоді ремісії з використанням імуномодулюючих препаратів і специфічних алерговакцин

Ткаченко Ольга Ярославівна

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Українській медичній стоматологічній академії МОЗ України (м. Полтава)

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Крючко Тетяна Олександрівна, Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної педіатрії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Ласиця Ольга Ларіонівна, Київська медична академія післядипломної освіти лікарів ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії № 1

доктор медичних наук, професор Костроміна Вікторія Павлівна, Інститут фтізіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідувач відділення фтизіопедіатрії

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), кафедра педіатрії № 2

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

Анотація

Ткаченко О.Я. „Комплексна терапія бронхіальної астми у дітей в періоді ремісії з використанням імуномодулюючих препаратів і специфічних алерговакцин”. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2005.

Дисертація присвячена удосконаленню методів діагностики бронхіальної астми у дітей, на підставі визначення факторів ризику розвитку захворювання, особливостей клінічного перебігу та змін функціонального стану імунної системи, а також підвищенню ефективності лікування шляхом застосування специфічних алерговакцин та імуномодулюючих препаратів. Визначено, що у дітей з бронхіальною астмою в періоді ремісії зберігається стійкість не тільки рівня сенсибілізації до певних алергенів, але й дисфункція імунної системи у вигляді цитокінового дисбалансу. Патогенетично обґрунтовано доцільність САВ у комплексі з індукторами синтезу ендогенного гамма-інтерферону.

Ключові слова: діти, атопічна бронхіальна астма, фактори ризику, сенсибілізація, імунна система, лікування, специфічна алерговакцинація, індуктори синтезу ендогенного гамма-інтерферону.

Анотация

Ткаченко О.Я. “Комплексная терапия бронхиальной астмы у детей в периоде ремиссии с использованием иммуномодулирующих препаратов и специфических аллерговакцин”. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2005.

Диссертация посвящена разработке лечебно-реабилитационных мероприятий у детей с бронхиальной астмой в периоде ремиссии. На основании проведенного мультифакторного анализа выявлены характерные факторы риска развития атопической бронхиальной астмы у детей, а именно: отягощенная аллергологическая наследственность (69%), особенно по респираторной аллергии (54%), а также в роду по женской линии (66%), нарушение вскармливания на первом году жизни (77%), перенесенный аллергический диатез (51%), пассивное курение (46%). Анамнез заболевания, определил возрастные закономерности манифестации бронхиальной астмы, выявили закономерности формирования спектра сенсибилизации к разным группам аллергенов. Исследование состояния иммунной системы у больных в периоде ремиссии установило стойкий дисбаланс в её клеточном и гуморальном звеньях, который тесно корелирует с отягощенной наследственностью.

Выявленная возрастная эволюция формирования бронхиальной астмы у детей проявляется феноменом суммации неблагоприятных факторов и характерных иммунологических особенностей течения заболевания в периоде ремиссии, что диктует необходимость проведения данному контингенту больных лечебно-профилактических мероприятий, даже в этот период заболевания.

Целью данной работы явилось также изучение клинико-иммунологической эффективности и безопасности специфической аллерговакцинации, проводимой у детей больных атопической бронхиальной астмой на фоне приема индукторов синтеза эндогенного гамма-интерферона (циклоферона и протефлазида). Эффективность проведенной гипосенсибилизации оценивали через 3, 6 и 12 месяцев с помощью клинических индексов, рассчитываемых по бальной шкале учета дневных и ночных симптомов астмы. Результаты исследования показали, что САВ, проведенная на фоне применения индукторов синтеза эндогенного гамма-интерферона, была более эффективна и проходила с меньшей частотой побочных эффектов. Комплексная иммунотерапия, особенно с использованием протефлазида, за счет стимулирования клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, способствовала быстрой позитивной динамике не только клинических, но и иммунологических показателей (CD 23+ клеток, Ig E, IL-4, INF-г) у детей с атопической бронхиальной астмой. Наблюдение за детьми в катамнезе подтвердило клиническую эффективность назначенной терапии.

Summary

Tkachenko O. Y. Combined therapy of bronchial asthma in children with use of immunomodulating preparations and specific allergovaccination - Manuscript.

Dissertation for scientific degree of candidate of medical sciences by speciality 14.01.10 - pediatrics. - Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, Academy of Medical Sciences of Ukraine. Kyiv, 2005.

Based on the conducted multifactorial analysis the main risk factors of bronchial asthma development in children (burdened allergic inheritance, especially concerning respiratory allergy, and also in female line of generation, disordered feeding during the first year of life, allergic diathesis and unfavourable living conditions) were found. We have determined age regularities of bronchial asthma formation; have researched the peculiarities of sensitization spectrum formation to different allergen groups. Researching immune system status in children with bronchial asthma in the remission period we have ascertained steady disbalance in its cellular and humoral components, which closely correlates with burdened inheritance with itself.

Discovered age evolution of bronchial asthma formation in children, presented by the phenomenon of unfavourable factors summation and immunological features of clinical course in the remission period, proves the necessity of treatment-and-prevention work for these patients even in this disease period.

The aim of this study was to assess the clinicoimmunologic efficacy and safety of specific allergovaccination (SAV) and immunomodulating preparation, Proteflazid and Cycloferon in children with atopic bronchial asthma. The efficacy of allergovaccination was estimated after 3, 6 and 12 months with the help of clinical indexes according to the scale taking into account the day-time and night signs of asthma. The results of efficacy of the treatment were compared with the change CD 23+ cells, Ig E, interleukin-4 (IL-4) and interferon-gamma (INF- г) before and after allergovaccination. The obtained data allow us to conclude that combined treatment with SAV and Proteflazid or Cycloferon was more effective, then in the control group. In group with combined treatment, less side effects were registered. Combined immune therapy stimulated cellular and humoral immune response, normalization of cytokines (IL-4, INF-г) and Ig E production in children with bronchial asthma.

Key words: bronchial asthma, children, risk factors.

