Клініко-патогенетичні предиктори формування полінутрієнтної недостатності при хронічному панкреатиті, шляхи оптимізації профілактики та лікування

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ДУ "ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ"

УДК 616.37-002-036.2.015.39:577.17.049

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ПРЕДИКТОРИ ФОРМУВАННЯ ПОЛІНУТРІЄНТНОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ПРИ ХРОНІЧНОМУ ПАНКРЕАТИТІ, ШЛЯХИ ОПТИМІЗАЦІЇ ПРОФІЛАКТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ

14.01.36 - гастроентерологія

БАБІНЕЦЬ ЛІЛІЯ СТЕПАНІВНА

Дніпропетровськ - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Наукові консультанти:

Ковальчук Леонід Якимович, Заслужений діяч науки та техніки України, член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, ректор, завідувач кафедри хірургії з урологією та анестезіологією.

Сміян Світлана Іванівна, Заслужений діяч науки та техніки України, доктор медичних наук, професор, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини з алергологією та імунологією.

Офіційні опоненти:

Буглак Микола Полікарпович, доктор медичних наук, професор, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, професор кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти, проректор з лікувальної роботи;

Катеренчук Іван Петрович, доктор медичних наук, професор, Вищий державний навчальний заклад України "Українська медична стоматологічна академія" (м. Полтава) МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії з професійними хворобами;

Мельниченко Лідія Яківна, доктор медичних наук, старший науковий співробітник, ДУ "Інститут гастроентерології АМН України" (м. Дніпропетровськ), головний науковий співробітник відділення захворювань печінки та підшлункової залози.

Захист дисертації відбудеться "18" грудня 2007 р. о 11-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та ДУ "Інститут гастроентерології АМН України" (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044).

Автореферат розісланий "15" листопада 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор М.Б. Щербиніна.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічний панкреатит (ХП) відноситься до числа найбільш проблемних нозологій в гастроентерології та терапії у зв'язку з поліетіологічністю, складністю патогенезу, клінічною поліморбідністю, відсутністю загальновизнаної класифікації та чітких стандартів лікування, а також тяжким прогнозом (Н.Б. Губергріц, 2006; В.Г. Передерій, С.М. Ткач, 2001; В.З. Свиридюк, 2005; P.G. Lankisch, E.P. DiMagno, 1999). Актуальність проблеми ХП визначається високим рівнем економічних витрат на лікування та профілактику загострень, проведення безперервної замісної та корегуючої терапії, реабілітаційних заходів у ході диспансерного спостереження за пацієнтами, а також постійним зростанням захворюваності і смертності від наслідків цієї тяжкої недуги (І.В. Маєв, Ю.А. Кучерявий, 2005; І.Ю. Скирда, 2005; H. Lund, H. Tonnesen et al., 2006). Число хворих на ХП за останні 30 років збільшилося вдвічі, первинна інвалідизація пацієнтів працездатного віку досягла 15,0 %, а смертність - 20,0 % (Н.Б. Губергріц, Т.Н. Христич, 2000; Ю.О. Філіппов, 2001). Якість життя хворих на ХП і високий рівень економічних витрат на забезпечення відновлювального лікування залежить не тільки від проявів основних синдромів ХП (больового, диспептичного, недостатності екскреторної та інкреторної функцій підшлункової залози (ПЗ) та ін.), але й від комплексу взаємопов'язаних полінутрієнтних порушень, які формуються протягом довготривалого хронічного процесу в ПЗ та суміжних задіяних органах (C.E. Forsmark, P.P. Toskes, 1995; S. Naruse, M. Kitagava, 1998). При ХП формується дефіцит життєво важливих харчових речовин як за екзогенним варіантом (недостатнє споживання нутрієнтів з їжею - щадне харчування внаслідок больового синдрому, нераціональне - при зловживанні алкоголем, через соціально-економічні важелі та низьку медичну культуру), так і за ендогенним (порушення утилізації нутрієнтів в організмі хворого) (Е.Р. Букліс, 2004; J.S. Scolapio, 1999). При ХП можна окреслити наступні фактори формування ендогенної трофологічної недостатності (ТН) з числа відомих: порушення всмоктування при наявності екзокринної недостатності ПЗ, спотворення харчової поведінки (найчастіше у формі алкоголізму); супутні запальні захворювання кишечника та дисбіоз; порушення утилізації харчових речовин при панкреатогенному цукровому діабеті (ЦД); супутня дисв-ліпопротеїдемія і метаболічний синдром; підвищення потреби в харчових речовинах внаслідок супутнього імунодефіциту (ІД), під час стресових життєвих ситуацій; при наявності супутніх важких хронічних захворювань (серцева недостатність та ін.) (І.В. Прихода, 2002; С.В. Сацька, 2004; К.І. Савицька, 2003; J.B. Vacca, W.J. Henke, 2004).

Таким чином, виникає і за певних умов поглиблюється ТН, полінутрієнтна за своєю суттю, яка характеризується синдромами дефіциту енергії, білка, вітамінів, мікроелементів та електролітів. Полінутрієнтна недостатність (ПН) поступово прогресує від виснаження запасів нутрієнтів у тканинах до біохімічних і функціональних змін, які призводять до складних клінічних проявів, найбільш показовими з яких є мінеральна недостатність і гіповітамінози, анемічний синдром і остеодефіцит (ОД), білкова недостатність і вторинний ІД (Е.Р. Букліс, 2004; М.В. Моргуліс, 2005; П.М. Сапроненко, 1997; С.М. Рапопорт, 2000).

Пошук наукової інформації стосовно проблеми ХП та обумовлених ним трофологічних розладів показав, що існуючі напрацювання присвячені в основному окремим аспектам виникнення таких розладів, стосуються більше гострої фази захворювання і не призвели до розробки єдиної наукової концепції формування ПН (Л.М. Пасієшвілі, М.В. Моргуліс, 2005; Л.Я. Рожинська, 2000). В літературі останніх років ми зустріли ряд досліджень щодо формування комплексних трофологічних порушень при деяких нозологіях гастроентерологічного профілю, зокрема, цирозах печінки, атрофічному гастриті, неспецифічному виразковому коліті (А.О. Буєвєров, 2002; Е.Р. Букліс, 2004). Частіше наукові розробки стосуються окремих проявів розладу обміну нутрієнтів, таких як ОД, анемічний синдром, мінеральні та вітамінні порушення при різних захворюваннях (М.А. Андрейчин, Н.Ю. Вишневська, 2000; І.І Дегтярьова, 2003; І.О. Корніцька-Боровик, 2003; І.Ю. Головач, З.М. Митник, 2002). Щодо ПН при ХП, то повідомлення були поодинокі і вузькоспрямовані (Р.В. Дука, 2004; М.В. Моргуліс, 2004; І.В. Овчиннікова, 1993). Комплексних аналітичних досліджень стосовно формування полінутрієнтних розладів при ХП нами не виявлено. Це й слугувало мотивацією до комплексного підходу щодо формування ПН при ХП, до обґрунтування спільних патогенетичних механізмів і закономірностей їхнього виникнення і прогресування, розробки предикторних чинників для прогнозування цих порушень, вироблення на основі цього програм їх корекції та профілактики.

