Генетичні захворювання

Размещено на http://allbest.ru

Вступ

Більшість генних патологій обумовлено мутаціями в структурних генах, що здійснюють свою функцію через синтез поліпептидів - білків.

Будь-яка мутація гена веде до зміни структури або кількості білка. Початок будь генної хвороби пов'язане з первинним ефектом мутантного алеля. Клінічні прояви генних хвороб, тяжкість і швидкість їх розвитку залежать від особливостей генотипу організму, віку хворого, умов зовнішнього середовища (харчування, охолодження, стреси, перевтома) та інших факторів. Особливістю генних (як і взагалі всіх спадкових) хвороб є їх гетерогенність. Це означає, що одне і те ж фенотипічніпрояв хвороби може бути обумовлено мутаціями в різних генах або різними мутаціями всередині одного гена. Загальна частота генних хвороб в популяції становить 1-2%.

Умовно частоту генних хвороб вважають високою, якщо вона зустрічається з частотою 1 випадок на 10000 новонароджених, середньої - 1 на 10000 - 40000 і далі - низькою. Моногенні форми генних захворювань успадковуються відповідно до законів Г. Менделя. За типом успадкування вони діляться на аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні та зчеплені з Х-або Y-хромосомами. Домінантна ознака -- це ознака, яку виявляють у гетерозиготі. Інакше кажучи, особа, у якої проявляється аутосомно-домінантна ознака, має і ген-мутант, і здоровий ген. Виявлення тільки одного гена-мутанта, необхідного для прояву ознаки, можливе лише у носія. Якщо розлад звичайного походження, тоді уражені люди можуть мати гомозиготи (тобто подвійну дозу гена-мутанта), а якщо розлад рідкісного походження (що трапляється значно частіше), тоді в уражених людей виявляють гетерозиготи. Варто зазначити, що звичайні (здорові) та аномальні гени називаються алелями, тобто ці гени -- це альтернативні форми одного й того самого гена[1].

1. Генетичні захворювання

Залежно від рівня організації спадкових структур розрізняють генетичні, хромосомні і геномні мутації, а в залежності від типу клітин - гаметні і соматичні.

Спадкові хвороби в строгому сенсі слова поділяють на дві великі групи: генні і хромосомні.Генетичні хвороби - хвороби, що викликаються генними мутаціями. Хромосомні хвороби визначаються хромосомними і геномними мутаціями[4].

Генетичні хвороби -- порушення нормальної роботи організму через порушення послідовності генів або структури хромосом. Тоді як деякі хвороби, наприклад рак, виникають через генетичні порушення, придбані кількома клітинами протягом життя, термін «генетична хвороба» зазвичай посилається на наявність хвороб у всіх клітинах тіла і присутніх з моменту зачаття. Деякі генетичні хвороби викликаються хромосомними порушеннями, що виникають через помилки процесу мейозу між генеративними клітинами -- спермою і яйцеклітиною. Приклади таких генетичних хвороб включають синдром Дауна (додаткова хромосома 21), синдром Тюрнера (45X0) і синдром Кляйнфелтера (чоловік з 2 X-хромосомами). Інші генетичні зміни можуть відбуватися протягом формування генеративних клітин одним з батьків. Один приклад -- мутації тріплетного повторення, які можуть викликати fragile X синдром та хворобу Хантінгтона.

Дефектні гени також можуть бути цілком успадковані від батьків. В даному випадку, генетична хвороба називається спадковою хворобою. Така хвороба часто виникає несподівано, коли два здорові носії дефектного рецесивного гена передають дитині дві дефектні копії гена, але також трапляються, коли дефектний ген є домінантним[4].

Хвороби, в основі яких лежить мутація одного гена, називаються моногенними хворобами. В даний час їх відомо понад 3,5 тис.

В результаті генної мутації відбувається зміна амінокислотної структури синтезованого білка і випадання його функції. За відсутності синтезу ферменту або синтезі його неактивної молекули виникає метаболічний блок і відбувається накопичення в організмі токсичних продуктів обміну речовин. Це призводить до важких пошкоджень головного мозку та інших життєво важливих органів. В останні роки робляться спроби допологової діагностики моногенно успадкованих хвороб.

