Неоад’ювантна терапія в комбінованому лікуванні раку шийки матки t1b стадії

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

АВТОРЕФЕРАТ

Неоад'ювантна терапія в комбінованому лікуванні раку шийки матки t1b стадії

14.01.07 - онкологія

Крижанівська Анна Євстахіївна

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Воробйова Люся Іванівна,

Інститут онкології АМН України,

керівник науково-дослідного відділу онкогінекології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Кіркілевський Станіслав Ігорович

Інститут онкології АМН України,

головний науковий співробітник

науково-дослідного відділу

торакальної онкології;

доктор медичних наук, професор

Поліщук Людмила Захарівна

Інститут експериментальної патології, онкології

і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України,

провідний науковий співробітник відділу механізмів

протипухлинної терапії.

Провідна установа: Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, м. Київ, кафедра онкології.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Діагностика і ефективне лікування раку шийки матки (РШМ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогінекології, незважаючи на безумовні успіхи у лікуванні його початкових форм (Воробйова Л.І., Лигирда Н.Ф., 2005). В Україні у структурі загальної онкологічної захворюваності РШМ займає 7-е місце серед усіх злоякісних пухлин і 2-е місце серед онкогінекологічної патології, поступаючись лише раку тіла матки. За даними національного канцер-реєстру Інституту онкології АМН України тільки за період 1997 - 2001 роки захворюваність на РШМ збільшилась у жінок віком від 20 до 24 років на 70%, від 30 до 34 років - на 30 % (Шалімов С.О., Федоренко З.П., 2003).

Останнє 10-річчя характеризується оптимізацією діагностики преінвазивних і початкових інвазивних форм РШМ (Вакуленко Г.О., 2001). За даними літератури частота виявлення РШМ Т1b стадії досить висока і коливається від 45 до 50 % (Козаченко В.П., 2000).

Основним методом лікування хворих з такою розповсюдженістю пухлинного процесу у шийці матки є комбінований, який включає хірургічне лікування, променеву або поліхіміотерапію (ПХТ) у різних послідовностях. За даними FIGO (FIGO Annual Reports, 2001) 5-річна виживаність хворих на РШМ І стадії при комбінованому лікуванні коливається від 79,6 до 81,3 %, а при хіміопроменевій терапії - від 57,4 до 62,7 %. Комбінований метод лікування із проведенням на першому етапі оперативного лікування має ряд переваг, оскільки ускладнення після хірургічного лікування швидко регресують, репараційні процеси перебігають ефективніше, а у молодих жінок є також можливість збереження яєчників (Купрієнко М.В., 2003).

Важливим питанням у комбінованому лікуванні хворих на РШМ І стадії залишається невизначеність послідовності використання ПХТ або променевої терапії (ПТ) - до чи після хірургічного лікування. Відомо, що проведення неоад'ювантної ПТ викликає передчасну інволюцію яєчника та супроводжується ускладненнями, які відстрочують проведення операції, погіршують її технічне виконання і, як наслідок, збільшують тривалість лікування (Крикунова Л.І., 2002). Застосування ПХТ у якості неоад'ювантної терапії призводить до пошкодження клітин не тільки первинної пухлини, але і метастазів у реґіонарних лімфатичних вузлах, що підвищує радикальність оперативного втручання та сприяє покращенню результатів лікування (Вінницька А.Б., 2006; Omura G., 1994).

Ще одним методом лікування, який широко використовується у медицині у теперішній час, є кріохірургічний. Показана велика його ефективність при лікуванні ряду злоякісних новоутворень - раку шкіри, слизової оболонки порожнини рота, прямої кишки, вульви, тіла матки (Мясоєдов Д.В., 1989; Воробйова Л.І., 1993; Костінський І.Ю., 1996; Fridman E., 1997; Misao A., et al., 1997).

В останні роки при лікуванні хворих на початковий РШМ все більше застосовують цитокіни, а саме рекомбінантний б-2в-інтерферон (вітчизняний препарат лаферобіон) (Воронцова А.Л., 2006). Застосування ІФН важливе з позицій його впливу на механізми стабільності клітинної популяції в умовах ВПЛ інфікування, яке за даними літератури виявляється у 90-100 % хворих на РШМ. лікування рак матка терапія

З позицій викладеного актуальним є проведення подальших досліджень, спрямованих на розробку нових варіантів методу лікування хворих на РШМ І стадії із застосуванням лаферонотерапії, кріотерапії у якості неоад'ювантних заходів поряд з ПХТ, а також порівняльний аналіз особливостей лікувального патоморфозу при різних видах передопераційної терапії і ефективності лікування хворих. Не менш важливе значення при цьому надається оцінці якості життя хворих під час лікування і після його закінчення, з чим пов'язана реабілітація хворих після проведеного лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках планових НДР кафедри онкології Івано-Франківського державного медичного університету за темою “Застосування ендолімфатичної імуноцитостатикотерапії, фізичних радіомодифікаторів, антиоксидантів та гемопротекторів в поєднанні з опроміненням як ефективне вирішення медичних і економічних проблем лікування раку органів травлення, репродуктивної і сечостатевої системи” (2000-2004 рр.). Державний номер реєстрації теми - №ВН 0107.066.00. Автор є безпосереднім виконавцем фрагменту теми.