Розробці та удосконаленню програм лікування ХП присвячені численні наукові дослідження останніх років (Н.Б. Губергріц, 2005; Т.Н. Христич, З.А. Мельничук, 2004; М.В. Моргуліс, 2005; Н.В. Харченко, 2003 та ін.). Виходячи з положень про значимість проявів ПН в оцінці клінічного перебігу і загального стану хворих на ХП і необхідність корекції супутніх трофологічних розладів у ході диспансерного ведення пацієнтів з ХП, є надзвичайно актуальним розробити диференційовані схеми лікування ХП із включенням до загальноприйнятого стандарту вітамінно-мінеральних комплексів теравіт, кальцемін, кальцемін адванс, а також методик біологічної медицини - гомотоксикології та гомеосиніатрії, тим більше, що вони потребують доказового наукового обґрунтування (А.Р. Уваренко, 2005; Є.Л. Мачерет, 2006). Все це свідчить про медичну й соціальну значимість проблеми, перспективність її вивчення, обумовлює актуальність дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, затвердженим МОЗ України, є фрагментом НДР "Вторинний остеопороз: патогенетичні механізми формування та прогресування, клініко-інструментальні та біохімічні маркери ранньої діагностики, профілактика і лікування" (шифр №2К-03, номер державної реєстрації №0104U004523).

Мета роботи. Встановити етіопатогенетичні механізми і предиктори формування полінутрієнтної недостатності при хронічному панкреатиті, розробити диференційовані програми профілактики та лікування її на основі комплексного клініко-лабораторного дослідження хворих на хронічний панкреатит різної етіології, вивчення тканин підшлункової залози і кістки померлих з ознаками хронічного панкреатиту.

Завдання дослідження:

1. Оцінити роль етіопатогенетичних чинників ХП та перенесених в анамнезі оперативних втручань на клінічний перебіг захворювання.

2. Дослідити стан зовнішньосекреторної та інкреторної функцій ПЗ, клінічної симптоматики у хворих на ХП.

3. Вивчити аутоптати ПЗ та кістки померлих з ХП і провести аналіз співставлення виявлених морфологічних змін і прижиттєвих біохімічних показників мінерального метаболізму в крові.

4. Дослідити показники мінерального і вітамінного обмінів як складових полінутрієнтної недостатності при ХП.

5. Проаналізувати структурно-функціональний стан кісткової тканини при ХП, визначити характер кістково-метаболічних змін та їх взаємозв'язок з іншими ланками обміну нутрієнтів.

6. Оцінити параметри клітинної та гуморальної ланок імунітету та їхню роль у трофологічному статусі хворих на ХП і формуванні остеодефіциту.

7. Проаналізувати стан анемічного синдрому при ХП та його зв'язок з кістково-метаболічними змінами, іншими показниками трофологічного статусу.

8. Визначити спільні клінічні предиктори формування і прогресування мінерально-вітамінної недостатності, ОД, ІД та анемічного синдрому при ХП.

9. Дослідити вплив етіопатогенетичних чинників і перенесених в анамнезі оперативних втручань на формування ОД, імунної недостатності та анемічного синдрому в хворих на ХП.

10. З'ясувати роль оксидативного стресу, ендотоксикозу, змін стану антиоксидантних систем захисту (АОСЗ) на формування і поглиблення проявів досліджуваних полінутрієнтних порушень.

11. Вивчити цитокіновий профіль хворих за показниками прозапальних цитокінів IL-1 і TNF-б, ростового фактора TGF-в і протизапального IL-10, встановити його вплив на перебіг ХП і параметри трофологічного статусу.

12. Оцінити характер змін мікрофлори товстого кишечника при ХП та їхню роль у формуванні ПН: білкової та імунної недостатності, анемічного синдрому, супутнього ОД.

13. Розробити і обґрунтувати програми диференційованого лікування та профілактики проявів ПН у хворих на ХП із включенням до загальноприйнятого комплексу терапії вітамінно-мінеральних препаратів теравіт, кальцемін, кальцемін адванс, фітотаблеток стевії "Стевіясан", курсового дом'язового і акупунктурного введення антигомотоксичних препаратів (АГП) Momordica compositum і Coenzyme compositum.

Об'єкт дослідження: хворі на хронічний панкреатит у фазі нестійкої або повної ремісії та практично здорові люди.

Предмет дослідження: механізми формування та прогресування, діагностика, лікування і профілактика полінутрієнтних порушень (білкової та імунної недостатності, анемічного синдрому, супутнього ОД при ХП, морфологічні особливості аутоптатів ПЗ і КТ померлих із ХП.

Методи дослідження: загальноклінічні, клініко-анамнестичний, антропометричний, ендоскопічний (фіброгастродуоденоскопія), патоморфологічний (гістологічний), імуноферментний аналіз (визначення в крові рівнів інтерлейкінів IL-1 і IL-10, фактора некрозу пухлин TNF-б, фактора росту TGF-в, фекальної б-еластази, вітаміну D₃ за показником циркулюючого метаболіту вітаміну D 25-OHD), методи аналізу імунного статусу та неспецифічної резистентності організму (реакція мембранної імунофлуоресценції з використанням набору моноклональних антитіл CD3, CD72, CD4, CD8, CD16, метод радіальної імунодифузії для визначення сироваткових імуноглобулінів (Ig) IgA, IgМ, IgG, визначення циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), активність системи комплементу - за гемолітичним тестом), біохімічні (визначення показників ПОЛ і АОСЗ, молекул середньої маси (СМ), еритроцитарного індексу інтоксикації (РЕІ), сульфгідрильних груп (SH-групи), супероксиддисмутази (СОД), каталази, церулоплазміну (ЦП), ретинолу, токоферолу, кальцію, неорганічного фосфору в сироватці крові, активності лужної фосфатази і продукту дегенерації колагену - оксипроліну крові), бактеріологічний метод (вивчення мікробіоценозу товстого кишечника), рентгенологічний (двофотонна денситометрія поперекового відділу хребта та кульшових суглобів), метод атомно-адсорбційної спектрометрії (визначення рівнів міді, цинку, свинця, кадмію), ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини, методи статистичного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано нову, патогенетично обґрунтовану концепцію формування полінутрієнтної недостатності при хронічному панкреатиті, яка включає комплекс мінерально-вітамінної недостатності, вторинних імунодефіциту та остеодефіциту, білкової недостатності та анемічного синдрому.