1. Загальна характеристика роботи

атопічний бронхіальний астма алерговакцина

Актуальність теми. За останнє десятиріччя спостерігається значне зростання алергійних захворювань і, перш за все, бронхіальної астми, яка набула проблеми світового значення та стоїть у центрі уваги клініцистів різних спеціальностей. Численні епідеміологічні дослідження свідчать, про те, що розповсюдженість бронхіальної астми серед дитячого населення у світі сягає рівня від 5 до 22% (О.Л. Ласиця і співавт., 2004; L. Gray і співавт., 2000), а в Україні цей показник за офіційними даними у 2003 році становив 0,5%. Досить активно дискутуються результати досліджень викладених в матеріалах міжнародних засідань, з'їздів, конференцій, присвячених діагностиці та лікуванню БА, акцентується увага на необхідності першочергового пошуку причинно-значимих алергенів та оптимальних шляхів впливу на них (О.І. Ласиця, О.М. Охотнікова, 2002; С.М. Недельська, 2002; S.T. Holgate, D.E. Davies, 2002).

Значні успіхи, досягнуті завдяки базисній протизапальній фармакотерапії алергійних захворювань у дітей, дозволяють певною мірою контролювати перебіг хвороби протягом багатьох років. Однак, найбільш ефективним методом лікування, зокрема БА, залишається специфічна алерговакцинація (Б.М. Пухлик, 2003; Л.Р. Выхристенко, 2002; С.Х. Хутуева, В.Н. Федосеева, 2000; G. Passalacqua, M. Albano, 1999).

Напрацьований багаторічний клінічний досвід переконливо свідчить про те, що патогенетично обґрунтована САВ дозволяє зменшити чутливість до „винного” алергену, знизити активність запалення та попередити трансформацію у більш тяжкі форми захворювання, тобто зумовлює не тільки виражений лікувальний ефект, але чинить й профілактичну дію. Разом з тим, для досягнення стійких клінічних результатів алергенну вакцинацію слід проводити за чітко визначеними показаннями, що пов'язано із специфічністю механізмів її дії та необхідністю довготривалого лікування. Тому постійно і наполегливо ведеться велика науково-дослідна робота по вивченню механізмів протиалергійного імунітету, модифікуються лікувальні алергени шляхом зниження їх реактогенності та посилення імуногенності (С.М. Недельська, 2004; Г.В. Порядин, Н.Е. Журавлева, 2003; Л.Р. Выхристенко, 2002; Р.М. Хаитов, 2002; Гущин И.С., Курбачева О.М., 2001; И.И.Балаболкин, А.К. Геворкян, 1999; C. Andre, C. Vatrinet, S. Galvain, 2000).

Сучасні наукові дослідження в дитячій алергології та імунології дозволили одержати багато нових даних, які стосуються патогенетичних аспектів розвитку БА, що, в свою чергу, сприяло розробці нових методів діагностики та лікування. На жаль, залишається недостатньо вивченим клініко-імунологічний аспект взаємодії алерговакцинації та фармакотерапії. Тому перспективним напрямком, на даний час, є і буде залишатися удосконалення комбінованої терапії у вигляді не альтернативних, а взаємодоповнюючих методів цілеспрямованої та патогенетично обґрунтованої імунокорекції, що дозволяє підвищити ефективність специфічної імунотерапії (С.А. Польнер, С.А. Митясева, 2003; О.І. Ласиця, С.М. Недельська, 2002; Л.Р. Выхристенко, П.Д. Новиков, 2001; Е.Н. Медуница, Т.В. Латышева, 2000; Б.А. Черняк, И.И. Воржева, 2000; C.A. Akdis, K. Blaser, 2000).

Зв'язок роботи з планом науково-дослідних робіт. Робота є фрагментом ініціативної науково-дослідної роботи Української медичної стоматологічної академії МОЗ України “Запальні та незапальні хвороби органів і систем людини, що формуються під впливом екологічних, стресових, імунологічних, метаболічних та інших факторів. Стан гемо-гомеостазу, гемодинаміки при застосуванні традиційних і нетрадиційних засобів лікування” (№ 0198 U 000134).

Мета дослідження. Підвищення ефективності комплексного протирецидивного лікування атопічної бронхіальної астми у дітей шкільного віку шляхом використання специфічних алерговакцин та індукторів синтезу ендогенного гамма-інтерферону.

Задачі дослідження.

Вивчити на підставі мультифакторного аналізу клінічних та анамнестичних даних фактори ризику виникнення атопічної бронхіальної астми у дітей і за даними катамнезу дослідити вікові закономірності її формування.

З'ясувати алергійний статус та визначити особливості функціонування імунної системи у дітей з бронхіальною астмою в періоді ремісії.

Дослідити клініко-імунологічну ефективність та безпечність застосованої прискореної схеми парентеральної алерговакцинації.

Оцінити клініко-імунологічну ефективність і безпечність комплексного використання алерговакцин та циклоферону.

Визначити результативність і безпечність комплексного використання специфічної алерговакцинації та протефлазіду у дітей з атопічною бронхіальною астмою.

Провести порівняльний аналіз результатів лікування в групах спостереження. Впровадити в клінічну практику розроблений лікувально-профілактичний комплекс.

Об'єкт дослідження: атопічна бронхіальна астма у дітей шкільного віку.

Предмет дослідження: механізми формування бронхіальної астми, спектр сенсибілізації, бронхіальна прохідність, стан клітинного та гуморального імунітету, продукція цитокінів у дітей хворих на атопічну бронхіальну астму.

Методи дослідження: клінічні, алергологічні (скарифікаційні тести з алергенами), інструментальні (спірографія, пікфлуометрія), імунологічні (визначення поверхневих антигенів лімфоцитів, Ig A, M, G, загального Ig E, цитокінів (IL-4, INF-г)).

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі проведеного мультифакторного катамнестичного аналізу проаналізовані та систематизовані фактори ризику розвитку атопічної бронхіальної астми, а на фактичному клінічному матеріалі визначені закономірності перебігу захворювання у дітей шкільного віку.

В результаті проведених досліджень були одержані нові дані, які розширюють уявлення про патогенетичні особливості формування БА, а саме - широкий спектр сенсибілізації та стійкість імунних зрушень у вигляді клітинного та цитокінового дисбалансу в періоді ремісії захворювання: зниження вмісту INF-г та пригнічення синтезу сироваткового Ig A, Ig G, підвищення рівня IL-4 та гіперпродукції загального Ig E, що вказує на необхідність терапевтичної корекції навіть у цей період захворювання.