Мета роботи - підвищити ефективність комбінованого методу лікування та покращити якість життя хворих на РШМ Т1b стадії шляхом застосування комплексу неоад'ювантних терапевтичних заходів.

Завдання дослідження.

1. Розробити схему лікування хворих на РШМ Т1b стадії із застосуванням у неоад'ювантному режимі поряд з ПХТ, лаферонотерапії і кріодеструкції.

2. Вивчити лікувальний патоморфоз РШМ після застосування запропонованого комплексу неоад'ювантних заходів та порівняти його з неоад'ювантною ПТ.

3. Провести порівняльну оцінку безпосередніх і віддалених результатів лікування хворих на РШМ Т1b стадії за запропонованим методом комбінованого лікування і класичними методами лікування.

4. Оцінити якість життя хворих на РШМ Т1b стадії на підставі аналізу показників психоемоційного стану і статевої функції до лікування та в різні терміни після його завершення.

Об'єкт дослідження - РШМ Т1b стадії.

Предмет дослідження - клінічні прояви і методи лікування РШМ Т1b стадії, лікувальний патоморфоз, якість життя хворих.

Методи дослідження. Для визначення характеру ураження шийки матки застосовані загальноклінічні, морфологічний, морфометричний методи дослідження; для обробки отриманих результатів використали статистичний метод дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів.

Розроблено та обґрунтовано метод комбінованого лікування хворих на РШМ Т1b стадії з застосуванням неоад'ювантної ПХТ, лаферонотерапії і кріодеструкції, що забезпечує абластику оперативного втручання та не погіршує його технічне виконання. Застосування розробленого методу, на відміну від ПТ, дає змогу провести органозберігаюче хірургічне лікування із збереженням яєчників, зменшити кількість ускладнень.

Вперше дана оцінка морфологічним змінам та проаналізовано лікувальний патоморфоз РШМ після застосування лімфотропної НПХТ в комбінації з лаферонотерапією та наступною передопераційною кріодеструкцією пухлини за годину до проведення оперативного втручання.

Вперше в онкогінекологічній практиці проведено визначення якості життя хворих на РШМ за європейським опитувальником EORTC QLQ-C30.

Практичне значення отриманих результатів.

Застосування розробленого комплексу неоад'ювантних заходів при комбінованому лікуванні хворих на РШМ Т1b стадії, дає змогу вдвічі зменшити кількість ускладнень та втричі скоротити терміни лікування.

Впроваджено в онкогінекологічну практику визначення якості життя, що дає змогу своєчасно проводити реабілітаційні заходи у хворих на РШМ. Запропонована методика, на відміну від ПТ, дозволила провести органозберігаюче хірургічне лікування, що дозволяє попередити розвиток післякастраційного синдрому і таким чином зберегти психоемоційний стан хворих та покращити якість їх життя.

Отримано патент України на винахід “Спосіб комплексного лікування раку шийки матки ІВ-стадії” (№ 02299А Україна, 7МПК А61D17/00, A61K31/664, A61K33/24, 2005 рік). Видано інформаційний листок “Спосіб комплексного лікування раку шийки матки ІВ-стадії” (№ 22, 2005 рік).

Особистий внесок здобувача. Збір та аналіз первинних матеріалів, що покладені в основу дослідження, інтерпретація отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації є результатом самостійних досліджень, виконаних автором у відділенні онкогінекології Івано-Франківського обласного онкологічного диспансеру. Автором проведено загально клінічне обстеження хворих, медикаментозне та хірургічне лікування хворих на РШМ Т1b стадії, та подальший їх моніторинг. Вивчено та проаналізовані результати наукових досліджень вітчизняних та зарубіжних вчених за темою дисертації, проведено їх порівняння та зіставлення з одержаними даними.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи висвітлені і обговорені на науково-практичній конференції “Актуальні питання стандартизації допомоги онкологічним хворим” (Луганськ, 2005), VII науково-практичній конференції “Хіміотерапія в лікуванні онкологічних хворих” (Чернігів, 2005), VІ з'їзді онкологів України (Судак, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 (2 з них - самостійно) наукових праць, з яких 4 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАКом України, один патент на винахід, 2 тез доповідей у матеріалах вітчизняної наукової конференції та з'їзду, один інформаційний листок.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено українською мовою на 142 сторінках машинопису. Робота складається з вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, висновків та практичних рекомендацій. Роботу ілюстровано 33 фотографіями, 23 таблицями. Список використаної літератури налічує 163 джерела.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Дослідження, результати яких покладені в основу даної дисертації, були проведені на базі відділення онкогінекології Івано-Франківського обласного онкологічного диспансеру. За період з 2003 по 2006 рр. обстежено та проведено комбіноване лікування 89 хворих на РШМ Т1b стадії. Групу порівняння склали 49 хворих на РШМ Т1b стадії, які отримали комбіноване лікування в Інституті онкології АМН України (Київ) з 2004 по 2006 рр. Загальна кількість обстежених і пролікованих хворих становить 138.

На підставі результатів комплексного клінічного обстеження, яке включало загальноприйняті клінічні та лабораторні методи обстеження, у тому числі проведення біопсії із шийки матки і вишкрібання цервікального каналу, УЗД органів черевної порожнини і малого тазу, ректороманоскопію, цистоскопію, встановлювали стадію пухлинного процесу у шийці матки, керуючись класифікаціями TNM і FIGO. Згідно цих класифікацій стадія Т1b поділяється на Т1b1 і Т1b2. До Т1b1 відноситься клінічно видиме або мікроскопічне ураження шийки матки з глибиною інвазії більше 5 мм і горизонтальним поширенням від 7 мм до 4 см. До Т1b2 стадії відносять пухлини з горизонтальним поширенням більше 4 см.