Вперше обґрунтовано та визначено спільні клінічні предиктори (вік хворих, тривалість ХП, стан зовнішньосекреторної функції ПЗ за рівнем фекальної б-еластази, структурний стан ПЗ за УЗ-критеріями) формування і прогресування полінутрієнтних порушень при ХП.

Вперше визначено рейтинг значимості прогностичного впливу на формування і глибину остеодеструктивних змін, імунодефіциту, анемічного синдрому етіопатогенетичних чинників ХП в наступному порядку - алкогольного, панкреатогенного ЦД, гастрогенного, ідіопатичного, біліарного. Вперше встановлено предикторність перенесених в анамнезі оперативних втручань на виникнення і прогресування досліджуваних полінутрієнтних порушень у хворих на ХП в наступному порядку по мірі зменшення впливовості: резекція шлунка, органозберігаючі операції на шлунку, холецистектомія, малоінвазивна холецистектомія.

Вперше за допомогою методу двофотонної рентгенівської денситометрії констатовано наявність різноспрямованих змін мінеральної щільності кісткової тканини при ХП з переважанням (71,0 %) ОД різного ступеня. Вперше на основі комплексного вивчення кістково-метаболічних змін встановлено, що ОД при ХП носить характер остеопоромаляції з переважанням остеорезорбтивних процесів над остеоформуванням і прогресує із поглибленням порушення мінерально-вітамінного і білкового обміну, маючи полінутрієнтний характер.

Вперше визначено патогенетичну роль вторинного імунодефіциту за Т-супресорним типом, незначної активації гуморального імунітету, зниження активності комплементу як маркерів виснаження вісцерального пулу білка і торпідного запального процесу в хворих на ХП навіть у фазі стійкої та нестійкої ремісії для прогресування ОД. Вперше доведено взаємозалежність анемічного синдрому при ХП та інших ланок полінутрієнтної недостатності - ОД і білкової недостатності.

Вперше обґрунтовано прогностичний вплив посилення оксидативного стресу (за показником МДА), ендотоксикозу (за показниками СМ і РЕІ) і ослаблення АОСЗ (за показниками SH-груп, каталази, СОД, ретинолу і токоферолу) на формування і поглиблення проявів порушення трофологічного статусу (ОД, ІД, анемічного синдрому, білкової недостатності).

Вперше констатовано достовірний предикторний вплив цитокінового профілю на стан кістково-мінерального обміну при ХП: агресивно-руйнівний - з боку IL-1 і TNF-б і остеопротекторний - з боку IL-10. Встановлено прогностичну роль зростання вмісту IL-1 і TNF-б і ростового фактора TGF-в на формування Т-лімфоцитопенії як прояву ІД і недостатності вісцерального пулу білка. Вперше доведено, що збільшення вмісту IL-1, TNF-б, TGF-в є предикторним по формуванню і глибині анемічного синдрому залізодефіцитного характеру та білкової недостатності при ХП, а збільшення вмісту IL-10 є достовірно превентивним стосовно втрат заліза.

Вперше обґрунтовано, що збіднення мікрофлори кишечника хворих на ХП на біфідо- та лактобактерії та зростання вмісту УПМ і загальної кількості E.coli достовірно призводило до формування і поглиблення трофологічних порушень: білкової недостатності, анемічного синдрому, вторинного ІД за рівнями вмісту Т- і В-лімфоцитів, супутнього ОД.

Науково обґрунтовано доцільність використання програм диференційованого лікування хворих на ХП із включенням до загальноприйнятого комплексу терапії вітамінно-мінеральних препаратів теравіт, кальцемін і кальцемін адванс, фітотаблеток стевії "Стевіясан" і курсового дом'язового і акупунктурного введення антигомотоксичних препаратів (АГП) Momordica compositum і Coenzyme compositum для корекції загального стану і клінічних проявів ПН (ІД, ОД, білкового статусу та анемічного синдрому), ліпероксидації, ендотоксикозу, оптимізації АОСЗ і цитокінового профілю. Одержано 2 деклараційні патенти на винахід.

Практичне значення одержаних результатів. Практична цінність проведених досліджень полягає у з'ясуванні етіопатогенетичних механізмів виникнення і розвитку численних проявів ПН при ХП (ОД, вітамінно-мінеральної, білкової та імунної недостатності, анемічного синдрому) і визначенні предикторів формування вищеназваних порушень. Визначено доцільність оцінки трофологічного статусу і полінутрієнтних порушень у хворих на ХП при диспансерному спостереженні за ними за наступними параметрами: антропометричні показники - індекс маси тіла (ІМТ) та об'єм м'язів плеча (ОМП), параметри білкового статусу (загальний білок), імунологічні показники (CD3 і CD72), маркери анемії (кількість еритроцитів крові, гемоглобін, вміст заліза в сироватці крові), денситометричні показники КТ (Т % і Т). За відсутності денситометра для скринінгової оцінки стану КТ хворих на ХП рекомендовано використовувати створену математичну модель прогнозування наявності і глибини ОД на основі врахування доступних клініко-анамнестичних параметрів - віку хворих, тривалості ХП, рівнів холестерину сироватки крові і фекальної б-еластази, а також структурного стану ПЗ за УЗД-критеріями. Визначено і обґрунтовано доцільність враховування предикторних стосовно глибини полінутрієнтних проявів етіопатогенетичних чинників ХП для формування більш ефективної програми лікування, профілактики та диспансерного спостереження хворих на ХП. Розроблено диференційовані програми корекції загального стану і клінічних проявів ПН (ІД, ОД, білкового статусу та анемії), показників ліпероксидації, ендотоксикозу, оптимізації АОСЗ і ЦК профілю із включенням до загальноприйнятого комплексу вітамінно-мінеральних препаратів теравіт, кальцемін, кальцемін адванс, фітотаблеток стевії "Стевіясан", курсового дом'язового і акупунктурного введення АГП Momordica compositum і Coenzyme compositum.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в лікувальну практику поліклінічного і гастроентерологічного відділень, денного стаціонару Тернопільської міської клінічної лікарні №2 (2 акти від 28.01.07, 2 акти від 12.02.07), санаторію "Трускавець" СБ України, м. Трускавець Львівської області (2 акти від 20.02.07), денного стаціонару і терапевтичного відділення Вінницької міської клінічної лікарні №1 (2 акти від 22.01.07), поліклінічного і гастроентерологічного відділень Хмельницької міської лікарні (2 акти від 17.03.07), поліклінічного і терапевтичного відділень ВМС УСБУ в Одеській області (2 акти від 2.03.07). Видано 3 інформаційні листи, 1 методичні рекомендації, затверджені МОЗ України. Впроваджено 1 раціоналізаторську пропозицію.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено аналіз літературних джерел. Здобувач оволоділа методами клінічних та патофізіологічних досліджень, провела загальноклінічне обстеження хворих на базі поліклініки Тернопільської міської лікарні №2, організувала визначення біохімічних, імунологічних та інших показників, денситометричне обстеження хворих у співпраці з лабораторією лікувально-консультативного центру ТДМУ, бактеріологічних показників - в баклабораторії облСЕС, показників мікроелементів і вітамінів - у лабораторії Тернопільської обласної ветслужби, морфологічне дослідження тканин померлих у співпраці з обласним патанатомічним бюро і кафедрою патологічної анатомії, самостійно провела набір і статистичну обробку фактичного матеріалу, написала всі розділи дисертації, зробила висновки і запропонувала практичні рекомендації, підготувала до друку результати власних досліджень. Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було.