Визначені, розроблені та патогенетично обґрунтовані показання до застосування комплексного лікування дітей, хворих на атопічну БА з використанням специфічних алерговакцин та індукторів синтезу ендогенного г-інтерферону. Вперше доведена терапевтична ефективність і безпечність застосування протефлазіду у дітей даної групи та його позитивний вплив на імунний статус хворих, що забезпечує можливість комплексного підходу до лікування БА.

Практичне значення отриманих результатів. Запропонована та впроваджена прискорена схема парентеральної специфічної алерговакцинації, що дозволяє за більш короткий проміжок часу ефективно попередити виникнення загострень та, відповідно, зменшити використання бронхолітичної терапії у хворих на БА.

Розроблено і впроваджено в клінічну практику лікувально-профілактичний комплекс заходів, який включає застосування специфічних алерговакцин та індукторів синтезу ендогенного г-інтерферону у дітей, хворих на атопічну БА. Вперше розроблені критерії та показання для включення протефлазіду в комплексне лікування дітей даної категорії.

Запатентовано спосіб лікування БА у дітей, який дозволяє підвищити ефективність комплексного лікування захворювання, як за рахунок впливу на етіологічний фактор, так і завдяки корекції імунологічного дисбалансу. Результати досліджень впроваджені у практику міських дитячих клінічних лікарень м. м. Полтави, Дніпропетровська, Києва та обласних дитячих клінічних лікарень м. м. Полтави, Харкова, Чернігова, Чернівців, Запоріжжя.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються в учбовому процесі кафедр педіатричного профілю Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава).

Особистий внесок здобувача у розробку наукових результатів, що виносяться на захист. Дисертантом самостійно проаналізовані і узагальнені дані наукової літератури, визначено мету та основні завдання наукової роботи, використана поетапна методологія дослідження. Особисто зроблено аналіз архівної медичної документації, розроблені карти спостереження, проведено клінічне та інструментальне обстеження хворих, інтерпретація отриманих показників. За допомогою стандартних комп'ютерних програм систематизовані та статистично оброблені одержані дані і згідно узагальнених результатів сформульовані висновки та практичні рекомендації. Підготовлені до друку наукові праці, виступи, проведені впровадження наукових розробок в практику лікувально-профілактичних закладів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження доповідались та обговорювались на І з'їзді алергологів України (Київ, 2002), науково-практичній конференції “Особливості перебігу, діагностика, лікування та профілактика вторинних імунодефіцитів при захворюваннях у дітей різного віку” (Полтава, 2002), Міжнародній науково-практичній конференції “Здорова дитина: ріст, розвиток та проблеми норми в сучасних умовах” (Чернівці, 2002), науково-практичній конференції “Раннє виявлення та лікування алергічних захворювань” (Вінниця, 2003), 58 науково-практичній конференції студентів та молодих вчених Національного медичного університету імені О.О. Богомольця з міжнародною участю “Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції з неонатології “Стан системи гемостазу у новонароджених: норма і патологія” (Полтава, 2003), “Актуальні проблеми сучасної фармакотерапії в педіатрії” (Дніпропетровськ, 2004), науково-практичній конференції “Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку (проблеми супутньої патології)” (Чернівці, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання профілактики ранньої інвалідизації дітей на сучасному етапі розвитку медицини” (Полтава, 2004), ХІ з'їзді педіатрів України (Київ, 2004), науково-практичній конференції „Харчова алергія у дітей: профілактика та лікувальне харчування” (Київ, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт: 5 статей у профільних медичних журналах, що увійшли до переліку, затвердженому ВАК України; 12 тез у збірниках матеріалів конференцій; одержано деклараційний патент на винахід “Спосіб лікування бронхіальної астми у дітей” № 68250 А від 15.07.2004 р.

Обсяг роботи. Дисертація викладена на 190 сторінках тексту, обсяг основного тексту складає 161 сторінку і включає вступ, аналітичний огляд літератури, характеристику матеріалів та методів дослідження, 3 розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації. Список літературних джерел налічує 274 найменування (140 вітчизняних та країн СНД і 134 - іноземних). Робота ілюстрована 52 таблицями та 16 рисунками.

2. Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. З метою вирішення поставлених завдань проведені клінічні спостереження 94 дітей віком від 10 до 15 років, хворих на легку та середньотяжку атопічну бронхіальну астму в періоді ремісії. Комплексне клініко-лабораторне обстеження проводилося в умовах алергологічного відділення обласної дитячої клінічної лікарні та алергологічного кабінету обласної дитячої поліклініки м. Полтава протягом 2001-2004 років. Поглиблене імунологічне дослідження було проведене 44 дітям. Контрольну групу склали 50 здорових дітей. Діагноз бронхіальної астми встановлювали згідно “Консенсусу з питань класифікації, діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей”. З метою встановлення ролі соціальних та медико-біологічних факторів у виникненні бронхіальної астми проводилося опитування батьків з уточненням спадковості, анамнезу життя та хвороби дитини, побутових умов проживання тощо.

Комплекс алергологічних методів обстеження включав: збір алергійного анамнезу, шкірні скарифікаційні тести з алергенами виробництва МП “Імунолог”, м. Вінниця, Україна. Вираженість реакції оцінювалася за розмірами пухирця та гіперемії (Потемкина А.М., 1990). Обчислення рівня гіперсенсибілізації проводилась за умовними одиницями, де 1 УО відповідає слабо позитивна та позитивна реакція скарифікаційних тестів, а 2 УО - виражена та різко позитивна реакція.

Для оцінки функції зовнішнього дихання використовували спірографію (“Пульмовент-3” науково-виробничого підприємства “Метоком”, м. Ніжин). Для об'єктивізації респіраторної функції протягом доби і щоденного моніторингу бронхіальної провідності застосовували портативний пікфлоуметр „Mini Wright” фірми Clement Clarke (США).

