Оптимизация лечения больных атопическим дерматитом с нарушением психоэмоционального статуса

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ»

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.10 - кожные и венерические болезни

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ С НАРУШЕНИЕМ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТАТУСА

Арсеньева Антонина Александровна

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Орлов Е.В.

г. Самара, 2014

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Этиология, патогенез, классификация и клинические проявления атопического дерматита, современные подходы к определению степени тяжести заболевания

1.2 Современная концепция терапии больных атопическим дерматитом со среднетяжелым и тяжелым течением, оценка эффективности

и безопасности лечения

1.3 Психосоматические и соматопсихические аспекты атопического дерматита

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1 Характеристика процедуры проведения и выборки исследования

2.2 Характеристика методов исследования

2.2.1 Психодиагностические методы исследования

2.2.2 Клинические методы исследования

2.3 Методы математической статистики

Глава 3. Результаты психодиагностического исследования пациентов

3.1 Результаты исследования личностной и ситуативной тревожности

3.2 Исследование уровня алекситимии

3.3 Результаты исследования копинг-стратегий методикой Лазаруса-Фолкмана

3.4 Анализ теста рисуночной фрустрации С. Розенцвейга

3.5 Выводы о индивидуально-психологических характеристиках

Глава 4. Влияние терапии на результаты клинико-психологического исследования

4.1 Оценка показателей индекса SCORAD и ДИКЖ

4.2 Динамика личностной и ситуативной тревожности

4.3 Статистическая обработка и представление результатов оценки эффективности вмешательства

4.4. Клинические примеры

Глава 5. Обсуждение полученных результатов и заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список использованной литературы

Введение

Актуальность темы исследования

Рост заболеваемости атопическим дерматитом (АД) и недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики ставят сегодня это заболевание в ряд наиболее актуальных проблем (Короткий Н. Г., Тихомиров А. А., 2000; Бычкова Н. Ю., Поздеев О. П., Юркина А. Н., 2009). Психические расстройства пациентов, страдающих острыми и хроническими дерматозами, в среднем регистрируются в 30-40 % случаев (Picardi A., Mazzotti E., 2006). Особенно высок процент сочетания кожной патологии с депрессиями (59-77 %) и тревожными расстройствами (6-30 %) (Schaller C., Alberti L., Ruzicka T., 1995; Stangier U. 2002;).

Наиболее часто психоэмоциональные расстройства встречаются у больных зудящими дерматозами - в 70 % случаев (Schneider G., Driesch G., Heuft G., 2006), из которых в среднем 20-35 % приходятся на атопический дерматит (Harth W., Gieler U., 2006). При тяжелом течении атопического дерматита более чем у 2/3 больных превалирует психическая патология невротических и аффективных психопатологических регистров - депрессивные, тревожно-фобические и неврастенические расстройства (Лесик Н. В., 1988; Остришко В. В. и соавт., 1998; Linnet J. et al., 1999; M. Mizawa et all, 2013). Возникающие при этом явления социальной дезадаптации ухудшают и осложняют течение атопического дерматита и значительно снижают качество жизни (Бычкова Н. Ю., Поздеев О. П., Юркина А. Н., 2009; Дороженок И. Ю., Белоусова Т. А., 2003). Коморбидность с аффективными расстройствами сокращает длительность ремиссий у 40 % пациентов с кожными заболеваниями (Gupta M. A., Gupta A. K., 1998).

В повседневной практике недооценка психического состояния больного и отсутствие соответствующей терапии значительно снижает эффективность дерматологического лечения и становится одним из факторов хронификации зудящих дерматозов (Laihinen A., 1991). У подавляющего большинства пациентов зуд возникает в ближайшие минуты после воздействия стрессового фактора, высыпания появляются в течение ближайших 1-3 дней (Львов А. Н. и др., 2007).

Указанные факты свидетельствуют о рациональности введения в комплексную терапию атопического дерматита анксиолитических препаратов в дополнение к дерматотропным средствам.

В психодерматологической практике применяется широкий спектр психотропных средств различных фармакологических классов. В литературе имеются данные об использовании в психодерматологии производных бензодиазепина, однако их применение ограничено из-за развития нежелательных явлений (в том числе поведенческой токсичности), особенно в сочетании с базисной терапией антигистаминными средствами.

Применение производных бензодиазепина в подобных ситуациях не вполне удовлетворяет дерматологов, так как эти препараты нередко дают нежелательные явления (в том числе поведенческой токсичности), особенно в сочетании с базисной терапией антигистаминными средствами (Акарачкова Е. С., Вершинина С. В., 2011).

Использование малотоксичных препаратов, не дающих нежелательных побочных явлений и не относящихся к группе бензодиазепинов, увеличивает ресурс психотропных средств, применение которых возможно при психоэмоциональных расстройствах у больных АД.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на рост заболеваемости атопическим дерматитом и всестороннее изучение патогенеза АД, до нашего времени, еще не сложилось общего мнения о механизмах его развития, что объясняет недостаточную эффективность существующих методов лечения и профилактики этого заболевания.