Апробація результатів дисертації. Положення дисертації оприлюднені на науково-практичній конференції "Терапія-2003: досягнення та перспективи" (Вінниця, 2003), науково-практичному семінарі "Перспективи застосування антигомотоксичних препаратів в комплексному лікуванні інфекційних захворювань та захворювань шлунково-кишкового тракту" (Тернопіль, 2003), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Теоретичні та клінічні аспекти рефлексотерапії і нетрадиційної медицини" (Київ, 2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції "Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології" (Тернопіль, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Сучасні принципи діагностики, профілактики та лікування захворювань кістково-м'язової системи в людей різного віку" (Київ, 2004), ХLУІІ підсумковій науково-практичній конференції "Здобутки клінічної і експериментальної медицини" до 150-річчя з дня народження І.Я. Горбачевського (Тернопіль, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Рефлексотерапія та нетрадиційна медицина на сучасному етапі" (Київ, 2004), ХLУІІІ підсумковій науково-практичній конференції "Здобутки клінічної і експериментальної медицини" (Тернопіль, 2005), ХІІІ Конгресі Польської Фундації остеопорозу (Краків, 2005), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Теоретичні та клінічні аспекти рефлексотерапії і нетрадиційної медицини" (Київ, 2005), ІІІ Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2005), І Національному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції "Здобутки і перспективи внутрішньої медицини" (Тернопіль, 2006), ІІ Українській науково-практичній конференції "Актуальні проблеми біомінералогії" (Луганськ, 2006), науково-практичній конференції "Шляхи оптимізації діагностики і лікування патології органів травлення, поєднаної з захворюваннями інших внутрішніх органів у практиці сімейного лікаря" (Тернопіль, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Сучасні досягнення та подальші шляхи розвитку рефлексотерапії і нетрадиційної медицини в Україні" (Київ, 2006), науково-практичній конференції "Діагностика, профілактика та лікування захворювань кістково-м'язової системи в людей різного віку" (Полтава, 2006), УІ науково-практичній конференції "Морфогенез и патология костной системы в условиях промышленного региона" (Луганськ, 2007), підсумковій науково-практичній конференції "Здобутки клінічної і експериментальної медицини" (Тернопіль, 2007), міжнародній науково-практичній конференції "Сучасна гепатологія і гастроентерологія: фундаментальні і прикладні аспекти" (Полтава, 2007), переривчастих курсах терапевтів і рефлексотерапевтів області.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 38 наукових праць, в тому числі 24 статті (з них одноосібних - 13) у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, одержано 2 деклараційні патенти на винахід, видано 1 методичні рекомендації, затверджені МОЗ України, 11 тез.

Структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 282 сторінках. Складається із вступу, огляду літератури, описання матеріалу і методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків і практичних рекомендацій. Список посилань містить 650 джерел (375 - кирилицею та 275 - латиницею). Дисертація ілюстрована 68 таблицями і 48 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань було обстежено 218 хворих на ХП, які перебували на диспансерному обліку в поліклінічному відділенні Тернопільської міської клінічної лікарні №2. Джерелом інформації слугували "Медичні карти амбулаторного хворого" (ф. 025/о). Серед хворих на ХП було 140 жінок (64,2 %) і 78 чоловіків (35,8 %). Вік пацієнтів коливався від 17 років до 72, середній вік становив (46,830,89) років. Переважали пацієнти працездатного віку, пенсіонерів було лише 50 (22,9 %). Аналіз за видом праці був наступним: представники розумової праці складали 43,9 %, фізичної праці - 56,1 %. Серед обстежених було 53 інваліди (24,3 %). Переважну більшість складали міські жителі - 199 хворих (91,3 %), що пояснюється статусом лікувального закладу, де проводилось дослідження. Середня тривалість захворювання становила 7,99±0,42 років. Контрольну групу склали 20 практично здорових людей, які дали згоду на обстеження. Діагноз встановлювали за клініко-статистичною класифікацією (Інститут гастроентерології АМН України, 2003). Етіопатогенетичні чинники визначали за допомогою клініко-анамнестичного методу. Всім хворим на ХП проводили стандартизоване клініко-лабораторне обстеження. Загальний стан (ЗС) пацієнтів аналізували за допомогою шкал ЗС ВООЗ та Карновскі.

Для оцінки трофологічного статусу (ТС) визначали антропометричні показники: ІМТ, ШЖСТ (товщина шкірно-жирової складки над трицепсом), ОМП (Е.Р. Букліс, 2004). Структурний стан ПЗ вивчали методом УЗД, оцінюючи в балах (за марсельсько-кембріджською класифікацією, 1996). Екскреторну функцію ПЗ досліджували, визначаючи фекальну б-еластазу методом імуноферментного аналізу за допомогою стандартних наборів фірми "BIOSERV ELASTASE 1-ELISA" з наступною оцінкою за критеріями P.G. Lankisch et al. (1996). Оцінювали дані копрограми, показники б-амілази в крові за методом Каравея та б-амілази (діастази) в сечі. Для встановлення ендокринної недостатності ПЗ у вигляді панкреатогенного ЦД визначали рівень глюкози в крові натще за глюкозооксидазним методом.

Показники КТ визначали методом двофотонної рентгенівської денситометрії з наступною оцінкою параметрів за критеріями WHO (Geneva, 1994) та Л.Я. Рожинської (2000). Метаболізм кістки оцінювали за станом наступних біохімічних параметрів - кальцію, неорганічного фосфору в сироватці крові, активності лужної фосфатази і продукту дегенерації колагену - оксипроліну крові. Для оцінки мінерального обміну визначали магній, залізо, калій, натрій в сироватці крові за допомогою загальноприйнятих біохімічних методів; рівні міді, цинку, свинця, кадмію - методом атомно-адсорбційної спектрометрії. Вітамінний баланс вивчали за наступними параметрами: рівень вітаміну D₃ оцінювали за показником циркулюючого метаболіту вітаміну D 25-OHD, який визначали імуноферментним методом набором "25-OHD" комерційної фірми "Immundiagnostic" (Німеччина); рівні ретинолу і токоферолу в плазмі крові визначали біохімічними методиками. Загальноприйняті показники білкового, ліпідного та інших ланок обміну в сироватці крові визначали за допомогою спеціальних наборів Lachema біохімічними методами.