З метою кількісної оцінки популяцій Т-клітин ми використовували стандартні маркери поверхневих структур лімфоцитів за допомогою моноклональних антитіл, які визначають різні кластери диференціювання (CD) лімфоцитів (набори “Статус” виробництва Інституту експерименталної патології і радіобіології, м. Київ). Кількісний імунофлюоресцентний аналіз клітин проводили аналізуючи проби на проточному цитометрі EPIX LX-MCL (Beckman Coulter, США), використовуючи програму System II^TM software. Визначали наступні поверхневі антигени лімфоцитів: CD 3+, CD 4+, CD 8+, CD 16+, CD 20+, CD 23+, (І.П. Кайдашев, 2003).

Функціональну активність Т-хелперів 2-го типу визначали за концентрацією в сироватці крові IL-4-цитокіну, який продукується даним видом клітин і регулює синтез Ig E. Функціональну активність Т-хелперів 1-го типу оцінювали за рівнем сироваткового ІНФ-г, який є антагоністом IL-4 і сприяє зниженню гіперпродукції Ig E при атопічному запаленні (набори виробництва ООО “Протеїновий контур”, м. Санкт-Петербург).

Рівень загального імуноглобуліну Е сироватки крові визначався імуноферментним методом (набори ООО “Полигност”, Росія). Оцінку гуморальної ланки імунітету здійснювали за концентрацією імуноглобулінів А, М і G у сироватці крові методом імуноферментного аналізу (набори п/п Г.С. Кулакова, м. Харків) за допомогою специфічних антиглобулінових кон'югатів (анти-Ig А, анти-Ig М, анти-Ig G). Визначали також фагоцитарну та кисень активуючу здатність нейтрофілів, (І.П. Кайдашев, 2003).

Показанням для проведення алерговакцинації були характерні скарги хворого, анамнестичні і клінічні дані, позитивні шкірні скарифікаційні тести, що чітко підтверджували роль алергену та неможливість запобігання контакту з ним. Із дослідження виключалися хворі із важким перебігом БА, пацієнти, які отримували системні та інгаляційні глюкокортикостероїди протягом останніх двох місяців і які мали протипоказання до проведення специфічної алерговакцинації. Під час САВ дозволялося застосування наступних препаратів: інталу, тайледу, кетотифену, в₂-агоністів короткої дії.

Для проведення курсу гіпосенсибілізуючої терапії нами запропонована модифікована прискорена схема парентеральної специфічної алерговакцинації, де кожне розведення алергену, починаючи з порогової, вводили чотири рази у зростаючих на 50% дозах (0,1; 0,2; 0,4; 0,8 мл) протягом двох днів. Досягнувши розведення алергену 10^-3, дози збільшували поступово: 0,1; 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 мл з інтервалом через один день. Алергени 10^-2 та 10^-1 розведення вводили один раз на тиждень. Підтримуючу терапію (введення 0,5 мл алергену в розведенні 10^-1 1 раз на місяць) продовжували ще впродовж шести місяців. В середньому один повний курс лікування займав 10 місяців і складався із стаціонарного та амбулаторного. САВ проводили за допомогою водно-сольових алергенів (виробництва м/п “Імунолог”, м. Вінниця, Україна).

З метою вивчення терапевтичної ефективності специфічної алерговакцинації та комплексного лікування з використанням препаратів “Циклоферон” та “Протефлазід”, діти з БА були розділені на три групи: І - отримували лише гіпосенсибилізуючу терапію за модифікованою прискореною схемою, (n=71); ІІ - отримували специфічні алерговакцини та циклоферон внутрішньом'язово1 раз на добу у дозі 2,0 мл за схемою на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 день проведення САВ, (n=7), (Шостакович-Корецкая, 2003; И.В. Хелимская, 2003; О.В. Павлова, Л.Л. Лазаренко, 2003); ІІІ - отримували специфічні алерговакцини і протефлазід згідно запропонованої схеми: по 5 крапель 3 рази на день протягом 7 днів, потім по 10 крапель 3 рази на день протягом 14 днів, потім по 8 крапель 3 рази на день протягом 7 днів, (n=16).

Перед призначенням САВ та індукторів синтезу ендогенного інтерферону, а також через 3, 6, 12 місяців після закінчення стаціонарного курсу лікування усім хворим проводили оцінку клінічних проявів астми за шкалою обліку клінічних симптомів астми. Ефективність лікування оцінювалася за критеріями: зменшення частоти, тяжкості перебігу загострень БА, необхідності у використанні в₂ - агоністів, збільшення толерантності до фізичних навантажень, зменшення епізодів ГРВІ та спектру сенсибілізації до побутових алергенів, нормалізації показників імунної системи організму. На основі бальної шкали розраховували клінічні індекси, де відображалась динаміка показників денних та нічних симптомів астми, які характеризували середнє значення проявів БА за весь період спостереження (С.Х. Хутуева, В.Н. Федосеева, 2000).

Отримані у процесі обстеження пацієнтів кількісні показники обробляли методами математичної статистики з розрахунком середніх вибіркових значень, дисперсії та помилок середніх значень. Вірогідність відмінностей отриманих результатів визначали за допомогою t-критерію надійності Стьюдента. Для номінальних (напівкількісних та якісних) показників розраховували критерій U Манна-Уїтні та непараметричний ранговий критерій пар Уїлкоксона. З метою аналізу взаємозв'язків кількісних та номінальних показників, визначали коефіцієнт парної кореляції Пірсона та непараметричний критерій парної кореляції ф Кендала (Дж. Тейлор, 1985; Е.В. Гублер, 1990). Обчислення проводили на персональному комп'ютері IBM PC Pentium IV із використанням програм “Statistica for Windows. Version 5.0” та "SPSS for Windows. Release 8.0".

Результати дослідження та їх обговорення. Аналізуючи катамнестичні дані обстежених дітей, нами були виявлені вікові особливості формування БА у даного контингенту хворих. Виявилось, що дебют БА (58,51%), з моменту появи перших симптомів, в переважній більшості випадків відмічався протягом перших семи років життя. У цьому віковому періоді найбільша питома вага захворюваності спостерігалась у дітей віком 6-7 років (35,11%), з дещо меншою частотою перші прояви астми з'являлися в проміжку між 3 та 6 роками (23,4%). Другий пік дебюту БА, згідно наших досліджень, спостерігався у віці від 8-9 років, що було пов'язано з формуванням побутової та пилкової сенсибілізації. Слід зауважити, що маніфестація БА в 11-12 років спостерігалася лише в поодиноких випадках (12,77%). Звертає на себе увагу також той факт, що у 16 хлопчиків (17,02%) і лише у 4 дівчат (4,26%) в 13-15-річному віці спостерігалося полегшення перебігу БА.