До початку лікування у всіх хворих діагноз був верифікований за результатами морфологічного дослідження біоптатів згідно з Міжнародною гістологічною класифікацією пухлин жіночих статевих органів (1975). За результатами морфологічних досліджень, які були підтверджені при дослідженні операційного матеріалу, у всіх хворих був плоскоклітинний нероговіючий РШМ.

Із загальної кількості обстежених методом ретроспективної рандомізації було сформовано 3 групи хворих:

І-а група включала 45 хворих, яким проводили неоад'ювантну лімфотропну ПХТ, лаферонотерапію та передопераційну кріодеструкцію пухлин з подальшим оперативним лікуванням в об'ємі операції Вертгейма;

ІІ-а група включала 44 хворих, яким першим етапом лікування отримали передопераційний курс дистанційної ПТ дрібним фракціонуванням до СОД 30 Гр. Хірургічне втручання цим пацієнткам проводилося на 14-21 день після останнього сеансу опромінення;

ІІІ-а група включала 49 хворих, яким на першому етапі проведено хірургічне лікування в об'ємі операції Вертгейма, на другому етапі - післяопераційний курс ПТ.

Розподіл хворих за методами лікування і середнім віком подано у табл.1.

Таблиця 1

Розподіл хворих на РШМ Т1b стадії за видами лікування і середнім віком, роки

Групи хво-рих	К-сть хво-рих	Вид лікування	Середній вік хворих	Коли-вання віку хворих
1	45	ПХТ+ІФН+кріодеструкція+ операція Вертгейма	42,53 ± 1,34	20-69
2	44	ПТ + операція Вертгейма	42,56 ± 1,41
3	49	Операція Вертгейма + ПТ	41,16 ± 1,62

Сформовані групи хворих були ідентичними за розповсюдженістю пухлинного процесу, віком хворих, гістологічною будовою пухлин, а також частотою супутніх захворювань, серед якої в усіх групах переважали хвороби серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту і нервової системи.

Хворим І-ої групи проводилась лімфотропна ПХТ за схемою CMF - метотрексат на 1-й, 4-й, 7-й день (разова доза 25 мг, сумарна - 75 мг), 5-фторурацил на 2-й, 5-й, 8-й день (разова доза 500 мг, сумарна - 1500 мг), циклофосфамід на 3-й, 6-й, 9-й день (разова доза 600 мг, сумарна - 1800 мг). Цим же хворим внутрішньом'язево вводили 3 млн. одиниць лаферобіону протягом 10 днів. Через 24 години після закінчення ПХТ і за годину до оперативного втручання хворим проводилась кріодеструкція пухлини з індивідуальним підбором кріоаплікатора у залежності від розмірів і локалізації РШМ і використанням автономного портативного кріодеструктора АКУ-01, який працює у ручному режимі. У якості холодоагенту використовували рідкий азот з температурою кипіння - 196 ⁰С. Час кріовпливу залежав від розміру пухлини і складав 3-5 хвилин. Застосовували трьохразове заморожування і самостійне розморожування пухлини шийки матки, останнє тривало 10-15 хвилин. Повторні цикли заморожування починали без інтервалів після відтаювання замороженої зони. У тканинах, до яких дотикався кріоаплікатор, температура сягала - 175 ⁰С. Під час гістеректомії за Вертгеймом у хворих І-ої та ІІІ-ої груп додатки матки переміщувались у верхній поверх черевної порожнини зі збереженням судинно-нервових пучків, що проходять у воронко-тазовій зв'язці.

Хворим ІІ-ої групи проводилась передопераційна дистанційна ПТ з дрібним фракціонуванням дози (2 Гр) на пухлину шийки матки і зони реґіонарного метастазування у статичному режимі до сумарної осередкової дози 30 Гр. Після закінчення променевого лікування проводилась гістеректомія за Вертгеймом.

Хворим ІІІ-ої групи проводилась операція Вертгейма і післяопераційна ПТ на ложе видаленої пухлини і зони реґіонарного метастазування після заживлення операційної рани в режимі традиційного фракціонування дози до сумарної осередкової дози 40 Гр.

Після першого етапу лікування оцінювали показники гематологічної і не гематологічної токсичності, а також гострі променеві ураження при ПТ.

Паралельно з гістологічним дослідженням проводили морфометричне дослідження з метою виявлення особливостей лікувального патоморфозу, використовуючи критерії Лавнікової Г.А. У кожному випадку досліджували периферичну, проміжну і центральну частину видаленої пухлини шийки матки, готуючи з кожного парафінового блоку по 3 гістологічні зрізи на різних його рівнях, усього по 27 гістологічних зрізів на випадок. Морфометричне дослідження проводили з метою визначення об'ємної долі життєздатних пухлинних клітин, використовуючи тестову сітку Автандилова Г.Г. (1973).

Для оцінки якості життя хворих під час лікування і після його завершення використовували опитувальник EORTC QLQ-C30, який широко апробовано у міжнародних клінічних дослідженнях. Він включає 30 запитань у 5 функціональних рубриках відносно фізичного, когнітивного, емоційного, соціального благополуччя. Опитувальник заповнювався хворим.