Морфологічні зміни в КТ і ПЗ вивчались шляхом патоморфологічного дослідження названих тканин, отриманих при аутопсії у померлих із ХП, після фарбування зрізів тканини гематоксиліном і еозином.

Для оцінки імунного статусу (ІС) визначали показники клітинної та гуморальної ланок імунітету CD3, CD72, CD4, CD8, CD16 з використанням моноклональних антитіл імуноферментним методом за E.L. Reinherz et al. (1979) у модифікації Е.Г. Скрябіна (1987); концентрацію сироваткових Ig основних класів (M, G, A) - методом радіальної імунодифузії глобулінів G. Mancini (1965); активність системи комплементу - за гемолітичним тестом; рівень ЦІК - за методом Й.І. Хоткової (1979). Аналіз вмісту цитокінів (ЦК) у плазмі крові проводили на імуноферментному аналізаторі наборами реагентів фірми Diaclone (France) для кількісного визначення TNF-б, IL-1, IL-10, TGF-в.

Процеси ПОЛ досліджували за вмістом МДА за методом І.Д. Стальної та Т.Г. Гаршивілі (1977). АОСЗ оцінювали за рівнем СОД (Е.Е. Дубініна і співавт., 1983), SH-груп (G. Ellman, 1959 в модифікації В.В. Соколовського та співавт., 1997), каталази (М.А. Королюк та співавт., 1988), церулоплазміну (Х.Д. Равін, 1987). Ендогенну інтоксикацію (ЕІ) оцінювали за рівнем СМ в плазмі крові (М.І. Габріелян, 1984) та еритроцитарним індексом інтоксикації (А.А. Тогайбаєв, 1989).

Для оцінки МБК проводили бактеріологічне дослідження фекальних мас із кількісним визначенням колоній біфідо- і лактобактерій, кишкової палички, умовно-патогенних мікроорганізмів (УПМ), гемолітичних та інших патологічних м/о (дріжджові грибки, стафілококи та ін.) за Р.В. Епштейн-Литвак та Ф.Л. Вільшанською (1977). Глибину дисбіозу кишечника (ДБК) оцінювали за ступенями за І.Б. Куваєвою, К.С. Ладодо (1991).

Математичну обробку отриманих даних проводили з використанням варіаційного статистичного аналізу на ІВМ РС Реntium II. Для кожної групи досліджень вираховували середню арифметичну величину (М), середньоквадратичне відхилення (q), похибку середньоарифметичної (m). Результати в групах порівняння оцінювали на предмет достовірності різниць за критерієм Стьюдента (t). Кореляційний аналіз проводили шляхом визначення лінійного параметричного коефіцієнту кореляції, правомірність якого оцінювали за критерієм Стьюдента. У разі підтвердження гіпотези про нелінійний характер взаємозв'язків між варіаціями виборок застосовували бінарний кореляційно-регресійний аналіз на основі даних дисперсійного дослідження ANOWA з проміжними обрахунками величин факторної та залишкової дисперсій, які використовували також для оцінки достовірності моделі за F-критерієм Фішера. Проводили багатомірний кореляційний аналіз з оцінкою множинного коефіцієнта детермінації (R²) і канонічного коефіцієнту кореляції (R). Оцінку проводили за коефіцієнтами множинної кореляції R згідно із загальноприйнятими в статистиці критеріями: R < 0,3 - слабкий зв'язок; R = 0,3-0,5 - помірний; R > 0,5-0,7 - значний; R > 0,7-0,9 - сильний; R > 0,9 - дуже сильний, близький до функціонального зв'язку (Г.Ф. Лакін, 1990). Використовували комп'ютерні програми Statistiса® 5.1 (Statsoft, Іnс.), STATGRAPHICS Plus 3.0 та SPSS® 10.0.5. Standard Version (SPSS Inc.).

Дослідження лікувальних програм проводили в амбулаторних умовах, починаючи з 10-14 дня виконання базисного лікування, тобто у фазі нестійкої та стійкої ремісії. Пацієнтів розподілили на групи, що співставлено за статтю, віком, тривалістю і ступенем тяжкості перебігу захворювання.

І група (18 хворих) отримувала загальноприйнятий в гастроентерології лікувальний комплекс (ЗЛ) за вимогою, згідно із станом пацієнтів. ЗЛ комплекс включав базисну терапію (регулятори моторики - спазмолітики та/або прокінетики), гастроцепін, блокатор Н ₂-гістамінових рецепторів і/або інгібітор протонної помпи, ферменти. В якості спазмолітика використовували препарати: но-шпа, но-шпа форте, дюспаталін. При необхідності призначення прокінетика застосовували мотіліум. Як блокатор Н ₂-гістамінових рецепторів найчастіше призначали фамотидин, як інгібітор протонної помпи - омепразол, ланзопразол. Серед ферментів перевагу надавали мезиму-форте, креону різних дозувань за вимогою. Обов'язковими компонентами ЗЛ були амбулаторний режим і дієта 5п (ІІ варіант). До ЗЛ при необхідності включали наступні засоби: седативні, антигіпоксанти, антиоксиданти, гепатопротектори, кишкові антисептики, пробіотики та ін.

ІІ група (15 хворих) - ЗЛ, посилене використанням теравіту по 1 таблетці на добу під час або після їжі 2-місячними курсами двічі протягом року (ЗЛ+Т). З метою корекції мінерально-вітамінної недостатності використали препарат теравіт компанії SAGMEL, Inc., USA (реєстраційне посвідчення МОЗ України № П.12.02/05593), який є комплексом 12 вітамінів і 13 мінералів. Показаннями є прояви мінерально-вітамінної недостатності у хворих на ХП, особливо при наявності порушення функцій ПЗ (ОД, астено-невротичний синдром, анемія, ІД та ін.), а також - з метою профілактики вищеназваних змін. Протипоказаннями є індивідуальна чутливість до окремих інгредієнтів препарату.