На підставі проведеного аналізу, ми виділили характерні фактори ризику розвитку БА, сумарна дія яких при перевищенні порогового значення сприяє маніфестації захворювання. Проведений клініко-генеалогічний аналіз продемонстрував, що показник успадкування схильності до алергійних реакцій у групі дітей з БА був досить високий (69,15%) і вірогідно перевищував аналогічні дані у групі здорових дітей (24%, р<0,05). Встановлено, що успадковується схильність не лише до алергійних реакцій, але й ознаки органоспецифічності: в сім'ях дітей з атопічною БА достовірно частіше спостерігалися респіраторні форми алергії (54,26% проти 14%, р<0,05), ніж у дітей групи контролю. Аналіз родоводу обстежених дітей дозволив встановити, що ризик розвитку БА, при успадкуванні схильності до атопії, залежить від ступеню спорідненості. Частіше алергійні реакції зустрічалися у родичів І лінії (батько, мати), ніж у родичів ІІ лінії (баба, дід, тітка, дядько), з превалювання випадків успадкування алергії у пробандів по жіночій лінії (мати, родичі 2 лінії, баба), особливо з боку матері (29,79%, 15,96%, 20,21%; р<0,05). Результати клініко-генеологічного анамнезу показали, що у дітей, хворих на БА, за наявності в анамнезі спадкової схильності до атопії спостерігалась більш рання маніфестація клінічних проявів захворювання, порівняно з дітьми, в сім'ях яких не виявлялися алергійні реакції і захворювання. У дітей з обтяженим анамнезом по алергійних захворюваннях по материнській лінії та наявності атопії у декількох родичів дебют БА спостерігався в перші роки життя.

Передумови до формування алергійнозміненої реактивності організму виникають ще до народження дитини. Згідно наших досліджень, у матерів дітей з БА, на відміну від обстежених контрольної групи, спостерігалась більша кількість токсикозів вагітності (54,26%), загроз переривання вагітності (23,4%), інфекційних захворювань під час вагітності (23,4%), порушення дієти (61,7%), стимуляції під час пологів (26,6%) та асфіксії плоду (29,79%). Індукують виникнення БА також дефекти вигодовування дітей на першому році життя: пізнє перше прикладання до грудей (41,49%), раннє штучне та змішане вигодовування (76,6%), порушення дієти матері (27,66%), частота яких значно превалювала в групі хворих дітей.

Аналіз результатів катамнестичного дослідження виявив, що для формування БА важливе значення мали умови мешкання дітей. Несприятливі житлово-побутові умови (відсутність окремої кімнати для хворої дитини, наявність великої кількості колекторів хатнього пилу) спостерігались у дітей з БА вірогідно частіше порівняно з дітьми контрольної групи (p<0,05). Наші дослідження також виявили тісний взаємозв'язок між контактом з різними тваринами та рівнем сенсибілізації до епідермальної групи алергенів. Із 44,68% дітей, які в хатніх умовах утримували кішку і/або собаку у 42,55% виявлена сенсибілізація до вовни цих тварин (p<0,05). Важливим фактором ризику розвитку бронхіальної астми виявилося пасивне паління, частота випадків якого в сім'ях дітей даного контингенту вірогідно переважала порівняно з аналогічним показником контрольної групи (45,74% проти 28%, p<0,05). Аналіз множинного кореляційного дослідження дозволив встановити ступінь взаємозв'язку між обтяженою алергійною спадковістю та характером перебігу вагітності (ф=0,21; р<0,001), пологів (ф=0,12; р<0,04), харчуванням матері (ф=0,36; р<0,001) і дитини (ф=0,18; р<0,01), побутовими умовами мешкання (ф=0,16; р<0,005), етапністю формування захворювання, про що свідчить рання маніфестація атопічного дерматиту (ф=0,12; р<0,03) та алергійного риніту (ф=0,20; р<0,003).

Першим етапом у формуванні БА є розвиток у дітей харчової алергії. Результати наших досліджень показали, що харчова алергія займає домінуюче положення в структурі різних видів гіперчутливості у дітей раннього віку та продовжує виявлятися, хоча і субклінічно, майже у 100% школярів з БА. Харчова алергія первинно розвивалася у 80,85% дітей, а далі, паралельно їх віку та тривалості захворювання, за принципом “алергійного маршу”, сенсибілізація набувала полівалентного характеру і після десятого року життя хворих домінуюче положення зайняла побутова та епідермальна алергія. Згідно результатів шкірного тестування, частота побутової та епідермальної сенсибілізації, яка виявлялася у всіх обстежених дітей, була максимально виражена у хворих 13-15 років. Важливо відмітити, що рівень сенсибілізації до хатнього пилу достовірно корелює з наявністю обтяженої алергійної спадковості (ф=0,16; р<0,03). Стосовно гіперчутливості до алергенів пера подушки, слід зауважити, що у обстежених дітей 10-12 років вона визначалася у 100% випадків, а кількість хворих з максимально вираженою шкірною реакцією до нього достовірно перевищувала аналогічних хворих більш старшої підгрупи (відповідно 55% проти 18,51%, p<0,05). Встановлений чіткий прямий кореляційний взаємозв'язок між сенсибілізацією до хатнього пилу та пера подушки (ф=0,14; р<0,04), що пояснюється наявністю в них схожої антигенної структури. Сенсибілізація до бібліотечного пилу, навпаки, реєструвалася у достовірно більшої кількості випадків у дітей 13-15 років (40,74%), ніж у хворих більш молодшої підгрупи (20%).

Аналогічна закономірність спостерігалася щодо гіперчутливості до епідермальних аероалергенів, частота яких була дещо меншою порівняно з побутовою алергією, але достовірно збільшувалася з віком хворих, набуваючи полівалентного характеру. За результатами шкірного тестування, сенсибілізація до алергенів кішки та собаки найчастіше визначалась у дітей з БА віком 13-15 років (94,44%). Про тісний взаємозв'язок побутової та епідермальної сенсибілізації свідчить наявність між ними прямих кореляційних взаємозв'язків (ф=0,17- 0,40; р<0,001).