Стоит учесть, что атопический дерматит - мультифакторное заболевание, развитие которого непосредственно связано с генетическим дефектом иммунного ответа и неблагоприятным влиянием внешне средовых факторов. При этом совместное действие вышеперечисленных факторов влияет на скорость развития атопического дерматита (Edwards A., Eds S., 2003).

Неизбежная проблема рецидива обусловлена не только высокой распространенностью, но и ранним началом, формирование хронических форм заболевания, приводящих к снижению социальной адаптации (Лусс Л. В., 2000; Подхомутникова О. В., 2000; Хаитов Р. М., Кубанова А. А., 2002).

Провоцирующая роль психогенных факторов при атопическом дерматите также издавна отмечалась врачами. Изучалась взаимосвязь между нервной и иммунной системой, посредниками которых являются нейропептиды. В ряде работ показано, что высвобождение нейропептидов и вовлечение нейрогенного воспаления при ряде заболеваний происходит под действием стрессовых факторов. Зачастую, у пациентов с атопическим дерматитом возникновение или обострение заболевания было субъективно связано с наличием психотравмирующей ситуации. Имелась также взаимосвязь между формами и выраженностью функциональных расстройств психической сферы (Орлова Е. А, Левашова О. А., Учаева И. Ю., Ащина Л. А., 2012).

C. Schut (2013) проанализировал связь стресса с выраженностью атопического дерматита и доказал, что управление стрессом является полезным дополнением к стандартной терапии у пациентов с атопическим дерматитом. В связи с этим лечение кожных заболеваний без привлечения специалистов психологического, а порой и психиатрического профиля является длительным и, в ряде случаев, малоэффективным.

Согласно представлениям J. Stokes (1930), больной с атопическим дерматитом отличается высоким уровнем интеллекта, но при этом часто напряжен, неуверен в себе, пассивно агрессивен, враждебен и эмоционально нестабилен. Как правило, это аутичные личности, которые склонны к интернализации своих проблем и выражении повышенной тревожности посредством расчесывания (Kirschbaum B. A., 1982).

А. Н. Львов и коллеги (2007) отметили наличие психогенной провокации симптомов атопического дерматита у 64 % пациентов, при этом около одной трети всех обострений в течение жизни у обследованных возникали непосредственно после стрессовой ситуации.

В ряде зарубежных исследований приводятся данные, согласно которым психологический профиль пациента с атопическим дерматитом характеризуется депрессией, напряженностью и тревогой, вызванными кожной патологией, а конкретно - длительностью и непредсказуемостью течения заболевания, тягостным зудом и уродующим характером высыпаний.

I. Ginsburg и соавторам (1993) удалось выявить, что длительно болеющие атопическим дерматитом лица, в сравнении со здоровыми, демонстрируют более выраженные тревожные и эксплозивные нарушения, приобретающие хронический характер.

На сегодняшний день недооценено или полностью отсутствует представление о психоэмоциональном состоянии пациента с атопическим дерматитом, вследствие чего необходимо углубленное изучение уровня тревожных и депрессивных расстройств и внедрение в схему лечения больных комплексного метода, учитывающего патогенетические звенья развития АД.

Цель исследования - оценить целесообразность и эффективность назначения препарата Тетраметилтетраазабициклооктандион для лечения больных атопическим дерматитом, с нарушением психоэмоционального статуса, в процессе сравнительного, контролируемого в параллельных группах, открытого исследования.

Задачи исследования

1. Провести психодиагностическое исследование пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой степенью течения заболевания, оценить уровень качества жизни.

2. Изучить влияние комбинированной терапии (стандартные методы лечения с применением дневного анксиолитика Тетраметилтетраазабицикло- октандиона) на психоэмоциональный статус пациентов с АД.

3. Оценить влияние Тетраметилтетраазабициклооктандиона на динамику клинического процесса при АД - индекс SCORAD, как в конце стационарного лечения (через 4 недели), так и в пострецидивный период (через 12 недель).

4. Оценить влияние Тетраметилтетраазабициклооктандиона на качество жизни больных АД через 4 недели от начала комбинированного стационарного лечения, а так же в пострецидивный период (через 12 недель).

5. С позиции доказательной медицины провести анализ рациональности применения Тетраметилтетраазабициклооктандиона в дерматологической практике.

Научная новизна работы

Впервые в результате проведенного исследования психоэмоционального статуса было выявлено, что пациенты с атопическим дерматитом средней и тяжелой степенью течения заболевания, испытывают более выраженный эмоциональный дискомфорт, а также имеют более высокий уровень ситуативной тревожности.

Впервые был выявлен высокий уровень алекситимии у больных атопическим дерматитом со средней и тяжелой степенью течения заболевания, свидетельствующий о сниженной способности к вербализации аффективных состояний.

Впервые в результате проведения теста рисуночной фрустрации Розенцвейга было выявлено, что больные атопическим дерматитом со средней и тяжелой степенью течения заболевания склонны рассматривать фрустрирующие ситуации как неизбежные, полагаться на пассивное ожидание разрешения ситуации со временем.