ІІІ група (7 хворих із супутнім ЦД) - ЗЛ, посилене сумісним використанням теравіту по 1 таблетці на добу під час їжі і таблеток стевії по 2 таблетки тричі на добу до або під час їжі 2-місячними курсами двічі протягом року (ЗЛ+Т+С). Фітотаблетки стевії "Стевіясан", рекомендовані до використання МОЗ України (Висновок державної санітарно-епідеміологічної експертизи МОЗ України №05.03.02-04/19334 від 29.04.05 р.; ТУ У 15.8-30729147-003-2004), є біологічно активною харчовою добавкою вітчизняного виробництва (ТОВ "Стевіясан", м. Киів). Таблетки містять комплекс дитерпенових глікозидів, флавоноїдів, амінокислот (велика кількість вільного проліну), кумарин, мікроелементи (Fe, Mg, P, Ca, K, Cu, Zn), клітковину. Лікувально-профілактичну дію стевії забезпечують стевіазиди, які близькі за структурою до людських гормонів - регуляторів обмінних процесів (нормалізують рівень цукру в крові, знижують холестерин і вміст вільних радикалів, посилюють імунітет, мають бактеріостатичну дію). Наявність проліну покращує продукцію колагену і зменшує його втрати з віком. Клітковина та флавоноїди нормалізовують функцію кишечника і сприяють виведенню токсинів.

Наступна група (15 хворих на ХП із супутнім ОД) отримувала ЗЛ, посилене використанням кальцеміну і кальцеміну адванс за наступною лікувальною схемою - по 1 таблетці кальцеміну адванс 1 раз на добу під час або після їжі протягом 2 місяців, пізніше - кальцемін - по 1 таблетці 2 рази на добу протягом 2 місяців. Такі курси лікування - 2 рази на рік під контролем рівня кальцію в сироватці крові. Кальцемін і кальцемін адванс (реєстраційні посвідчення МОЗ України № П.05.03/06821, № Р.10.02/05389) є комплексами препаратів Са (в перерахунку на елементарний Са відповідно 250 мг і 500 мг), вітаміну D₃ (відповідно 50 МО і 200 МО) і 4 мінералів - відповідно 50 і 250 мкг бору, 2,0 і 7,5 мг Zn, 0,5 і 1,0 мг Cu, 0,5 і 1,8 мг Mn, а також 40 мг Mg в складі кальцеміну адванс. Показанням для лікування є наявність ОП у хворих на ХП, для профілактики - остеопенічного синдрому при умові пониженого або нормального рівня Са в сироватці крові. Протипоказаннями є індивідуальна чутливість до окремих інгредієнтів вітамінно-мінерального комплексу, гіперкальціємія, гіперкальціурія.

Наступний блок груп хворих на ХП за лікувальними комплексами з використанням антигомотоксичних препаратів (АГП) і гомеосиніатрії (ГС) був таким:

І група (18 хворих) отримувала ЗЛ.

ІІ група (7 хворих) (ЗЛ+АГП) - ЗЛ, посилене використанням АГП фірми Heel (Німеччина) Momordica compositum (Реєстраційне свідоцтво № Р.07.03/07111 від 16.07.03) і Coenzyme compositum (Реєстраційне свідоцтво № П.10.02/05443 від 24.10.02) шляхом традиційного (дом'язового) введення.

ІІІ група (15 хворих) (ЗЛ+ГС) - ЗЛ у поєднанні з введенням вищеназваних препаратів у точки акупунктури. Вводили вміст 1 ампули на сеанс - 2,2 мл (по 0,2 мл в кожну точку за допомогою інсулінового шприця), чергуючи їх за днями. На курс лікування - по 10 ампул кожного АГП. Кратність введення кожного засобу: 3 рази на тиждень протягом перших 2-х тижнів, пізніше - 1 раз на тиждень. Таким чином, курс лікування тривав у середньому 6 тижнів: в умовах денного стаціонару - 2 тижні, а пізніше - амбулаторно. Основними точками для ГС були: корпоральні - І12, V45, E34, E36, E44, Vb38, Vb43, F14, Tr6, V17-21, F2-3, Rp3-6, R3 та інші, аурикулярні - АР 96, АР 51, АР 55, АР 97, АР 88, АР 22, АР 87, АР 89, АР 10 та інші.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Першим етапом дослідження було проведення клінічного аналізу хворих на ХП. Проаналізовано вплив виявлених клініко-анамнестично етіопатогенетичних чинників виникнення ХП в обстежених хворих. Виділили наступні групи пацієнтів за визначальним етіопатогенетичним чинником формування ХП із вказанням кількості хворих: біліарний ХП - 42; алкогольний - 13; ХП з ЦД - 32; гастрогенний - 43; ХП після гострого панкреатиту (ГП) - 12; ідіопатичний - 25; ХП після резекції шлунка (РШ) - 14; ХП після органозберігаючих операцій на шлунку, в тому числі селективна проксимальна ваготомія (СПВ) - 7; ХП після лапаротомічної ХЕ - 22; ХП після малоінвазивної ХЕ - 8. Клінічну симптоматику (больовий синдром, диспептичний, схуднення, анемія, стеаторея, гіпотонія, ентеропанкреатичний, алергічний, гіповітамінози) в даних групах оцінювали за відсотком хворих із наявним симптомом у них. Найвищі рейтинги впливу на клінічні симптоми як прояви полінутрієнтних порушень було встановлено щодо таких етіопатогенетичних чинників ХП, як РШ в анамнезі (87,44±5,16 %), алкогольний (73,78±5,52 %) і гастрогенний (73,44±7,71 %) варіанти ХП. Середні позиції по впливу на аналізовані клінічні прояви займали перенесені СПВ (54,00±8,51 %), лапаротомічна ХЕ (51,11±9,67 %), біліарний ХП (49,89±8,91 %), ЦД (48,78±8,81 %), ГП в анамнезі (46,11±6,35 %), а найнижчу - малоінвазивна ХЕ (33,00±7,41 %). Отримані дані свідчать про значимий вплив вищевказаних етіопатогенетичних чинників і підкреслюють можливість їхньої предикторної ролі щодо формування ПН.

Провели оцінку клінічного перебігу ХП в обстежених протягом 2002-2006 рр. за кількістю загострень (рецидивів). Пацієнтів з ХП легкого перебігу було 56 (25,69 %), середньої тяжкості - 113 (51,84 %), з тяжким перебігом - 49 (22,48 %). Кількість рецидивів у групах в залежності від перебігу ХП у середньому склала відповідно (0,78±0,11), (2,17±0,23) і (3,98±0,47) протягом року.