Для вивчення функціонування імунної системи у дітей з атопічною БА в періоді ремісії ми використали комплексну оцінку імунологічних показників.

Як свідчать наведені у таблиці дані, кількість CD 3+, CD 4+, CD 8+, CD 16+, CD 20+ клітин в периферійній крові у дітей з атопічною БА в періоді ремісії статистично (p>0,05) не відрізнялася від показників здорових дітей. Аналізуючи кількість CD 23+ клітин (низькоафінний рецептор до Ig E), нами було виявлене достовірне (p<0,001) збільшення його вмісту у сироватці крові дітей хворих на БА. Більш виражений імунологічний дизбаланс визначався стосовно функціональної активністі Т-хелперів. Згідно представлених даних, у хворих на БА спостерігається вірогідне підвищення вмісту IL-4 та зниження INF-г (p<0,001) в сироватці крові у порівнянні із групою здорових дітей. Отримані результати свідчать про активацію Т-хелперів 2 типу та пригнічення функціонування Т-хелперів 1 типу. Слід зауважити, що при відносно нормальному кількісному співвідношенні Т-клітин у дітей, хворих на БА, навіть у періоді ремісії, зберігається чітко виражений дизбаланс у функціонуванні системи “IL-4 - INF-г”. Встановлено також прямий кореляційний зв'язок (рис.1) між рівнем низькоафінного рецептора до Ig E та IL-4 (ф=0,31; р<0,01), і їх залежність від обтяженої алергійної спадковості (ф=0,32; р<0,004 та ф=0,30; р<0,01 відповідно).

Досліджуючи стан фагоцитарного імунітету, ми не виявили достовірної різниці між відсотком фагоцитуючих нейтрофілів у дітей груп порівняння (p>0,05). Проте їх функціональна здатність у хворих на БА була достовірно нижча (p<0,001), ніж аналогічний показник у групі здорових дітей. Про це свідчить знижений показник НСТ-тесту, величини якого у даному випадку вказують на наявність дефекту окислювального метаболізму гранулоцитів та моноцитів у хворих на БА дітей. Представлені в таблиці дані демонструють, що рівень загального Ig E в групі хворих на атопічну БА перевищував майже в три рази рівень Ig E в контрольній групі здорових дітей, що підтверджує роль реагінового механізму розвитку імунологічної реакції у “дітей - атопіків”. Дефекти гуморальної ланки імунітету проявлялися у вигляді достовірного зниження вмісту сироваткового Ig А (p<0,05) та Ig G (p<0,01) порівняно з контрольною групою здорових дітей. Концентрація імуноглобуліну М суттєво не відрізнялася від контрольних значень (p>0,05), хоча прослідковувалася чітка тенденція до його зниження. За допомогою кореляційного аналізу виявлено зворотню залежність рівня Ig А та Ig Е, IL-4 (ф=-0,29; р<0,01) і (ф=-0,33; р<0,003) відповідно, що знову таки пояснюється конкурентним синтезом імуноголобулінів при БА.

Аналізуючи імунологічні зміни у дітей з атопічною БА ми дійшли висновку, що на фоні достатньої кількості Т-клітин, відбувається підвищення функціональної активності Т-хелперів ІІ типу та гіпофункції Т-хелперів І типу, а також, з одного боку - підвищення активності гуморальної ланки імунітету шляхом гіперпродукції імуноглобуліну Е, з іншого боку - пригнічення у вигляді зниження вмісту сироваткового Ig А і Ig G та зменшення фагоцитарної активності нейтрофілів. Стійкий характер виявлених імунних зрушень свідчить про первинне, генетично зумовлене ураження імунної системи у даного контингенту хворих. Проте з метою попередження прогресування атопічного процесу в організмі хворої дитини, стає очевидною необхідність проведення лікувально-реабілітаційних заходів, навіть в періоді ремісії бронхіальної астми, шляхом використання методів патогенетичної імунокорекції.

Саме з метою вивчення комплексного впливу специфічних алерговакцин та індукторів синтезу ендогенного гамма-інтерферону на клінічний перебіг та імунний статус дітей з атопічною БА, ми поряд із специфічною алерговакцинацією дітям однієї групи призначали циклоферон, а хворим іншої - протефлазід. Отримані результати лікування порівнювали між собою та з ефективністю терапії, проведеної лише алерговакцинами. Удосконалена нами система лікувально-профілактичної допомоги дітям з атопічною БА базується на максимально диференційованому підході до кожної дитини з урахуванням спектру сенсибілізації та патогенетичних особливостей перебігу захворювання. Ефективність комбінованої терапії в рамках синергічної взаємодії підтверджується позитивною динамікою клінічних показників.

На початку лікування клінічний індекс у дітей усіх трьох груп був майже однаковим. Через 3 місяці від початку гіпосенсибілізації максимально виражений позитивний клінічний ефект отримали діти, яким призначали протефлазід (р<0,01). По мірі продовження терміну лікування, через 6 місяців, ефективність застосованих способів терапії зрівнялася, а після закінчення курсу САВ, на перший план по клінічному індексу вийшла група дітей, які отримували циклоферон (р<0,001).

Слід зауважити, що оцінюючи необхідність у використанні бронхолітичної терапії у ході лікування, найбільш ефективною виявилася схема САВ+протефлазід (р<0,01).

Поряд з клінічною ефективністю оцінювалась також динаміка результатів скарифікаційного тестування. За даними, відображеними на рисунку 4, зменшення гіперчутливості до хатнього пилу (р<0,001), дерматофагоїдних кліщів (р<0,01) та пера подушки (р<0,001) найбільш виражене після проведення повного курсу специфічної алерговакцинації у комплексі з протефлазідом. У дітей із сенсибілізацією до бібіліотечного пилу достовірно ефективнішим виявився комплекс САВ+циклоферон (р<0,05).