Цифровий матеріал дослідження був опрацьований із застосуванням сучасних методів варіаційної статистики за допомогою програм Excel Microsoft Office та Statistiсa. Для оцінки безпосередніх результатів лікування користувались критеріями ВООЗ - повний ефект, частковий ефект, стабілізація процесу, прогресування хвороби. Виживаність хворих оцінювали за методом Kaplan-Mеier.

Результати дослідження та їх обговорення.

Результати дослідження базуються на порівняльному аналізі безпосередніх і віддалених результатів лікування за запропонованим варіантом комбінованого лікування і традиційними методами лікування хворих на РШМ Т1b стадії.

Перш ніж перейти до аналізу результатів лікування вважаємо за потрібне подати клінічну характеристику локалізації, типу росту РШМ та глибини його інвазії у підлеглі тканини. У хворих всіх груп пухлини найчастіше локалізувались на передній губі шийки матки, мали змішаний характер росту і найчастіша глибина інвазії не перевищувала 10 мм (табл. 2).

Таблиця 2

Розподіл хворих на РШМ Т1b стадії за локалізацією пухлин, характером росту і глибиною інвазії у підлеглі тканини

Клінічний параметр	Група І (n=45) N / %	Група ІІ (n=44) N / %	Група ІІІ (n=49) N / %
Локалізація РШМ
Передня губа шийки матки	18 / 40,0	15 / 34,1	19 / 38,8
Задня губа шийки матки	10 / 22,2	9 / 20,5	17 / 34,7
Тотальне ураження шийки матки	7 / 15,6	8 / 18,2	4 / 8,1
Цервікальний канал	10 / 22,2	12 / 27,2	9 / 18,4
Характер росту РШМ
Екзофітний	6 / 13,3	8 / 18,2	12 / 24,5
Ендофітний	6 / 13,3	8 / 18,2	5 / 10,2
Змішаний	33 / 73,4	28 / 63,6	32 / 65,3
Глибина інвазії РШМ
5 - 10 мм	35 / 77,8	33 / 75,0	38 / 77,5
10,1 - 15 мм	7 / 15,5	8 / 18,2	9 / 18,4
Більше 15 мм	3 / 6,7	3 / 6,8	2 / 4,1

У хворих І-ої групи після лімфотропної ПХТ виявляли ознаки гематологічної токсичності у вигляді анемії у 14 (31,1%) хворих та лейкопенії 1-2 ступеня у 15 (33,3%) хворих, загалом у 29 (64,4%) хворих. У 13 (28,9 %) хворих цієї групи спостерігались також ознаки не гематологічної токсичності у вигляді нудоти і блювання 1-2 ступеня.

Аналіз показників токсичності після неоад'ювантної ПТ виявив аналогічні ознаки - анемія у 13 (29,5 %) хворих, лейкопенія 1-2 ступеня - у 15 (34,1 %) хворих, загалом у 28 (63,6 %) хворих. Поряд з цим відзначено загострення хронічного аднекситу у 5 (11,3 %) хворих, а також гострі променеві ускладнення - цистити у 11 (25 %) хворих, ректити - у 6 (13,6 %) хворих, що загалом спостерігалось у 29 (65,9 %) хворих. У 12 (27,3 %) хворих був діагностований променевий вагініт, і майже в усіх хворих ураження шкіри у вигляді ерітем різної вираженості (1-2 бали за класифікацією RTOG/EORC, 1995), епіляція, сухий або вологий епідерміт у вигляді окремих вогнищ. Вся ці зміни нормалізувалися після закінчення лікування самостійно або після місцевої протизапальної терапії.

Безумовний клінічний інтерес представляють результати кріовпливу на РШМ. Пухлина після заморожування представляє собою чітко обмежену ділянку білого кольору. Через 2 хвилини розпочиналось відтаювання замороженої зони і через 5 хвилин після кріовпливу зберігались невеликі нерозморожені ділянки тканини. Після дії заморожування тканини набували синьо-багрового забарвлення. При макроскопічному огляді операційного матеріалу визначались різних розмірів крововиливи у слизову оболонку шийки матки і навколо зовнішнього маткового вічка без видимих пухлинних осередків. На подовжньому розрізі цервікального каналу також спостерігались крововиливи у його слизову оболонку і гіперемію підлеглої сполучної тканини. В окремих випадках були залишки пухлини.

Слід вказати, що запропонована модифікація передопераційного лікування не погіршувала хід оперативного втручання, тоді як у хворих після передопераційної ПТ виникали технічні труднощі у процесі видалення лімфатичних вузлів і відсепаровки сечового міхура та прямої кишки від шийки матки внаслідок фіброзно-склеротичних змін у параметральній, параректальній і паравезікальній клітковині.

Зіставлення безпосередніх результатів неоад'ювантного лікування хворих І-ої та ІІ-ої груп подано на рис. 1, з якого видно, що повна регресія пухлини на 12,1 % частіше спостерігалась у випадках застосування передопераційної ПТ, ніж у хворих, яким проводилась передопераційна ПХТ, лаферонотерапія і кріодеструкція пухлини. Проте у останніх на 10,1 % частіше спостерігалась часткова регресія пухлини. Стабілізація пухлинного процесу була однаковою в обох групах хворих.