Впервые установлено положительное влияние Тетраметилтетраазаби- циклооктандиона на психоэмоциональный статус, клинические проявления, уровень качества жизни больных атопическим дерматитом средней и тяжелой степенью течения заболевания.

Впервые оценено влияние анксиолитика Тетраметилтетраазаби- циклооктандиона на течение меж- и пострецидивного периода у больных атопическим дерматитом средней и тяжелой степенью течения заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

Впервые получены доказательства эффективности назначения анксиолитика Тетраметилтетраазабициклооктандиона дополнительно к стандартным методам лечения больным атопическим дерматитом со средней и тяжелой степенью тяжести заболевания, отсутствие синдрома отмены, негативного взаимодействия с антигистаминными препаратами.

Предложен новый метод лечения больных атопическим дерматитом с нарушением психоэмоционального статуса (удостоверение на рационализаторское предложение № 238 от 14.02.2013 г.).

Разработан новый метод лечения атопического дерматита с применением анксиолитиков (удостоверение на рационализаторское предложение № 246 от 16.04.2013 г.).

Получены доказательства целесообразности комплексного лечения больных атопическим дерматитом с применением анксиолитика Тетраметилтетраазабициклооктандиона с позиции доказательной медицины на основе сравнительного, контролируемого в параллельных группах, открытого исследования.

Методология и методы исследования

Методология настоящего исследования спланирована с учетом современных принципов научного познания и организована адекватно поставленной цели. Планирование и проведение исследований, направленных на решение поставленных задач, осуществлялось на основе общенаучных и специфических методов. В работе был использован современный комплекс клинических (сбор и подробный анализ анамнестических данных, изучение психоэмоционального статуса пациентов, определение степени тяжести АД по шкале SCORAD, оценка качества жизни больных с помощью опросника ДИКЖ, оценка эффективности терапии по показателям, принятым в доказательной медицине).

Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программы Review Manager (Version 5.1. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2011, http://ims.cochrane.org/revman). Анализ данных производился с помощью пакета программ SPSS 21 (Лицензия № 20130226-3). Статистическая значимость различий для проверки гипотезы о связи двух качественных признаков, в группах обследуемых, рассчитывалась методами непараметрической статистики с использованием критерия ч2 - квадрата с поправкой Йетса или критерия Фишера (если в клетках таблицы сопряженности 2х2 числа меньше 5). Анализ групп пациентов в динамике лечения выполняли с помощью парного критерия t Стьюдента и парного критерия Вилкаксона. Для сравнения нескольких групп применяли однофакторный дисперсионный анализ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Атопический дерматит средней и тяжелой степени заболевания сопровождается депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента, что создает предпосылки для повышения качества лечения данной категории больных.

2. Повышенный уровень тревожности у больных атопическим дерматитом средней и тяжелой степени течения сочетается с высоким уровнем алекситимии, сниженной способностью к вербализации аффективных состояний, что требует комплексной коррекции психопатологического состояния.

3. Введение в комплексную терапию атопического дерматита анксиолитика Тетраметилтетраазабициклооктандиона дополнительно к проводимой терапии дерматотропными средствами, положительно влияет на качество жизни пациентов (ДИКЖ) и клинические проявления (индекс SCORAD) в меж- и пострецидивный период.

4. Эффективность назначения Тетраметилтетраазабициклооктандиона в дополнение к стандартной терапии больных атопическим дерматитом, подтверждены с позиции доказательной медицины, в результате сравнительного, контролируемого в параллельных группах, открытого исследования.

Внедрение результатов исследования в практику

Предложенный новый способ лечения больных атопическим дерматитом внедрены в повседневную практику работы отделения кожных и венерических болезней Клиник Самарского государственного медицинского университета, Самарского областного кожно-венерологического диспансера, Тольяттинского городского кожно-венерологического диспансера, Самарского окружного военного госпиталя.

Материалы диссертационного исследования включены в программу практических занятий и лекционного курса для студентов, интернов, ординаторов и врачей на кафедре кожных и венерических болезней государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Степень достоверности полученных результатов

Результаты исследования достоверны, что определяется достаточным объемом исследования и применением современных методов статистической обработки и анализа.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на всероссийской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2013» (23 октября 2013 г., Самара); научно-практической конференции на тему: «Вопросы междисциплинарного взаимодействия в практике врача дерматовенеролога и врачей других специальностей. Порядки, федеральные стандарты и клинические рекомендации. Актуальные вопросы косметологии» (29 мая 2014 г., Самара); областной научно-практической конференции врачей- дерматовенерологов «Григорьевские чтения» (5-6 июня 2014 г., Саратов).

Личный вклад автора

Автором подготовлен аналитический обзор зарубежных и отечественных источников по теме исследования, разработан дизайн исследования, осуществлен отбор методов для проведения исследования и статистической обработки полученных материалов. Арсеньева А. А. принимала непосредственное участие в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбору пациентов, клиническому обследованию и назначению лечения больным, наблюдению их в динамике, оценке клинической эффективности и переносимости лечения. Автором самостоятельно осуществлен анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.01.10 - кожные и венерические болезни. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности.