Позитивна клініко-алергологічна динаміка лікування супроводжується також відповідною динамікою імунологічних показників. Оцінюючи рівень експресії низькоафінного рецептору до Ig E на фоні комплексного використання САВ та протефлазіду ми виявили достовірне зменшення CD23+ клітин у ході гіпосенсибілізації (р<0,01). Решта кількісних показників достовірних змін у ході лікування не зазнала.

Результатом проведеної комплексної терапії стало також достовірне зниження вмісту загального Ig E в сироватці крові дітей, що отримували алерговакцини та протефлазід (р<0,001), рівень якого наближався до показників у контролі, та одночасно - підвищення синтезу Ig G (р<0,01), на тлі гіпосенсибілізації у них, що вказує на продукцію блокуючих антитіл. Достовірної динаміки Ig А та Ig М у ході лікування виявлено не було.

Враховуючи те, що індукція синтезу Ig E відбувається під впливом IL-4, нами була встановлена позитивна динаміка імунологічних показників, що беруть участь в регуляції концентрації загального Ig E. Аналіз даних імунокорекції виявив, що застосування індукторів інтерферону, на відміну від хворих першої групи, сприяло вірогідному зниженню вмісту IL-4 (р<0,001) та паралельно - збільшенню у дітей ІІІ групи показника INF-г (р<0,001), динаміка яких у пацієнтів, що отримували лише САВ залишалася майже без змін.

Проведене дослідження дозволило встановити тісні корелятивні зв'язки між ефективністю індукторів синтезу ендогенного г-інтерферону та окремими показниками після лікування: CD 3+ (ф=0,28; р<0,03), CD 20+ (ф=-0,57; р<0,001), CD 23+ (ф=-0,61; р<0,001), Ig Е (ф=-0,50; р<0,001), Ig А (ф-=0,56; р<0,001), Ig М (ф=-0,39; р<0,002), IL-4 (ф=-0,59; р<0,001) та INF-г (ф=0,36; р<0,004). Крім того, кількість CD 23+ клітин після лікування прямопропорційно корелює з цим же показником до лікування (ф=0,30; р<0,03), а також з рівнем загального Ig Е (ф=0,49; р<0,001) та IL-4 (ф=0,44; р<0,001) після закінчення основного курсу САВ. Слід зазначити, що після лікування Ig Е мав позитивний кореляційний зв'язок з рівнем IL-4 (ф=0,32; р<0,01) та негативний - з INF-г (ф=-0,33; р<0,01), тобто відбувається переключення аномального диференціювання Т-хелперів 0 типу в Т-хелпери 1 типу, за рахунок пригнічення Т-хелперів 2 типу.

Проведене катамнестичне дослідження протягом року після закінчення лікування свідчило про збереження та закріплення позитивних результатів алерговакцинації, особливо проведеної у комплексі з індукторами синтезу ендогенного гамма-інтерферону. У дітей, які отримали відмінний та добрий результати спостерігалась повна ремісія БА, або напади виникали тільки на тлі ГРВІ. У хворих із задовільними показниками продовжували виникати загострення астми, але напади набули більш легкої форми та швидше знімалися бронхолітичними препаратами.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та розв'язання наукової задачі, яка полягає у визначенні факторів ризику розвитку бронхіальної астми та патогенетичному обґрунтуванні лікувально-профілактичних заходів у дітей, хворих на атопічну бронхіальну астму за рахунок комплексного застосування специфічної алерговакцинації та індукторів синтезу ендогенного гамма-інтерферону.

Основними спадковими та постнатальними факторами ризику розвитку бронхіальної астми є: обтяжена алергійна спадковість (69%), зокрема наявність алергійних захворювань у осіб жіночої статі - матері, бабусі, родичів 2 лінії (66%), обтяжена алергійна спадковість по респіраторній алергії (54%), погрішності у вигодовуванні на першому році життя (77%), алергійна конституція (51%), паління членів сім'ї (46%).

Виявлені вікові закономірності формування бронхіальної астми: так у 59% обстежених перші прояви захворювання виникали впродовж перших семи років життя, серед них у 35% - у віці від 3 до 6 років; другий пік дебюту спостерігався між 8-9 роками (23%) і був пов'язаний з формуванням побутової сенсибілізації.

У дітей з атопічною бронхіальною астмою навіть у періоді ремісії зберігаються імунні зміни, що характеризуються гіпофункцією Т-хелперів першого типу (зниження вмісту INF-г), пригнічення синтезу Ig A та Ig G, а також стимуляцією функціональної здатності Т-хелперів другого типу (підвищення рівня IL-4) та гіперпродукцією Ig E.

Застосування прискореної парентеральної специфічної гіпосенсибілізації дітям з атопічною бронхіальною астмою забезпечує значний позитивний клінічний ефект (оцінка ефективності склала 1,89 балів), що підтверджується підвищенням загальної кількості Т-клітин (р<0,05), зокрема Т-хелперів (р<0,01), а також нормалізацію рівня Ig G.

Одночасне використання комплексу специфічної алерговакцинації та циклоферону, дозволило отримати відмінний клінічний результат (оцінка ефективності склала 2,71 балів) та помірне зниження вмісту IL-4 (р<0,01).

Застосування комплексу специфічної алерговакцинації та протефлазіду дозволило значно зменшити частоту і важкість нападів (оцінка ефективності - 2,44 балів), що супроводжувалося звуженням спектру сенсибілізації та позитивною динамікою імунних показників у вигляді переорієнтації цитокінового профілю шляхом зниження вмісту IL-4 (р<0,001) та підвищення INF-г (р<0,001), зменшення експресії CD23+ (р<0,003) та продукції Ig E (р<0,001) за рахунок стимуляції синтезу Ig G (р<0,01).

Практичні рекомендації

Запропонована модифікована схема проведення специфічної алерговакцинації дітям з атопічною бронхіальною астмою, яка заключається у прискореному проведенні стаціонарного курсу гіпосенсибілізації, завдяки чому скорочується термін лікування. У запропонованій схемі кожне розведення алергену, починаючи з порогового, вводять чотири рази у зростаючих на 50% дозах (0,1; 0,2; 0,4; 0,8 мл) протягом двох днів. Досягнувши розведення алергену 10^-3, дози збільшують поступово: 0,1; 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 мл з інтервалом через один день. Алергени 10^-2 та 10^-1 розведення вводять один раз на тиждень. Підтримуючу терапію (введення 0,5 мл алергену в розведенні 10^-1 1 раз на місяць) продовжують ще впродовж шести місяців.