Показаннями для збереження яєчників був вік хворих до 40 років, бажання пацієнтки зберегти яєчники і запобігти розвитку післякастраційного синдрому, протипоказаннями - полікістоз яєчників, хронічний сальпінгооофорит, кістозні утворення.

Ускладнення, які спостерігались при оперативному втручанні умовно були розподілені на 2 групи - інтраопераційні, які не спостерігались у прооперованих хворих, і післяопераційні (через 2-4 тижні після операції). До останніх віднесені заочеревинні лімфатичні кісти - у 26, перикультит - у 5, кровотеча - у 3, атонія сечового міхура - у 2, тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) - у 3 хворих, усього - у 39 хворих із 138.

З Після ПХТ, лаферонотерапії і кріодеструкції пухлин (І-а група хворих), кількість хворих з таким ускладненням була у 2 рази меншою. У хворих ІІІ-ої групи, яким не проводилась неоад'ювантна терапія, кількість хворих із заочеревинними лимфокістами була майже у 3 рази меншою, ніж у хворих ІІ-ої групи. Другим за частотою ускладненням був перикультит, частота хворих І-ої групи з таким ускладненням була у 4 рази меншою, ніж у хворих ІІ-ої групи. Кровотеча у післяопераційному періоді була лише у хворих ІІ-ої групи, атонія сечового міхура - лише у хворих ІІІ-ої групи.

Загалом, безпосередні результати лікування хворих виявились однаковими, проте слід звернути увагу на той факт, що тривалість передопераційного лікування за запропонованою модифікацією була у 3 рази меншою і становила 10-14 днів проти 35-56 днів після класичної неоад'ювантної ПТ.

Дослідження особливостей лікувального патоморфозу встановило, що у хворих як І-ої, так і ІІ-ої групи він відповідав ІІ - IV ступеням. У хворих ІІ-ої групи в операційному матеріалі спостерігалась перебудова клітинно-волокнистих структур пухлин. Спостерігалась дисоціація клітин пухлинного пласта на окремі вогнища і клітини внаслідок міжклітинного набряку. Спостерігалось багато патологічних мітозів, променеві гігантські клітини. Сполучна тканина в центральній зоні пухлини була фрагментована з вогнищами лізизу, некрозу і некробіозу, які домінують над дистрофічними змінами пухлинних клітин. Останні характеризувались плазмолізісом, плазморексисом, каріопікнозом, каріорексисом, що свідчить про незворотні клітинні пошкодження. Порівняно з біопсійним матеріалом пухлини шийки матки, в яких спостерігалась лімфоцитарна інфільтрація строми, у видалених пухлинах після передопераційної ПТ переважали плазматичні клітини і еозинофіли. Виявлялись також розлади кровообігу, особливо на рівні мікроциркуляторного типу, плазморагії, явища стазу, сладжу, мікротромбозів незалежно від центру чи периферії пухлини. Наслідком постпроменевих змін є десмопластичні процеси з розвитком грануляційної тканини, яка обмежує вогнища некрозів і проростає зруйновану пухлину. Гістологічне дослідження уражених метастазами лімфатичних вузлів, видалених під час операції, показало, що після СОД 30 Гр лікувальний патомофоз проявлявся у вигляді некробіозу і некрозу, що відповідало ІV ступеню.

Дослідження видалених пухлин після ПХТ, лаферонотерапії і кріодеструкції також виявило морфологічні зміни, які проявлялись у структурній перебудові пухлинної паренхіми та строми. Перш за все, звертав увагу виражений міжклітинний набряк, втрата контактів між клітинами і дисоціація пухлинного пласта на окремі пухлинні клітини. Спостерігалась значна кількість патологічних мітозів, вакуолізація клітин, їх лізис, клітини-тіні, явища апоптозу. По периферії пухлини виявлялись окремі гігантські клітини чужорідних тіл. У центральній зоні пухлини сполучна тканина була фрагментована з вогнищами лізісу, була виражена дезорганізація аргарофільних і колагенових волокон. Порівняльний аналіз морфологічних змін у біоптатах пухлини шийки матки і видалених пухлин у тих же 10 хворих показав, що на відміну від біоптатів у видалених пухлинах відсутній лімфолейкоцитарний вал, який обмежує пухлину. Лімфолейкоцитарна інфільтрація у пухлинах після дії ПХТ, лаферону і кріовпливу носила дифузний характер без чіткого обмежування певних вогнищ пухлинних клітин з ознаками дистрофії. У стромі РШМ виявлялись розлади кровообігу у вигляді повнокрів'я судин, стазу форменних елементів крові, тромбозу судин. У стінках судин спостерігався набряк, фібріноїдна дегенерація із втратою ендотелію, облітерація просвітів судин. Визначалось також паретичне розширення судин з крововиливами навколо. Характерною була значна кількість вогнищ некрозу з тенденцією до злиття, що призводить до девіталізації пухлини на значному протязі.

Аналіз особливостей патоморфозу у порівняльному плані при різних видах передопераційної терапії виявив відсутність пухлин, в яких не спостерігався лікувальний патоморфоз в І-й та ІІ-й групах хворих. Більш детальний аналіз особливостей патоморфозу подано на рис. 4, з якого видно, що ознаки помірно вираженого патоморфозу у 2 рази частіше спостерігались у пухлинах хворих І-ої групи. У той же час у хворих І-ої групи було менше випадків з повною відсутністю пухлинних клітин у гістологічних препаратах - 33,3 % проти 54,6 % у хворих ІІ-ої групи.