Публикации

По теме диссертации опубликовано8 печатных работ, в том числе 4 - в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста (без списка литературы), иллюстрирована 15 таблицами и 13 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Список литературы включает 193 источника, в том числе 132 отечественный и 61 иностранный автор.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Этиология, патогенез, классификация и клинические проявления атопического дерматита, современные подходы к определению степени тяжести заболевания

атопический дерматит психоэмоциональный лечение

Структура заболеваемости аллергодерматозами в 60 % случаев представлена атопическим дерматитом (Хаитов Р. М., Кубанова А. А., 2003). Около десяти лет назад был впервые согласован термин «атопический дерматит» с целью обозначения обширной группы заболеваний, которые проявляются аллергическими высыпаниями на коже (Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. Р., 1999).

Основной целью изменения терминологии было объединение и координирование сил врачей различных специальностей, под наблюдением которых были пациенты с атопическим дерматитом. В связи с тем, что заболевание связано с другими органными поражениями и зависит от возраста больного - в его лечении, в содружестве с дерматологом, последовательно или одновременно, необходимо участие педиатров, аллергологов, гастроэнтерологов, отоларингологов, пульмонологов (Кочергин Н. Г., 1998). В настоящее время существует тенденция к формированию междисциплинарного способа для решения этой проблемы (Феденко Е. С., 2001).

Атопический дерматит - одно из наиболее дисссеминированных заболеваний, встречающихся в любой стране, как у мужчин так и у женщин, в разных возрастных группах, и в последние годы становится все более значимой медико-социальной проблемой (Кочергин Н. Г., Потекаев И. С., 1999). По данным ВОЗ (2012), его господство неуклонно растет и составляет в разных странах от 6 % до 25 %, в то время как в России - до 35 % на 1000 населения (атопический дерматит диагностируется впервые у 240- 250 человек на 100 тыс. исследуемого населения). Значительно чаще встречается у женщин (65 % случаев), реже у мужчин (35 % случаев). Было установлено, что заболеваемость атопическим дерматитом жителей мегаполиса выше, чем в сельской местности; дети страдают атопическим дерматитом в 1-4 % случаев (10-15 %) от общей численности населения, в то время как взрослые в 0,2-0,5 % (Sicherer S., Leung D., 2013).

Следует отметить, что существенно изменился патоморфоз атопического дерматита в детском возрасте - отмечаются первые признаки заболевания с 1-2-х месячного возраста, увеличивается частота тяжелых форм атопического дерматита с обширной областью поражений кожи, также растет число пациентов с хроническим рецидивирующим течением, трудно поддающимся традиционной терапии (Филатов Т. А., Ревякина В. А., Кондюрина Е. Г., 2005).

Известно, что атопический дерматит развивается у 81 % детей, если оба родителя страдают этим заболеванием, и у 56 % - когда только один из родителей болен, при этом риск увеличивается, если больна мать. Кроме того, у пациентов с атопическим дерматитом около 28 % родственников страдают атопией дыхательных путей. А при обследовании близнецов было установлено, что частота атопического дерматита у гомозиготных - составляет 80 %, у гетерозиготных - 20 % (Балаболкин И. И., Гребенюк В. И., 1999).

Атопический дерматит является аллергическим полиэтиологическим заболеванием кожи с наследственной предрасположенностью, причем тип наследования имеет полигенный характер с присутствием ведущего гена, обуславливающего поражение кожи, а также факультативных генов. Следует отметить, что наследуется не болезнь как таковая, а сочетание генетических факторов, способствующих развитию аллергической патологии (Кубанова А. А., 2002). Обращает на себя внимание тот факт, что атопический дерматит относится к болезни с многофакторной природой, которая рассматривается с точки зрения полигенного аддитивного типа наследования с пороговым эффектом (Кубанова А. А., 2006; Балаболкин И. И., Гребенюк В. Н., 1999; Сергеев Ю. В., 2002). Клинические проявления атопического дерматита характеризуются высоким уровнем общего сывороточного IgE и сенсибилизацией к атопическим аллергенам и неспецифическим раздражителям, а также коррелируют с возрастными особенностями воспалительного поражения кожи в виде зудящих экссудативных эритематосквамозных лихеноидных пруригинозных высыпаний) (Медицинские стандарты, 2000).

Основными факторами риска возникновения заболевания являются: отягощенный собственный и семейный аллергологический анамнез, погрешности в диете, курение и других негативные факторы, ненадлежащий уход за кожей, неблагоприятные условия жизни, негативные социальные и экологические факторы, применение антибиотиков, нарушения функций пищеварительного тракта, энзимопатии, дисбактериоз кишечника, психоэмоциональные перегрузки (Cork M., 2004).

Несмотря на многочисленные исследования в области эпидемиологии, этиологии, патогенеза и течения заболевания, многие вопросы и в настоящее время остаются спорными и актуальными. Неизбежная проблема рецидива обусловлена не только высокой распространенностью, но и ранним началом, формирование хронических форм заболевания, приводящих к снижению социальной адаптации (Лусс Л. В., 2000; Подхомутникова О. В., 2000; Хаитов Р. М., Кубанова А. А., 2002).