Пріоритетними є методи ДНК-діагностики (полімеразна ланцюгова реакція та ін), спрямовані на ідентифікацію мутації. Сучасні методи молекулярної генетики дозволяють вивчити будь-який фрагмент ДНК людини. В даний час майже у 2 тис. спадкових фенотипів встановлена точна молекулярна основа[3].

До числа моногенно успадкованих хвороб відносяться спадкові хвороби обміну речовин. Це порушення обміну амінокислот, ліпідів, вуглеводів, вітамінів, металів, гормонів та ін

В основі більшості з них лежить генетично детермінована недостатність ферментів - ферментопатия. Найбільш велику групу спадкових хвороб обміну речовин складають порушення обміну амінокислот.

Виділяють такі типи генетичних хвороб:

- Одногенні генетичні хвороби: У цій категорії відправною точкою є мутація / зміна одного гена. Наступне питання, як зміни в послідовності одного гена можуть привести до серйозних розладів. Гени кодують білки, які є одними з найбільш важливих інструментів для живих істот, і є складовими в структурі клітин.

В результаті мутації, що відбувається в частині гена, який кодує функціональну частину білка, міняється структура білка. Білок вже не виконує свої функції коректно, внаслідок чого відбуваються важкі зміни в організмі. На сьогодні відомо близько 6000 моногенних порушень, і за підрахунками вчених,1 з 200 новонароджених дітей має таку хворобу. Приклади -- серповидноклітинна анемія, муковісцидоз, синдром Айкарді, хвороба Хантінгтона[5].

- Полігенні генетичні хвороби: Другий тип людських генетичних хвороб викликані мутаціями в декількох генах. Для появи таких захворювань необхідні спеціальні умови. Ми можемо зробити висновок, що полігенні розлади є більш складними, ніж попередній тип (з хворобами окремого гену). Ці порушення важко аналізувати, оскільки є багато факторів, які вчені повинні брати до уваги . Серед багатофакторних генетичних хвороб зустрічаються хронічні. Всім відомі хвороба Альцгеймера, діабет, ожиріння і артрит. Крім того, багато типів раку викликані кількома мутаціями.

- Хромосомні генетичні хвороби: Хромосоми це макромолекула ДНК , що складається з генів. Хромосоми знаходяться в ядрі клітини. Відхилення в структурі, кількість хромосом може викликати деякі з найбільш небезпечних генетичних порушень. Цей вид порушень, можна виявити за допомогою мікроскопії. Синдром Дауна є найбільш відомою хворобою, що викликаються хромосомними аномаліями. У цьому розладі є третя копія хромосоми 21 (в клітинах здорових людей є дві копії кожної хромосоми). Хромосомні хвороби можуть бути також викликані приєднанням частин хромосом та сегментів.

- Мітохондріальні генетичні хвороби: Мітохондріальні генетичні хвороби є найскладнішими. Мітохондріальна ДНК знаходиться в мітохондріях -- органелах, необхідних для клітинного дихання.

Мутації в мітохондріальної ДНК також можуть викликати небажані відхилення. Мітохондріальні генетичні хвороби викликають психічні та мязові розлади. Приклади таких хвороб: синдром Кірнса-Сейра, синдром Пірсона, міоклональна епілепсія, міокардіопатія, і т. д[2].

2. Аутосомно-домінатні спадкові захворювання людини

Аутосомно-домінантне успадкування - тип спадкування, при якому достатньо одного мутантного алеля, локалізованого в аутосомі, щоб розвинулося захворювання або проявилася ознака[2].

Аутосомно-домінантний тип спадкування характерний для спадкових захворювань, причиною яких стає порушення синтезу структурних білків або білків, які виконують специфічні функції (наприклад, гемоглобіну). При аутосомно-домінантному типі успадкування практично завжди виявляється дія мутантного гена. Хворі хлопчики і дівчатка народжуються з однаковою частотою. Ймовірність розвитку хвороби в нащадків становить 50%. Новостворена мутація в гаметі одного з батьків може призвести до спорадичного випадку домінантної патології[4].

Абсолютна більшість аутосомно-домінантних захворювань зустрічається з частотою 1:10000 і рідше. За такої низької поширеності в більшості сімей ураженим буває найчастіше батько, він виступає гетерозиготним носієм відповідного мутантного гена.