Аналіз клінічних даних показав, що із 44 хворих І-ої групи у 3 хворих виникли центральні і латеральні тазові рецидиви і у 1 хворої - віддалений метастаз у поперековий відділ хребта, що становить відповідно 6,9 і 2,3 %. Із 44 хворих ІІ-ої групи у 2 хворих виникли латеральні тазові рецидиви, у 3 - метастази у легені, парааортальні лімфовузли, черевну порожнину, що становить відповідно 4,6 і 6,9 %. Із 47 хворих ІІІ-ої групи виникли лише центральні і латеральні тазові рецидиви у 5 хворих, що становить 10,7 %.

Рис. 4. Розподіл хворих (%) на РШМ ТІb стадії у залежності від ступеня лікувального патоморфозу під впливом різних антибластомних заходів

1 - помірно виражений патоморфоз, 2 - виражений патоморфоз,

3 - клітини раку відсутні

Загальна кількість рецидивів і метастазів в усіх трьох групах хворих була майже однаковою і достовірно не відрізнялась: І-а група - 9,2 %, ІІ-а група - 11,5 %, ІІІ-а група - 10,7 % хворих. Рецидиви частіше виникали у хворих з ендофітною і змішаною формою росту РШМ. Наведені дані свідчать, що запропонований нами варіант неоад'ювантного лікування на РШМ Т1b стадії із застосуванням ПХТ, лаферонотерапіїї і кріовпливу не характеризується збільшенням частоти рецидивів і метастазів порівняно з такими після передопераційної ПХТ.

Ще одним показником ефективності лікування хворих є розрахунок 3-річної безрецидивної виживаності хворих. За результатами проведеного дослідження загальна 3-річна виживаність пролікованих хворих на РШМ становила 84,6 % (І-а група), 84,4 % (ІІ-а група), та 88,6 % (ІІІ-а група). Отже, за показниками 3-річної виживаності (загальної і безрецидивної) запропонований нами варіант передопераційного лікування із включенням ПХТ, лаферонотерапії і кріовпливу не поступається іншим методам лікування.

Рис. 5. Порівняння загальної 3-річної виживаності (гістограма 1) і 3-річної безрецидивної виживаності (гістограма 5) у хворих на РШМ Т1b стадії після різних видів лікування.

З погляду одержаних результатів набувають значення дані, одержані нами при оцінці якості життя пролікованих хворих. Відомо, що критерій якості життя є другим за значенням критерієм оцінки результатів протипухлинної терапії після критерію “виживаність”. Найчастіше критерій “якість життя” використовують у випадках, коли відсутня достовірна різниця між виживаністю якихось груп хворих. Пацієнтки І-ої і ІІ-ої групи заповнювали опитувальник до початку лікування, у його процесі і після лікування. Слід вказати, що нами використано опитувальник EORTC QLQ-C30, який розроблений групою дослідників якості життя при Європейській організації лікування і дослідження раку під керівництвом Aaronson N.K. Теоретична концепція, яка покладена в основу опитувальника, полягає у тому, що якість життя є багатомірною інтегрованою характеристикою життя людини, особливо хворої на рак. На основі суб'єктивної оцінки якості життя самим хворим, можна отримати інтегрально-цифрову характеристику стану здоров'я хворого. Аналіз одержаних результатів показав, що до початку лікування фізичний і психоемоційний стан хворих в усіх групах був однаковим. У процесі лікування і після його завершення фізичний і психоемоційний стан хворих був різним, при цьому краща якість життя спостерігалась у хворих І-ої групи.

Аналізуючи одержані результати загалом, слід відзначити, що запропонований нами варіант передопераційної терапії хворих на РШМ Т1b стадії відлповідає правилам абластики оперативного втручання, дозволяє зберегти яєчники у жінок молодого віку, а за такими клінічними показниками як 3-річна безрецидивна виживаність, частота рецидивів і метастазів, якістю життя хворих не поступається іншим методам лікування РШМ.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вирішено актуальне завдання онкогінекології - підвищення ефективності лікування хворих на РШМ Т1b стадії шляхом застосування комплексу неоад'ювантних терапевтичних заходів. В роботі представлена порівняльна характеристика неоад'ювантних методів лікування і дана оцінка якості життя хворих на РШМ Т1b стадії.

1. Запропоновано новий метод комбінованого лікування хворих на РШМ Т1b стадії, який ґрунтується на застосуванні у якості неоад'ювантних засобів поряд з ПХТ, лаферонотерапії і кріодеструкції пухлин. Проведена його клінічна апробація та порівняння результатів лікування з класичними методами комбінованого лікування РШМ.

2. Встановлено, що лікування хворих на РШМ Т1b стадії із застосуванням у неоад'ювантному режимі ПХТ, лаферонотерапії і кріодеструкції пухлини шийки матки дозволяє скоротити термін передопераційного лікування до 10-14 днів, забезпечує абластику оперативного втручання та не погіршує його технічне виконання на відміну від ПТ, зменшує кількість післяопераційних ускладнень з 47 % до 20 % і дає змогу зберегти яєчники у жінок репродуктивного віку.

3. Морфологічне і морфометричне дослідження операційного матеріалу показало, що лікувальний патоморфоз після застосування запропонованого комплексу передопераційних лікувальних заходів дозволяє досягти достовірної девіталізації пухлин, що співпадає з клінічним ефектом.