Безусловно, важная роль в формировании рецидива заболевания отводится психоэмоциональным факторам, которые также являются триггерами, приводя к высвобождению нейропептидов в кожу, тем самым провоцирую дисбаланс вегетативного обеспечения кожи и бета-адренорецепторов. Атопический дерматит характеризуется низким порогом чувствительности к различным стрессовым воздействиям, которые часто наблюдаются при распространенном и диффузном процессах, сопровождающихся интенсивным зудом и выраженной лихенификацией (Суворова К. Н., 1998; Kissling S., Wuthrich B., 1993; Rademaker M., Forsyth A., 1992).

Проявляясь обычно в детском возрасте, атопический дерматит довольно скоро принимает хроническое рецидивирующее течение, тем самым, вызывая страдания и значительно нарушая, качество жизни пациента и его семьи. Дискомфорт, связанный с интенсивным кожным зудом, ведет к выраженным расстройствам сна, повседневной деятельности, социальной активности. Кроме того, атопический дерматит является первым проявлением «атопического марша», т.к. эпикутанная сенсибилизация, возникающая при нем, помимо локального воспаления кожи, сопровождается системным иммунным ответом с участием различных отделов респираторного тракта. Именно поэтому своевременная диагностика атопического дерматита и его патогенетическое лечение на ранних стадиях может не только уменьшить тяжесть обострения, но и повлиять на его развитие и предотвратить аллергический марш атопических заболеваний (Смирнова Г. И., 1998; Jaffe R., 2000; Gehring U., Bischof W., Fahlbusch B., Wichmann H., Heinrich J., 2002).

Стоит учесть, что атопический дерматит - мультифакторное заболевание, развитие которого непосредственно связано с генетическим дефектом иммунного ответа и неблагоприятным влиянием внешнесредовых факторов. При этом, совместное действие вышеперечисленных факторов влияет на скорость развития атопического дерматита (Edwards A., Eds. S., 2003).

Доминирующим фактором риска развития атопического дерматита является прежде всего генетическая предрасположенность к аллергии (в 82 % случаев), что проявляется изменениями в системных механизмах наследования, связанных с особенностями генетически запрограммированного иммунного ответа на антиген, нарушением генетического контроля продукции цитокинов, в частности IL-4, которое сопровождается увеличением производства IgE, специфической реакцией на конкретный аллерген и генерализованной гиперчувствительностью (Holgate S. T., Puddicombe S. M., Mullings R. E. et al, 2004).

Также особую роль в реализации генетической предрасположенности играет высокий уровень антигенной нагрузки на плод (в 57 % случаев), связанной с аномалиями беременности и родов, нарушением рациона матери во время беременности и лактации, курением, поздним прикладыванием к груди, ранним искусственным вскармливанием, а также с ранним введением прикорма и продуктов, которые не подходят по возрасту для ребенка. Кроме того, важную роль играют частые вирусные и паразитарные инфекции, наличие очагов хронической инфекции (в 56 % случаев) (Kay A. B., 2004).

Провоцирующая роль психогенных факторов при атопическом дерматите также издавна отмечалась врачами. Изучалась взаимосвязь между нервной и иммунной системой, посредниками которых являются нейропептиды. В ряде работ показано, что высвобождение нейропептидов и вовлечение нейрогенного воспаления при ряде заболеваний происходит под действием стрессовых факторов. Зачастую, у пациентов с атопическим дерматитом возникновение или обострение заболевания было субъективно связано с наличием психотравмирующей ситуации. Имелась также взаимосвязь между формами и выраженностью функциональных расстройств психической сферы (Орлова Е. А., Левашова О. А., Учаева И. Ю., Ащина Л. А., 2012).

Также существенным фактором риска развития и персистирования атопического дерматита является нарушение экологии, окружающей среды и микросреды, которые могут быть спровоцированы современными стандартами жизни (Смирнова Г. И., 1998). Остается бесспорным значение органической и функциональной патологии различных органов и систем, в том числе пищеварительного тракта, что выражается в ферментопатиях, хеликобактерной инфекции, нарушениях микробиоценоза. Изменения, возникающие при этом, приводят к повреждению пищеварительного барьера слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, сопровождающееся понижением активности факторов неспецифической защиты, снижением продукции секреторного IgA, способствуют чрезмерному накоплению гистамина, кининов, провоспалительных цитокинов, что ведет к повышению проницаемости слизистой оболочки для аллергенов и их усиленной абсорбции. Это становится одним из самых важных пусковых механизмов сенсибилизации и реализации аллергического воспаления в коже (Leung D., 1995).

Стоит отметить, что в последние годы особое внимание уделяется дисбактериозу кишечника, как фактору формирования атопического дерматита, в связи с тем, что нормальная микрофлора кишечника выполняет решающую роль в развитии иммунной системы и оказывает защитное действие при формирование атопии. Доказано, что ранние нарушения в микрофлоре кишечника вызывают дефицит специфических микробных штаммов, в норме обеспечивающих защиту от чрезмерной антигенной сенсибилизации посредством повышения продукции таких цитокинов, как IL-10 и трансформирующий фактор роста бета (ТФР-бета) (Rautava S., Kalliomaki М., Isolauri E., 2002).