Характер прояву аутосомно-домінантних хвороб залежить від походження дефектного аллеля. Наприклад, ювенільна форма хвороби Гентінгтона спостерігається тільки у дітей хворих батьків, а спадкова атрофічна міотонія - тільки у дітей хворих матерів[6].

2.1 Синдром Марфана

Аутосомно-домінантне генетичне захворювання сполучної тканини, яке характеризується диспропорційними довгими кінцівками, тонкими худими пальцями, відповідно тонкою статурою та ураженням серцево-судинної системи, що специфічно проявляються у вигляді вад серцевих клапанів та аорти.

Це захворювання успадковується за домінантним типом і спричинюється аномалією гена FBN1, який кодує білок фібрилін-1. У кожної особи є пара таких генів. Оскільки успадкування відбувається за домінантним типом, то люди, які успадковують один аномальний ген FBN1 від будь кого з батьків будуть уражені зазначеним захворюванням. Синдром Марфана може появлятися у помірній та важкій формах. Особи, з цим захворюванням, як правило, високі, з довгими кінцівками та довгими худими пальцями. Найбільш серйозними ускладненнями хвороби є порушенням структури стінок аорти у вигляді її розширення та розшарування стінок а також пошкодження клапанів серця. Також захворювання може впливати на легені, очі, тверду оболонку спинного мозку, скелет і тверде піднебіння[7].

Окрім функцій сполучного білка, який слугує опорою для тканини за межами клітини, білок фібрилін пов'язується з іншим білком, внаслідок чого утворюється трансформуючий фактор росту бета (TGF-в). TGF-в має негативний вплив на судинний тонус гладких м'язів і порушує розвиток цілісного позаклітинного матриксу. Ще однією причиною розвитку хвороби внаслідок мутації гену відповідального за синтез фібриліну, на сьогодні вчені називають накопичення надмірної кількості TGF-в в легенях, клапанах серця та в аорті, що послаблює тканини і викликає симптоми хвороби Марфана. Оскільки блокатори рецеторів ангітоензину зменшують кількість TGF-в, що було продемонстровано з допомогою фармакологічних засобів, які блокують функцію цих рецепторів (напр. лозартан, та ін.). У невеликому клінічному дослідженні за участю молодих осіб із важкою формою хвороби Марфана, котрі застосовували блокатири рецептоів до ангіотензину ІІ у деяких пацієнтів насправді зростання аорти суттєво скоротилося, і відповідно ризик важких серцево-судинних ускладнень знижувався[5].

Хвороба отримала назву від імені Антуана Марфана, французького педіатра, який вперше описав симптоми захворювання у 1896 році, помітивши риси синдрому у п'ятирічної дівчинки. Ген, що спричинює хворобу був вперше виявлений Франческо Раміресом в центрі Маунт Синай (Нью-Йорк) у 1991 р.

Хоча немає жодних унікальних симптомів синдрому Марфана, проте, поєднання таких ознак як довгі кінцівки, ектопія кришталика, аневризма аорти, достатньо для того, щоб запідозрити захворювання та скерувати на консультацію до лікаря-генетика.

Проте, є більш ніж 30 інших клінічних ознак, які пов'язані з цим синдромом. Більшість з них характеризуються змінами скелету, шкіри і суглобів. Існує також порівняно висока ймовірність того, що в різних сім'ях спостерігатимуться ідентичні мутації[1].

2.2 Нейрофіброматоз

Це генетичне спадкове захворювання, при якому з нервової тканини утворюються пухлини (нейрофіброми), які можуть бути як доброякісними так і можуть завдати серйозної шкоди організму через стиснення нервів та інших тканин. Розлад впливає на всі клітини нервового гребеня (клітини Шванна (шванівські клітини, лемоцити), меланоцити і ендоневральні фібробласти). Клітинні елементи цих типів клітин надмірно розмножуються по всьому організму, утворюючи пухлини[5].

При цьому захворюванні, меланоцити також функціонують неправильно, в результаті чого з'являються безпричинні пігментні плями та інші прояви порушеної пігментації.

Пухлини можуть викликати появу підшкірних гуль, з'являються кольорові плями, скелетні проблеми, виникає тиск на основу спинномозкових нервів та інші неврологічні проблеми[7].