З метою диференційованого підходу до призначення індукторів синтезу ендогенного гамма-інтерферону дітям з атопічною бронхіальною астмою та контролю ефективності комплексної імунотерапії рекомендується використання імунологічних тестів другого рівня із визначенням характеру змін цитокінів.

Для підвищення клініко-імунологічної ефективності лікування дітям з атопічною бронхіальною астмою в періоді ремісії рекомендується призначати специфічну алерговакцинацію у комплексі з індукторами синтезу ендогенного гамма-інтерферону: циклофероном (внутрішньом'язово 1 раз на добу у дозі 2,0 мл за схемою на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 день проведення САВ), або протефлазідом за схемою: по 5 крапель 3 рази на день протягом 7 днів, потім по 10 крапель 3 рази на день протягом 14 днів, потім по 8 крапель 3 рази на день протягом 7 днів. Запропоновану комплексну схему гіпосенсибілізації рекомендовано проводити 1 раз на рік протягом 3-4 років.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Вивчення факторів ризику виникнення атопічної бронхіальної астми у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2005.-№ 1.-С.

2. Клінічна ефективність специфічної гіпосенсибілізації у дітей з бронхіальною астмою // Актуальні проблеми сучасної медицини.-2002.-Т. 2, № 1.-С. 71-73. (співавт. Крючко Т.О., Приходько В.О.) - організація роботи, клінічне і лабораторне обстеження, підготовка до друку.

3. Досвід комплексного застосування специфічної алерговакцинації та індуктору синтезу ендогенного інтерферону у лікуванні дітей, хворих атопічною бронхіальною астмою // Перинатологія та педиатрія.-2004.-№ 4.-С. 45-48. (співавт. Крючко Т.О.) - збір матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка до друку.

4. Актуальні питання сучасної терапії бронхіальної астми у дітей в періоді ремісії // Український медичний альманах.-2004.-Т. 7, № 6. Додаток 6.-С. 26-28. (співавт. Крючко Т.О., Гладка Г.М.) - підбір літератури та її узагальнення, клінічне обстеження хворих, статистична обробка отриманих результатів.

5. Якість життя - предмет наукових досліджень у дитячій алергології // Буковинський медичний вісник.-2003.-Т.7, № 1.-С. 224-226.

6. Профілактика маніфестації дермато-респіраторного синдрому у дітей з атопією шляхом раціонального використання гіпоалергенних сумішей // Матеріали науково-практичної конференції „Харчова алергія у дітей: профілактика та лікувальне харчування”. - Київ, 2005.-С. 26-29. (співавт. Крючко Т.О., Гладка Г.М.) - визначення методів дослідження, статистична обробка отриманих даних.

7. Патент України на винахід № 68250 А МПК 7 А61К9/08 “Спосіб лікування бронхіальної астми у дітей” № 20031110800 (співавт. Крючко Т.О.) - збір матеріалу, виконання дослідження.

8. Ефективність специфічної алерговакцинації у дітей хворих бронхіальною астмою в залежності від рівня сенсибілізації // Матеріали наукових праць Й з'їзду алергологів України. - Київ, 2002.-С. 84. (співавт. Крючко Т.О., Приходько В.О.) - проведення дослідження, набір матеріалу, статистична обробка.

9. Алергенспецифічна імунотерапія атопічної бронхіальної астми у дітей // Проблеми екології та медицини.-2002.-Т6, № 3-4.-С. 34. (співавт. Кінаш Н.В., Гатіатуліна Л.І.) - організація роботи, виконання дослідження.

10. Т-клеточный дисбаланс у детей больных бронхиальной астмой // Перинатологія та педиатрія.-2002.-№ 3.-С. 117-118. (співавт. Крючко Т.О., Приходько В.О.) - клінічне і лабораторне обстеження, підготовка до друку.

11. Моніторинг пікової швидкості видиху на фоні проведення специфічної алерговакцинації дітям з бронхіальною астмою // Тези доповідей науково-практичної конференції “Раннє виявлення та лікування алергічних захворювань”. - Вінниця, 2003.-С. 42-43.

12. Особливості імунної відповіді у дітей з бронхіальною астмою в динаміці лікування // Тези 58 науково-практичної конференції студентів та молодих вчених Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця з міжнародною участю “Актуальні проблеми сучасної медицини”. - Київ, 2003.-С. 111.

13. Імуноглобулін Е як маркер атопії у дітей // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з неонатології “Стан системи гемостазу у новонароджених: норма і патологія”.- Полтава, 2003.-С. 55-56.

14. Застосування індукторів синтезу ендогенного інтерферону у комплексному лікуванні хворих на бронхіальну астму дітей // Тези матеріалів науково-практичної конференції „Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку”. - Чернівці, 2004.-С. 40-41. (співавт. Крючко Т.О., Матієнко Н.В.) - клініко-імунологічне обстеження хворих, впровадження методу лікування та оцінка його ефективності.

15. Профілактика інвалідизації дітей, які страждають на бронхіальну астму // Тези матеріалів Всеукраїнської науково-практичної конференції „Актуальні питання профілактики ранньої інвалідизації дітей на сучасному етапі розвитку медицини”. - Полтава, 2004.-С. 8-9. (співавт. Гатіатуліна Л.І., Рудяга Л.М.) - збір матеріалу та аналіз отриманих результатів.

16. Оцінка ефективності специфічної алерговакцинації дітей з атопічною бронхіальною астмою // Матеріали наукових праць ХІ з'їзду педіатрів України „Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі”. - Київ, 2004.-С. 210.

17. Сучасні підходи до лікування дітей, хворих на атопічну бронхіальну астму, з використанням індукторів синтезу ендогенного гамма-інтерферону та специфічних алерговакцин // Матеріали наукових праць ХІ з'їзду педіатрів України „Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі”. - Київ, 2004. - С. 211. (співавт. Крючко Т.О., Матієнко Н.В.) - клініко-лабораторне обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення отриманих результатів.

Размещено на Allbest.ru