Известно, что определяющими причинно-значимыми аллергенами при атопическом дерматите выступают пищевые аллергены, в особенности у детей первого года жизни (в 99 % случаев). По сути, пищевая аллергия становится стартовой сенсибилизацией, на фоне которой, путем перекрестных реакций, формируется гиперчувствительность к другим аллергенам. К наиболее частым источникам пищевой аллергии относятся белки коровьего молока, куриное яйцо, рыба, глютен, говядина, бананы, злаковые, соя. Однако, ведущая роль пищевой аллергии постепенно уменьшается с возрастом, но возрастает значимость аэроаллергенов, и прежде всего бытовых (в 38 % случаев), эпидермальных (в 35 % случаев), пыльцевых (в 32 % случаев), бактериальных (в 20 % случаев) и грибковых (в 15 % случаев) аллергенов (Смирнова Г. И., 2002).

Среди бактериальных аллергенов при атопическом дерматите значимую роль играет золотистый стафилококк, который является в 80-90 % случаев основным микроорганизмом, колонизирующим пораженную кожу и выделяющим экзотоксины с суперантигенными свойствами, ингибирующими апоптоз и стимулирующими пролиферацию Т - лимфоцитов. Это ускоряет хронизацию аллергического воспаления кожи (Смирнова Г. И., 2006). В 20 % случаев эндогенная бактериальная сенсибилизация связана с наличием у детей очагов хронической инфекции, способствует гиперпродукции IgE, являясь причиной тяжелого течения атопического дерматита (Смирнова Г. И., 2002).

Кроме того, в развитии и поддержании патологического процесса в коже активно участвует различные виды грибов, в частности дрожжеподобные, которые являются частью нормальной микрофлоры кожи, но становятся выраженными патогенами при атопическом дерматите. Установлено, что уровень поражения кожи дрожжеподобными грибами при атопическом дерматите значительно выше при распространенном поражении кожи, причем особое внимание уделяется роли липофильных дрожжеподобных грибов рода Malassezia furfur и Candida albicans (у 49 % больных) (Кудрявцева Е. В., Караулов А. В., 2003).

Из числа неспецифических факторов провоцирующую роль в обострении атопического дерматита играют лекарственные средства (антибиотики, НПВС, местные анестетики, сульфаниламидные препараты, витамины и др.), химические, физические, биологические факторы и др. (Лусс Л. В., 2011).

Иммунные механизмы с ведущей ролью Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса являются основой в патогенезе атопического дерматита. Притом клетки Лангерганса - основные клетки, ответственные за IgE-опосредованное накопление аллергенов в коже, а также их презентацию Т-лимфоцитам. Известно, что у пациентов с атопическим дерматитом их количество намного выше, чем у здоровых лиц. Именно эту причину считают одной из главных в преимущественном поражении кожи при данном заболевании. Клетки Лангерганса имеют немаловажное значение в поддержании низкого уровня митотической активности кератиноцитов, инициации апоптоза, ограничении их пролиферации (Ярилина Л. Г., Феденко Е. С., Латышева Т. В., 2000).

Клетки Лангерганса, получив информацию, попадают в лимфатические узлы, где взаимодействуют с Th0-лимфоцитами. Это способствует активации Т-хелперов и усилению их дифференцировки в сторону Th2-лимфоцитов (Lambrecht B. N., 2005). Возникает дисбаланс Тh1- и Тh2-лимфоцитов, повышается дегрануляция тучных клеток и антигенпрезентирующая активность клеток Лангерганса. Данные иммунологические нарушения ведут к повышению продукции IgE-антител и изменению иммунологической реактивности кожи (Ковальчук Л. В., Чередеев А. Н., 1991).

Ведущим патогенетическим этапом в механизме развития клинических проявлений атопического дерматита является активация синтеза IgE-антител, обладающих способностью сенсибилизировать ткани организма, опосредовать развитие аллергических реакций немедленного типа, выполнять многофункциональную роль в развитии аллергического воспаления при данном заболевании. К наиболее существенным относятся - стимуляция Тh2-лимфоцитов, дегрануляция тучных клеток и базофилов, активация макрофагов и моноцитов. В свою очередь Тh2-клетки инициируют IgE-ответ и эозинофилию в периферической крови (Димиева Г. М., 1999).

Все эти этапы сопровождаются выделением цитокинов. Th2-лимфоциты продуцируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, способствуя активации В-лимфоцитов с локальной гиперпродукцией специфических IgE. Преобладание в среде цитокинов IL-4 и IL-13 приводит к увеличению числа Th2-лимфоцитов и переключению В-лимфоцитов на продукцию IgE. В это же время снижается продукция гамма-интерферона и активность Th1-лимфоцитов. При этом антиген может присоединяться к рецепторам IgE тучных клеток, продуцирующих IL-4, IL-5, эозинофильный хемотаксический фактор, гистамин и триптазу (Дигилова Н. Д.,1999).