Нейрофіброматоз - аутосомно-домінантне захворювання, тобто якщо особа успадкує навіть одну копію дефектного гена, то у неї цей розлад все одно буде розвиватися. Так, якщо тільки один із батьків має нейрофіброматоз, то його (її) діти мають 50% вірогідність розвитку розладу.

Важкість проявів захворювання, може змінюватися, в залежності від рівня експресії гена. Приблизно половина випадків захворювання виникає через спонтанні мутації, тобто в осіб без сімейно історії захворювання. Кількість хворих на нейрофіброматоз чоловіків і жінок приблизно однакова[3].

Нейрофіброматоз відноситься до групи захворювань, відомих під назвою факоматози (phakomatoses, neurocutaneous syndromes ). Окрім типів нейрофіброматозу, факоматози також включають туберозний склероз, синдром Стурге-Вебера (Sturge-Weber syndrome) і хворобу фон Хіппеля-Ліндау (von Hippel-Lindau disease). Ці захворювання віднесли до однієї групи - раніше, ще до того часу, коли стала зрозумілою генетична природа порушення.

Дефектний ген, який відповідає за виникнення нейрофіброматозу 1 типу розташований на довгому плечі хромосоми 17 (q11.2). Він кодує білок, нейрофібромін та пригнічує діяльність онкобілка p21.

При нейрофіброматозі функціональність цього білка змінюється або послаблюється (через делеції, міссенс мутації, або нонсенс-мутації). Внаслідок цього, кількість клітин у всьому тілі збільшується (в т.ч. навколо нервової системи)[3].

Основною проблемою при захворюванні є неможливість інактивації GTP через дефектну ГТФ-азу (нейрофібромін).

Це призводить до появи характерних для нейрофіброматозу симптомів появи великих пухлин (нейрофібром і шваном). Щодо гену, мутації в якому викликають NF-2,то на сьогодні, інформації про нього значно менше, але відомо, що він має назву merlin, розташований на довгому плечі хромосоми 22q і кодує діяльність білка з аналогічною назвою[4].

генний мутація гемоглобін нейрофіброматоз

2.3 Синдром Лойса-Дітца

Синдром Лойса-Дітца недавно виявлене аутосомно-домінантне генетичне захворювання, яке має багато подібних симптомів із синдромом Марфана, але його виникнення пов'язане з мутаціями в інших генах, що кодують рецепторів трансформуючого фактору росту-бета 1 (TGFBR1) або 2 (TGFBR2). Синдром Лойса-Дітца був виявлений і досліджений американським лікарем Гаррі С. Дітцем та бельгійським лікарем Бартом Л. Лойсом, на честь яких захворювання і назване[1].

На сьогодні відомо дві форми синдрому Лойса-Дітца, які в свою чергу також поділяються на інші дві суб-форми. Багато фізичних відхилень, типових для синдрому Лойса-Дітца присутні також у випадку хвороби Марфана, зокрема це підвищений ризик аневризми висхідної аорти та аортальне розшарування, аномально довгі кінцівки і пальці, дуральна ектазія (поступове ослаблення і розтягування твердої мозкової оболонки, що може спричинити болі в черевній порожнині і ногах). Проте, є й такі симптоми, які не характерні для хворих на Синдром Марфана, це в першу чергу занадто широко розставлені очі, розкол піднебінного язичка, та безпричинне виникнення забоїв, рубців, синців. Оскільки, на сьогодні не існує відомих способів лікування, синдрому Лойса-Дітца, то хвороба розвивається, протягом усього життя пацієнта. Проте, у зв'язку з високою ймовірністю смерті від аневризми та розриву аорти, хворі повинні постійно спостерігати за процесом формування аневризми за допомогою ультразвукових методів для того, щоб вчасно провести її лікування з допомогою судинної хірургії[5].

Попередні дослідження, які були проведені на лабораторних мишах, дали змогу зробити висновки, що антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ - лозартан, який, ймовірно, блокує активність TGF-бета, може уповільнити або зупинити формування аневризми аорти при синдромі Марфана. Широке клінічне дослідження, яке проводиться під егідою Національного інституту здоров'я США , спрямоване на те, щоб вивчити можливість використання лозартану для попередження розвитку аневризм у хворих на синдром Марфана. Оскільки і синдром Марфана і синдром Лойса-Дітца пов'язані з підвищенням активності TGF-бета та посиленням його дії на стінки судин, то лозартан, відповідно, може бути засобом для лікування і синдрому Лойса-Дітца[6].