4. Показано, що застосування комплексу неоад'ювантних терапевтичних заходів у хворих на РШМ Т1b стадії не впливає на збільшення частоти рецидивів і метастазів порівняно з такими після передопераційної ПТ, відповідно 9,1% і 11,4%. За безпосередніми і віддаленими результатами лікування запропонований метод не поступається загальноприйнятим.

5. Показники 3-річної безрецидивної виживаності у хворих на РШМ з pТ1b1-2N₀M₀ ( І-а стадія по FIGO) в досліджуваних групах статистично вірогідно не відрізняються і становлять відповідно 95,2 %, 85 % і 94 %.

6. Якість життя хворих на РШМ Т1b стадії (за опитувальником ЕORTC QLQ-C30) після неоад'ювантної ПХТ, лаферонотерапії, кріодеструкції пухлин з наступним хірургічним втручанням вище порівняно із такою у хворих після неоад'ювантної ПТ з наступною операцією.

7. Ефективність запропонованого неод'ювантного лікування хворих на РШМ Т1b стадії та збереження якості їх життя є обґрунтованою підставою для широкого впровадження ПХТ, лаферонотерапії і кріодеструкції пухлини шийки матки у практичну роботу онкологічних диспансерів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на РШМ Т1b стадії для забезпечення принципів абластики оперативного втручання обґрунтовано застосування неоад'ювантної ПХТ, лаферонотерапії і кріодеструкції пухлини шийки матки.

2. Рекомендовано на першому етапі лікування РШМ Т1b стадії проведення лімфотропної ПХТ, лаферонотерапії та кріодеструкції пухлини шийки матки за годину до оперативного втручання, що забезпечує умови радикального лікування, дає змогу зменшити кількість ускладнень, на відміну від неоад'ювантної ПТ, та значно скоротити терміни передопераційного лікування з 35-56 днів до 10-14 днів відповідно.

3. Застосування комплексу неоад'ювантних терапевтичних заходів у лікуванні хворих на РШМ Т1b стадії дає змогу провести збереження яєчників при хірургічному лікуванні та попередити розвиток післякастраційного синдрому у хворих репродуктивного віку, покращити якість життя пацієнток, що дозволяє своєчасно проводити реабілітаційні заходи.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Патент № 02299А Україна, МПК UA А61D17/00, A61K31/664, A61K33/24 від 12.05.2005 р. Спосіб комплексного лікування раку шийки матки ІВ-стадії/ Костінський І.Ю., Долик С.С., Крижанівська А.Є. (Особистий внесок дисертанта: ідея способу комплексного лікування, збір та аналіз інформації, оформлення патенту)

2. Долик С.С., Крижанівська А.Є. Органозберігаюче комбіноване лікування преінвазивного раку шийки матки у жінок молодого віку// Здор. жен.- 2004.- № 2.- С. 47-48 (Особистий внесок дисертанта: обстеження хворих, аналіз результатів лікування, підготовка статті до друку)

3. Воробйова Л.І., Долик С.С., Крижанівська А.Є. Хіміотерапія і лаферонотерапія в комплексному лікування хворих раком шийки матки Т1b стадії// Здор. жен.- 2005.- № 2.- С. 53-54 (Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих, підготовка статті до друку)

4. Крижанівська А.Є. Комбіноване лікування хворих раком шийки матки Т1b стадії// Гал. лікар. вісник.- 2006.- № 4.- С. 39-40

5. Голотюк І.А., Долик С.С., Крижанівська А.Є. Результати лікування раку шийки матки І-ІІ стадії// Укр. мед. альманах.- 2005.- № 3.- С. 134 (Особистий внесок дисертанта: аналіз результатів лікування, написання статті)

6. Долик С.С., Голотюк І.А., Крижанівська А.Є. Застосування ендотелону у хворих на рак шийки матки після розширених пангістеректомій// Тези конференції “Актуальні питання променевої діагностики і лікування онкологічних захворювань”, Чернівці.- 2004.- С. 103-104 (Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, аналіз результатів лікування, написання та підготовка тез до друку)

7. Крижанівська А.Є., Долик С.С. Передопераційна хіміотерапія та кріодеструкція в комбінованому лікуванні хворих раком шийки матки Т1b стадії// Тези ХІ з'їзду онкологів України.- Київ.- 2006.- С. 186 (Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих, аналіз результатів лікування, написання тез)

8. Крижанівська А.Є. Спосіб комплексного лікування раку шийки матки ІВ-стадії// Інформ. лист, м. Івано-Франківськ, 2005

АНОТАЦІЯ

Крижанівська А.Є. Неоад'ювантна терапія в комбінованому лікуванні раку шийки матки Т1b стадії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Інститут онкології АМН України, Київ, 2007.