Далее, при очередном поступлении аллергена идет дегрануляция тучных клеток, выделение медиаторов воспаления и хемотаксических агентов, запускающих раннюю фазу аллергических реакций и клинически проявляющуюся интенсивным зудом с гиперемией и отеком. Под воздействием IL-5, IL-6, IL-8 усиливается миграция эозинофилов и макрофагов в очаг воспаления, что и определяет темп хронизации аллергического воспаления кожи. Стоит отметить, что в этом процессе немаловажное значение имеют эозинофилы-долгожители, менее подверженные апоптозу, продуцирующие высокие уровни основного белка эозинофилов, что способствует активации

Th1-лимфоцитов с преимущественной продукцией интерферона-гамма (Ярилина Л. Т., Феденко Е. С., Латышева Т. В., 2000).

По мнению отдельных авторов, хроническое рецидивирующее заболевание, как атопический дерматит, есть не только результат наличия аномального IgE-ответа на окружающие аллергены (атопены). Существуют данные о системной иммуносупрессии у больных атопическим дерматитом, а так же о сниженном клеточно-медиированном иммунитете самой кожи. Установлено, что в пораженной коже идут сильные атопенонаправленные иммунные реакции, отчасти медиированные клетками Тh2 (на ранних стадиях) и Тh1 (на поздних стадиях наблюдается сложное взаимодействие клеток: кератиноцитов, эндотелиальных, тучных, эозинофильных гранулоцитов) (Кунгуров Н. В., 1999). Уже имеющееся аллергическое воспаление поддерживается за счет высвобождения медиаторов воспаления - гистамина, нейропептидов, цитокинов.

Также, многочисленные исследования показали существование генов, относящихся к основной иммунологической аномалии атопии - образованию IgE в ответ на аллергены окружающей среды (Herd R. M., Tidman M. J., Perscott R. G., Hunter J., 1996).

В соответствии с современными представлениями - есть четыре иммунологических варианта (типа) атопического дерматита. Для первого присуще увеличение числа СD8+-лимфоцитов при нормальном уровне IgE; для второго типа характерно высокое и среднее содержание IgE на фоне нормального количества СD4+- и СD8+-лимфоцитов; для третьего варианта - вариабельность концентраций IgE и высокое содержание СD4+-лимфоцитов; для четвертого значительные вариации IgE при снижении СD4+- и СD8+- лимфоцитов (Чередеев А. Н., Горлина Н. К., Козлов И. Г., 1999). Вышеизложенные иммунологические типы (варианты) коррелируют с клиническими особенностями атопического дерматита (Вельтищев Ю. Е., 2001; Чередеев А. Н., Горлина Н. К., Козлов И. Г., 1999).

Клинически, механическое расчесывание кожи приводит к повреждению кератиноцитов, инфильтрирующих эпидермис, тучных клеток и IgE-несущих макрофагов, вследствие чего происходит высвобождение IL-1, ФИО, ФАТ, лейкотриенов и прочих медиаторов, поддерживающих кожный зуд и воспаление. Поддержанию зуда способствует повышенная сухость кожи, а зуд и расчесы сопровождаются дополнительным повреждением кератиноцитов и тучных клеток, что усиливает аллергическое воспаление в коже (Лолор Г., 2000).

Патогенетически - отличительной чертой атопического дерматита является массивная колонизация кожи Staphylococcus aureus. Среди триггерных механизмов, запускающих и поддерживающих хроническое поражение и воспаление кожи, колонизация Staphylococcus aureus относится к наиболее значимым (Макроносова М. Ф., Максимова A. B., 1997). Доказано, что сенсибилизация к Staphylococcus aureus прямо пропорционально тяжести течения атопического дерматита. Исследования, опубликованные в последние годы, обосновали очевидную закономерность: от присутствия в коже стафилококковых энтеротоксинов зависит тяжесть течения атопического дерматита. Энтеротоксины Staphylococcus aureus обнаруживаются в культуральных средах 75 % штаммов, выделенных с кожи больных атопическим дерматитом. Энтеротоксины Staphylococcus aureus способны инициировать выработку специфических к ним IgE-антител. У 57 % пациентов с атопическим дерматитом в сыворотке крови выявлены IgE-антитела к стафилококковому энтеротоксину А (SEA), стафилококковому энтеротоксину В (SEВ) и токсину синдрома токсического шока (TSST-1). Многочисленными исследованиями установлена наибольшая реактогенность SEВ (Bunicowski R., Mielke M.E., Skarabis H. et al, 1999). Доказано, что плотность колонизации штаммов Staphylococcus aureus, продуцирующих SEA и SEВ, выше у больных с атопическим дерматитом, сенсибилизированных к этим энтеротоксинам, чем у несенсибилизированных пациентов (Федосеева Г. Б., 2001; Макроносова М. А., 2003).

Также, важное патогенетическое значение в поддержании хронического воспалительного процесса в коже при атопическом дерматите присуще грибковой флоре (Malassezia furfur, грибы рода Candida, мицелиальные дерматофиты, Rhodotorula rubra), которая индукцирует продукцию аллерген- специфических IgE, развитие сенсибилизации и дополнительную активацию эпидермальных лимфоцитов (Федосеева Г. Б., 2001).