2.4 Сімейна гіперхолестеринемія

Сімейна гіперхолестеринемія (скорочено СГ) - це генетична хвороба, яка характеризується високим рівнем холестерину в крові, зокрема, дуже високим рівнем ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ, т.зв. "поганий холестерин"), а також раннім (у молодому віці) виникненням серцево-судинних захворювань. Багато пацієнтів мають мутації у гені рецептора ЛПНЩ, який кодує відповідний білок ЛПНЩ-рецептора, (зазвичай відповідає за поглинання ЛПНЩ з кровоплину) або аполіпопротеїн В (апо-В), який є частиною ЛПНЩ, який зв'язується з рецептором (процес, необхідний для зв'язування ЛПНЩ з рецептором).Мутації в інших генах є відносно рідкісним явищем. У пацієнтів, які мають одну аномальну копію (є гетерозиготними) ЛПНЩР гена серцево-судинні захворювання можуть виникати передчасно (часто у віці від 30 до 40 років). Наявність двох аномальних копій (гомозиготні особи) можуть спричинити важкі серцево-судинні захворювання навіть у дитячому віці[4].

Гетерозиготна СГ є поширеним генетичним захворюванням, що зустрічається в загальній популяції в більшості країн у однієї особи серед 500 людей. Гомозиготна СГ є набагато рідшим явищем та зустрічається в одному випадку з мільйона новонароджених[7].

Гетерозиготну СГ, як правило, лікують статинами, секвестрантами жовчних кислот, або іншими гіполіпідемічними засобами, які знижують рівень холестерину. Зазвичай, перше виявлення СГ у хворих вимагає проведення генетичної консультації. Гомозиготна СГ вимагає серйозного лікування, оскільки медикаментозна терапія часто не дає достатнього ефекту, і може вимагати інших видів лікування, включаючи аферез ЛПНЩ (видалення ЛПНЩ, даний метод схожий з діалізом чи плазмоферезом) та, в окремих випадках, трансплантацію печінки[7].

Високий рівень холестерину зазвичай, особливо у осіб молодого віку, не викликає жодних симптомів. Холестерин може відкладатися в різних частинах тіла та може бути видимим зовні, наприклад, в жовтуватих плямах навколо повік (ксантелазма), на зовнішній межі райдужної оболонки ока (рогівкова дуга) і у вигляді грудок в сухожилках рук, ліктів, колін і стопи, особливо ахіллового сухожилка (ксантома сухожилка)[5].

У випадку виявлення ізольованих високих ЛПНЩ і клінічних критеріїв (які часом дещо відрізняються в залежності від країни), мають проводитись генетичні тести щодо мутацій ЛПНЩ- рецепторів і апо-В мутацій. Мутації виявляються у 50 - 80% випадків, а ті, що не мають мутацій часто мають вищий рівень тригліцеридів і в дійсності можуть мати й інші причини для високого рівня холестерину, такі як комбінована гіперліпідемія у зв'язку з метаболічним синдромом[7].

2.5 Хвороба Хантінгтона

Хвороба Хантінгтона (хорея або розлад) - це прогресивне нейродегенеративне генетичне захворювання, що впливає на м'язову координацію та інші когнітивні функції, зазвичай симптоми хвороби проявляються у середньому віці.

Це найбільш поширена генетична хвороба, що пов'язана з виникненням мимовільних, неконтрольованих рухів та судом, при чому, серед населення Європи дане захворювання зустрічається частіше ніж в Азії чи Африці. Причиною захворювання є аутосомно-домінантна мутація, що може відбуватися на будь-якій з двох копій гена, який має назву Хантінгтін. Це означає, що дитина, тих батьків, в яких присутнє подібне відхилення має 50% ризику успадкувати хворобу. В ситуації, якщо обоє батьків є носіями дефектного гена або ж в одного з батьків дві копії гена пошкоджені, то ризик захворіти значно зростає.