Згідно з офіційно встановленими діагнозами 32 пацієнти (14,68 %) з ХП не мали порушень функцій ПЗ. У 186 (85,32 %) було наявне порушення екскреторної функції ПЗ, а в 32 (14,68 %) - екскреторної та інкреторної функцій ПЗ. Об'єктивно наявність ЗСН ПЗ визначали за рівнем фекальної б-еластази. Рівень еластази в обстежених хворих становив 109,23±5,60 мкг/г, що відповідає ЗСН ПЗ середнього ступеня. Лише в 3,33 % пацієнтів з ХП ЗСН ПЗ не було виявлено ЗСН ПЗ (рівень еластази більше 200 мкг/г). У 46,67 % встановили ЗСН ПЗ (рівень еластази нижче 100 мкг/г) тяжкого ступеня, у 40,00 % - ЗСН ПЗ (рівень еластази від 100 до 150 мкг/г) середнього ступеня, у 10,00 % - ЗСН ПЗ (рівень еластази від 150 до 200 мкг/г) легкого ступеня. У хворих без порушення функцій ПЗ (за офіційним діагнозом) рівень еластази був 128,80±5,28 мкг/г, що свідчило про наявність ЗСН ПЗ за об'єктивним показником. При ХП з екскреторною недостатністю ПЗ за клінічним діагнозом це підтверджувалось об'єктивно - 112,04±6,97 мкг/г. У хворих із порушенням як екскреторної, так й інкреторної функцій (із супутнім панкреатогенним ЦД) рівень еластази був достовірно нижчим стосовно попередніх груп (р<0,05) - 90,61±6,22 мкг/г - відповідав ЗСН ПЗ тяжкого ступеня. Отже, фекальна еластаза є достовірним параметром функціональної спроможності ПЗ.

Глибина структурних змін у ПЗ за даними УЗД (запальних, фіброзних, кальцинозу та ін.) дорівнювала 3,99±0,06 бали, відповідаючи процесу середнього ступеня тяжкості. УЗ-зміни легкого ступеня виявили в 17 (7,80 %) хворих, середнього ступеня - в 196 (89,91 %) хворих, важкого ступеня - в 5 (2,29 %).

У пацієнтів із ХП констатували різні розлади живлення. В цілому в контингенті ІМТ становив 22,39±0,33 кг/м ². Хворих із збереженою масою тіла (ІМТ у межах 18,5-24,9 кг/м ²) було 124 (56,88 %). Пацієнтів із дефіцитом маси тіла було 52 (23,85 %). Серед хворих із дефіцитом маси тіла переважали чоловіки - 33 (63,46 %). Різниця між питомою вагою чоловіків із дефіцитом маси тіла і чоловіків серед обстежених була статистично достовірною (р<0,05). Пацієнтів із надлишком маси тіла було 20 (9,17 %), з ожирінням 1-го ступеня (ІМТ у межах 30,0-34,9 кг/м ²) - 18 (8,26 %) і 2-го ступеня (ІМТ в межах 35,0-39,9 кг/м ²) - 4 (1,84 %). Питома вага жінок у цій групі була вищою, ніж чоловіків - 29 з 42 (69,05 %). У хворих на ХП ожиріння 3-го ступеня не було. У 90,48 % (38 з 42) хворих із надлишком маси тіла рівень холестерину був вищим за 5,7 ммоль/л, тобто відповідав рівню гіперхолестеринемії. Серед хворих з надлишком маси тіла було 16 пацієнтів із супутнім ЦД (38,10 % від пацієнтів з надлишком маси тіла). Всі вони мали гіперхолестеринемію і супутні серцево-судинні захворювання. Таким чином, у цих хворих з великою долею вірогідності можна думати про наявність метаболічного синдрому. В той же час серед хворих на ХП із ЦД 21,88 % (7 з 32) мали дефіцит маси тіла (ІМТ<18,5).

Крім ІМТ, визначали також деякі антропометричні показники, за якими судили про запаси жиру і соматичний пул білка. Показник ШЖСТ в групі хворих з надлишком маси тіла був значно вищим (23,41±0,12), ніж в групі здорових (16,77±0,13) і цілому контингенті (15,95±0,10). Він свідчив про надлишок запасів жиру. В той же час показник ОМП при збільшеній масі тіла (28,49±2,01) був дещо нижчим такого в цілому контингенті (29,42±1,33), що свідчило про незначне збіднення соматичного пулу білка (скелетних м'язів). Таким чином, надлишок маси тіла у групі хворих із збільшеною масою відбувався за рахунок частки жиру при деякій втраті білка. В групі хворих із дефіцитом маси тіла втрата її відбувалась за рахунок як жирів, так і запасів соматичного білка, оскільки і ШЖСТ (12,31±0,09), і ОМП (20,25±1,25) були достовірно нижчими, ніж серед всіх обстежених хворих на ХП. Ці дані свідчили про різноспрямоване порушення засвоєння жирів (як збільшення, так і зменшення) при ХП, а також про наявність достовірної білкової недостатності при ХП за соматичним пулом білка.

Провели аналіз ентеропанкреатичного синдрому за станом копрограми в групах хворих за етіопатогенетичним чинником. За 5-бальною шкалою в цілому в групі хворих на ХП копрограма була оцінена в (3,99±0,06) бали. У групах за етіологією копрограма була оцінена наступним чином: при алкогольному ХП - 4,96±0,08; при РШ - 4,77±0,07; при гастрогенному ХП - 4,62±0,13; при біліарному і в групі після ГП - 4,59±0,10; при ХП з ЦД - 4,50±0,16; в решті груп - оцінки були нижчими 3,00 балів.

Завершуючи клінічну характеристику контингенту хворих на ХП, можна зробити висновок про можливість предикторної ролі на формування і поглиблення ПН таких чинників, як етіопатогенетичний варіант ХП, наявність і глибина ЗСН та інкреторної недостатності ПЗ, ентеропанкреатичний синдром, глибина структурних змін ПЗ за даними УЗД.

Наступним етапом дослідження було патоморфологічне вивчення аутоптатів ПЗ та КТ 26 померлих із ознаками ХП. Дані пацієнти померли, перебуваючи на стаціонарному лікуванні в Тернопільській міській лікарні №2. Серед них було 7 жінок (28 %) і 19 чоловіків (72 %). Середній вік становив (54,5±5,5) років. За даними прижиттєвих "Медичних карт стаціонарного хворого", померлі були розподілені за етіопатогенетичними варіантами ХП наступним чином. ХП переважно алкогольного ґенезу констатували в 5 хворих (19 %) - всі чоловічої статі, середній вік становив (55,0±2,5) років. Переважно біліарним вважали ХП у 7 хворих (28 %) - з них 5 чоловіків і 2 жінки, середній вік становив (51,0±4,5) років. Як первинний рецидивуючий ХП вважали в 4 хворих (15 %) - з них 3 чоловіків і 1 жінка, середній вік становив (46,0±4,5) років. Як переважно ішемічний тип оцінили ХП в 4 хворих (15 %) - з них 1 чоловік і 3 жінки, середній вік становив (67,0±4,0) років. У 5 хворих з ХП виявили змішаний цироз печінки (19 %), який сформувався пізніше за ХП і був причиною смерті - з них 4 чоловіків і 1 жінка, середній вік становив (59,0±6,0) років. Гастродуоденогенним визнали ХП в 1 хворого чоловічої статі (4 %) віком 49 років. Серед досліджуваних померлих було 3 хворих з панкреатогенним ЦД (11,5 %) - 2 хворих із групи цирозу ПЗ і 1 - з групи рецидивуючого ХП, 5 хворих мали в анамнезі холецистектомію (19 %). Домінуючий етіопатогенетичний фактор виділяли за значимістю і тривалістю його впливу в часі, вважаючи відносним, оскільки загальновідомим є факт поліетіологічності ХП. На основі вивчення тканини ПЗ померлих виділено наступні морфологічні типи ХП за домінуванням етіопатогенетичного фактору - калькульозний (19,2 %), біліарний (26,9 %), ішемічний (15,4 %) і гастродуоденогенний (3,9 %). Окремо виділено морфологічні типи ХП за перебігом - рецидивуючий (15,4 %) та за наслідком - цирозу ПЗ (19,2 %) і панкреатогенного ЦД (11,5 %).