Робота присвячена питанням підвищення ефективності лікування хворих на РШМ Т1b стадії шляхом застосування комплексу неоад'ювантних терапевтичних заходів - лімфотропної ПХТ, лаферонотерапії, кріодеструкції пухлини шийки матки за годину до операції. Застосування розробленого комплексу неоад'ювантних терапевтичних заходів в комбінованому лікуванні РШМ - сприяє радикалізму хірургічного втручання, дає змогу скоротити термін передопераційного лікування до 10-14 днів та зменшити кількість післяопераційних ускладнень з 47,7 % до 20,0 %, а також провести органозберігаюче лікування із збереженням яєчників та попередити розвиток післякастраційного синдрому. Лікувальний патоморфоз у пухлинах після проведення запропонованого комплексу передопераційних лікувальних заходів дозволяє досягти достовірної девіталізації пухлини і корелює з клінічним ефектом. Показники 3-х річної безрецидивної виживаності у хворих на РШМ з рТ1b1-2NоMo (І стадія по FIGO) в досліджуваних групах статистично вірогідно не відрізняються і складають відповідно - 95,2 %, 85 % та 94 %. Вперше в онкогінекологічній практиці проведено визначення якості життя хворих на РШМ за європейським опитувальником EORTC QLQ-C30.

Ключові слова: рак шийки матки, Т1b стадія, комбіноване лікування, неоад'ювантна терапія, передопераційна кріодеструкція пухлини шийки матки, інтерферон.

Крижанивская А.Е. Неоадьювантная терапия в комбинированом лечении рака шейки матки Т1b стадии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Институт онкологии АМН Украини, Киев, 2007.

Работа посвящена вопросам повышения эффективности лечения больных на РШМ Т1b стадии путем применения комплекса неоадьювантных терапевтических мероприятий - лимфотропной ПХТ, лаферонотерапии, криодеструкции опухоли шейки матки за час до операции Вертгейма. За ближайшими и отдаленными результатами предлагаемый метод комбинированного лечения не уступает таким при общепринятых методах лечения. Показано, что лечение больных на РШМ Т1b стадии с применением у неоадьювантном режиме ПХТ, лаферонотерапии и криодеструкции опухоли шейки матки разрешает сократить время предоперационного лечения до 10-14 дней, не ухудшает протекания последующего хирургического вмешательства в отличии от лучевой терапии, уменьшает количество послеоперационных осложнений с 47 % до 20 % и позволяет сохранить яичники у женщин репродуктивного возраста. Морфологическое и морфометрическое исследование операционного материала показало, что лечебный патоморфоз после применения предложенного комплекса предоперационных лечебных мероприятий разрешает достичь вероятной девитализации опухоли, что совпадает с клиническим эффектом. Показатели 3-годовой безрецидивной выживаемости больных на РШМ Т1b стадии после применения нового метода предоперационного лечения, неоадьювантной и послеоперационной лучевой терапии вероятно не отличаются и становят соответственно 95,2%, 85 % і 94 %. Качество жизни больных на РШМ Т1b стадии (за опросчиком ЕORTC QLQ-C30) после неоадьювантной ПХТ, лаферонотерапии, криодеструкции опухоли с последующей операцией выше в сравнении с таким у больных после неоадьювантной лучевой терапией с последующей операцией. Эффективность предложенного неодьювантного лечения больных на РШМ Т1b стадии и сохранение качества жизни есть обоснованным поводом для широкого внедрения ПХТ, лаферонотерапии и криодеструкции опухолей шейки матки в практическую работу онкологических диспансеров.

Ключевые слова: рак шейки матки, Т1b стадия, комбинированное лечение, неоадьювантная терапия, предоперационная криодеструкция опухоли шейки матки, интерферон.

Kryzhanivska A.Ye. Neoadjuvant therapy used in the combined treatment of carcinoma of uterine cervix (cervical carcinoma) of the stage T1b. Manuscript.

Dissertation for gaining the scientific degree of the Candidate of Medical Science according to the major 14.01.07 - oncology. Oncology Institute of the Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyjiv, 2007.

The work is devoted to the investigation of ways how to increase the treatment effectiveness of patients with carcinoma of uterine cervix T1b stage by the application of complex neoadjuvant therapy methods - lymphotropic polychemotherapy, lapherontherapy, cervical carcinoma cryoablation one hour before the operation. The application of the developed complex of neoadjuvant therapy methods together with the cervical carcinoma combined treatment contributes to surgery radicalism, gives the opportunity to shorten the period preoperative treatment up to 10-14 days; to decrease the number of postoperative complications from 47,7% to 20,0% ; to conduct organs preserving treatment with the ovaries preservation and to prevent the development of post-castration syndrome. Treatment pathomorphism in tumors,, after the application of the above-offered complex of preoperative cure methods permits to receive significant tumor devitalization and correlates with the clinical effect. The indices for the last three years of the recurrence-free survival rate of patients with cervical carcinoma who has its pT1b1-2NoMo stage (I stage according to FIGO) in the groups under investigation statistically don't differ from each other and comprise correspondingly - 95,2%, 85%, and 94%. For the first time in the oncogynaecological practice there have been conducted the assessment of live quality of the patients with cervical carcinoma with the usage European poll EORTC QLQ-C30.

Key words: cervical carcinoma, T1b stage, combined treatment, neoadjuvant therapy, preoperative cervical carcinoma cryoablation, interferon.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

РШМ - рак шийки матки

ХТ - хіміотерапія

ПХТ - поліхіміотерапія

НПХТ - неоад'ювантна поліхіміотерапія

ПТ - променева терапія

Гр - Грей

СОД - сумарна осередкова доза

ІФН - інтерферон

ВПЛ - вірус папіломи людини

ПР - повна регресія пухлини

ЧР - часткова регресія пухлини

СП - стабілізація процесу

ПЗ - прогресування захворювання

Размещено на Allbest.ru

...