Симптоми хвороби Гантінгтона можуть проявитися в будь-якому віці, але частіше це відбувається в 35-44 роки [2][3]. На ранніх стадіях відбуваються невеликі зміни особистості, когнітивних здібностей і фізичних навичок [2]. Зазвичай першими виявляють фізичні симптоми, так як когнітивні і психічні розлади не настільки виражені в ранніх стадіях. Майже у всіх пацієнтів хвороба Хантінгтона в кінцевому підсумку виявляється схожими фізичними симптомами, але початок захворювання, прогресування і ступінь когнітивних і психічних порушень розрізняються в окремих осіб[1].

Для початку захворювання найбільш характерна хорея - безладні, неконтрольовані рухи. Хорея на початку може проявлятися у вигляді занепокоєння, невеликих мимовільних або незавершених рухах, порушенні координації і уповільненні стрибкоподібних рухів очей.

Фізичні симптоми захворювання: різкі, раптові рухи, що не піддаються контролю, в інших випадках, навпаки, хворий рухається занадто повільно. Виникають порушення координації рухів, мова стає невиразною. Поступово всі функції, що вимагають м'язового контролю, порушуються: людина починає гримасувати, відчуває проблеми з жуванням і ковтанням. Через швидкий рух очей порушується сон. Зазвичай хворий проходить через всі стадії фізичного розладу, однак вплив хвороби на когнітивні функції у всіх дуже індивідуальний. Найчастіше відбувається розлад абстрактного мислення, людина втрачає здатність до планування власних дій, оцінюватння їх адекватності. Поступово з'являються проблеми з пам'яттю, може виникнути депресія і паніка, емоційний дефіцит, егоцентризм, агресія, нав'язливі ідеї, проблеми з впізнавання інших людей, гіперсексуальність і посилення шкідливих звичок, таких як алкоголізм чи ігроманія[1].

Висновки

Відоме до теперішнього часу число спадкових ознак і хвороб перевищує більше 10 тис. , і воно постійно збільшується. Описуються нові, раніше невідомі спадкові синдроми і захворювання. У рамках уже відомих клінічних синдромів виділяють різні за механізмом виникнення нозологічні форми.

Для аутосомно-домінантних хвороб характерний фенотипичний поліморфізм (навіть усередині однієї сім'ї). Поліморфізм залежить від пенетрантности і експресивності аллеля. Пенетрантністю аллеля називають частоту його прояви в популяції. Експресивністю аллеля називають вираженість його прояви в однієї особини. При повній пенетрантности аллеля ознака спостерігається у всіх особин популяції.

При неповної пенетрантности ознака спостерігається не у всіх особин. Організм, що несе дефектний аллель з низькою експресивністю, може мати нормальний фенотип. При неповної пенетрантности або низької експресивності аллель "губиться" в одному або декількох поколіннях і може бути прийнятий за нову мутацію при подальшому прояві.

Мутація домінантного гена в статевих клітинах проявляється, як правило, вже в першому поколінні нащадків. Тому знову виникаючі мутації вважаються основною причиною аутосомно-домінантних хвороб. Показано, що ризик деяких хвороб цієї групи підвищений у дітей літніх батьків. Таким чином, вік батька є фактором, що привертає до виникнення мутацій домінантних генів.

Список використаних джерел

1. Асанов А. Ю.. Основи генетики і спадкові порушення розвитку у дітей, 2003р. 224 ст.

2. Дюбкова Т. П. Вроджені і спадкові хвороби у дітей ( причини, прояви, профілактика), 2008 р. 358 ст.

3. Тюняєв А.А.. Групи крові. Синдром гомеологіческо-хромосомного імунодефіциту, 2009 165 ст.

4. Бочков Н. П. Клиническая генетика. / Учебник. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР - МЕД, 2002.-448 с.

5. Бердищев Г.Д. Медецинская генетика. Учебное пособие. 1990. - с. 21-116.

6. Бажора Ю. И., Шевеленкова А. В. и др. Клиническая генетика. Уч. пособие к практ. занятиям. - Одесса: Одес. гос. мед. ун-т, 2001. - 145 с.

7. Бужієвська Т. І. Основи медичної генетики. - К.: Здоров'я, 2001. - 135 с.

Размещено на Allbest.r