За даними гістологічного дослідження взірців КТ поперекових хребців 26 померлих з ознаками ХП, нормальну структуру КТ виявили лише в 2 випадках (7,7 %); в 24 випадках (92,3 %) були наявні остеопатії. В 7 (26,9 %) випадках було верифіковано остеопатію (остеопоромаляцію) з високим рівнем кісткового ремоделювання, у 5 (19,2 %) - з низьким рівнем кісткового ремоделювання, у 12 (46,2 %) - змішану форму остеопоромаляції. Основними ознаками остеопатії з підвищеним рівнем кісткого ремоделювання були фіброзний остеїт (11,5 %), ОП (7,7 %) та остеосклероз (7,7 %). При співставленні змін в ПЗ і КТ померлих з ХП було констатовано, що фіброзний остеїт виявляли в пацієнтів з переважанням постнекротичних запальних і в меншій мірі фіброзних змін в ПЗ, ОП - за наявності супутньої виразкової хвороби або ускладненого перебігу ХП (псевдокіста, ускладнена ХЕ в анамнезі) й індуративно-ретенційних змін в тканині ПЗ, остеосклероз - у жінок у менопаузі з фіброзно-ліпоматозними змінами в ПЗ. Остеопоромаляцію з пониженим рівнем ремоделювання, яка маніфестувала у вигляді адинамічної хвороби кістки, виявляли в пацієнтів з "цирозом ПЗ" із ціанотичною індурацією тканини ПЗ та змішаними постнекротичними, ретенційними і калькульозними змінами. Остеопоромаляція змішаного типу була виявлена в 50,0 % померлих з ХП. За станом тканини ПЗ вони відносились переважно до груп біліарного і калькульозного панкреатитів. Їм були притаманні атрофічні зміни в ПЗ з перипротоковою індурацією і калькульозом або постнекротичні й ретенційно-індуративні зміни на тлі біліарних порушень.

Співставлення морфологічних змін КТ, тканини ПЗ померлих з ХП і прижиттєвих біохімічних показників мінерального метаболізму в крові (за даними прижиттєвих "Медичних карт стаціонарного хворого") підтвердило наявність залежності глибини і типу змін КТ і параметрів мінерально-кісткового обміну від етіопатогенетичного і морфологічого типу ХП. Морфологічне дослідження тканин померлих з ХП констатувало об'єктивну наявність у переважної кількості обстежених хворих на ХП супутнього ОД, який мав риси як ОП, так і остеомаляції, а також залежності глибини і характеру остеодеструктивних змін КТ від етіопатогенетичного варіанту ХП.

Наступні клінічні дослідження підтвердили результати патоморфологічного аналізу. Під час денситометричного обстеження в 71,0 % хворих на ХП було виявлено наявність ОД, причому в 24,0 % - ОП, в 14,0 % - остеопенію І ст., в 22,0 % - остеопенію ІІ ст., в 11,0 % - остеопенію ІІІ ст. Лише в 24, 0 % пацієнтів було констатовано нормальний стан КТ, а в 5,0 % - остеосклероз. Для виявлення предикторів формування ОД при ХП провели регресійно-кореляційний аналіз залежностей між показниками КТ й основними загальноклінічними характеристиками хворих на ХП, вважаючи за такі наступні чинники: вік хворих, тривалість перебігу ХП, рівень фекальної б-еластази, який дозволяє достовірно судити про функціональну здатність ПЗ як ферментної лабораторії організму, структурну характеристику ХП за даними УЗД в балах. На основі встановлення достовірної предикторної ролі віку хворих на ХП (R=-0,451), тривалості ХП, рівнів холестерину сироватки крові (R=-0,380) і фекальної еластази (R=0,650), а також структурного стану ПЗ за УЗД-критеріями (R=-0,706) на КТ було створено формулу прогнозування ОД при ХП методом багатофакторного регресійного аналізу:

у = 111,62-0,250х _1-0,110х _2-2,333х _3-2,695х ₄ + 0,091х ₅

(R = 0,647; R² = 0,419; F = 13,56; t = 11,38; p < 0,05),

де х ₁ - вік хворих на ХП;

х ₂ - тривалість захворювання (ХП);

х ₃ - значення холестерину сироватки крові, ммоль/л;

х ₄ - кількісне значення УЗД-критеріїв у балах;

х ₅ - значення фекальної б-еластази, мкг/г.

За вагомістю кількісного впливу на МЩКТ хворих на ХП виділені предиктори розподілились наступним чином:

структурно-функціональний стан ПЗ за УЗД-критеріями > значення холестерину сироватки крові > вік хворого на ХП > тривалість анамнезу ХП > функціональний стан ПЗ за рівнем фекальної б-еластази.

Формулу можна використовувати для виділення груп ризику по виникненню ОП при ХП для своєчасного проведення профілактичних і лікувальних заходів по корекції деструкції КТ і порушень мінерального обміну. Розроблений метод математичного прогнозування був апробований на 100 хворих з ХП. Його чутливість у вибірці становила більше 95,0 %.

За даними проведеного аналізу впливу етіопатогенетичних чинників на формування і глибину ОД, було констатовано з різним ступенем достовірності предикторну роль етіопатогенетичних варіантів ХП на розвиток ОД як складової ПН. Етіопатогенетичні чинники за вагомістю їхнього впливу на МЩКТ (за показником Т %) розподілились наступним чином:

алкогольний ХП 10 > ХП після РШ 9 > ХП з ЦД 8 > ХП після ГП 7 > гастрогенний ХП 6 > ХП після СПВ 5 > ХП після ХЕ 4 > ідіопатичний ХП 3 > біліарний ХП 2 > ХП після малоінвазивної ХЕ 1,

де 1 - вірогідність різниць значень показників Т % стосовно таких у всіх групах ХП р<0,001, стосовно групи біліарного ХП р<0,01;