Еще одним патогенетическим фактором в развитии и персистировании атопического дерматита является повреждение в результате аллергического воспаления рогового слоя эпидермиса и водно-липидной пленки. Его патофизиологическая роль заключается в том, что в результате аллергического воспаления кожи снижаются ее барьерные функции и увеличивается склонность к вторичному инфицированию. Существенное увеличение трансэпидермальных потерь воды ведет к патологической сухости и усилению кожного, нарушению физиологической десквамации эпидермиса, утолщению рогового слоя и выраженному шелушению (Скучалина Л. Н., 2001).

Таким образом, манифестация атопического дерматита становится результатом взаимодействия генетических факторов, изменений иммунной системы и неблагоприятных экологических воздействий (Рахманина Ю. А, Онищенко Г. Г., 2002).

Клинически атопический дерматит проявляется кожным зудом, типичной локализацией, возрастной морфологией высыпаний (папулы, везикулы, экссудация, лихеноидные папулы, экскориации) и возрастной стадийностью, хроническим течением. Как правило, манифестация атопического дерматита происходит в первый год жизни. В своем развитии заболевание проходит три стадии, которые могут быть разделены периодами ремиссии или могут переходить одна в другую (Смирнова Г. И., 2006).

Так называемая младенческая стадия атопического дерматита развивается у детей в возрасте до двух лет. В 70 % случаев ей присуще наличие выраженной экссудации, мокнутия с развитием острого воспаления в коже в виде эритемы, отека, высыпаний в виде папул и микровезикул (экссудативная форма). Клинические проявления локализуются чаще всего на лице или имеют распространенный характер с поражением кожи туловища и конечностей. Для 30 % пациентов характерны гиперемия, инфильтрация и легкое шелушение кожи без экссудации - проявления эритемато-сквамозной формы атопического дерматита (Филатова Т. А., 2001). Но на практике для первого периода атопического дерматита в качестве диагноза чаще всего применяют условный термин «экссудативный диатез».

Детская стадия атопического дерматита диагностируется у детей от 2 до 13 лет и проявляется складчатым характером поражения кожи, утолщением, гиперкератозом, наличием эритематозных папул. Далее формируются очаги лихенификации и лихеноидные папулы с типичной локализацией в складках кожи, характеризующие лихеноидную форму заболевания. У 52 % детей для этой стадии свойственно поражение лица («атопическое лицо»), проявляющееся гиперпигментацией, шелушением кожи век, вычесыванием бровей, явлениями хейлита (Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту, 2002). Данному периоду больше соответствует термин «детская экзема».

Подростковая стадия атопического дерматита диагностируется у детей старше 13 лет и характеризуется резко выраженной лихенизацией, сухостью и шелушением, преимущественными поражениями кожи лица, верхней части туловища, а также непрерывно рецидивирующим течением (Смирнова Г. И., 2006). И лишь к третьему периоду заболевание приобретает типичные черты атопического дерматита.

По распространенности атопический дерматит различают:

· ограниченный - локализация преимущественно на лице, площадь поражения кожи до 5 %;

· распространенный атопический дерматит - площадью поражения 5- 50 %;

· диффузный атопический дерматит - с поражением кожи более 50 % (Балаболкин И. И., Цветкова Е. А. и др., 2000).

Атопический дерматит по степени тяжести имеет следующие варианты течения (Короткий Н. Г., 2007):

· легкое: слабый зуд, не нарушающий сон больного, и невыраженные симптомы поражения кожи (небольшая гиперемия или экссудация, единичные папулы и везикулы), редкие обострения 1-2 раза в год;

· среднетяжелое: умеренный или сильный зуд кожи, нарушающий сон ребенка, воспалительная реакция кожи (значительная гиперемия, экссудация или лихенизация, множественные расчесы) и наличие обострений 3-4 раза в год;

· тяжелое: сильный, мучительный, с частыми пароксизмами, резко нарушающий сон и качество жизни ребенка, выраженная гиперемия, экссудация или лихенизация, множественные расчесы, трещины, эрозии, непрерывно рецидивирующее течение.

Также выделяют фазы течения атопического дерматита:

· острую;

· подострую;

· хроническую.

Выделяют также следующие клинические формы атопического дерматита:

· эритематозно-сквамозная;

· эритематозно-сквамозная с умеренной лихенификацией;

· везикуло-крустозная;

· лихеноидная с резко выраженной лихенификацией (истинное пруриго Бенье);

· пруригоподобная.

Классическое течение атопического дерматита клинически отличается рядом закономерностей. Начинаясь, как правило, в раннем детстве,

заболевание персистирует долгие годы в виде чередования рецидивов и ремиссий, различных по продолжительности и интенсивности выраженности симптомов. Со временем острота заболевания снижается, в возрасте 30-40 лет у большинства больных наступает спонтанное излечение или значительный регресс симптомов. Клинико-статистические исследования показывают, что диагноз атопического дерматита у лиц старше 40-45 лет является большой редкостью (Гущин И. С., 1999).

Для течения атопического дерматита в различные возрастные периоды характерна определенная локализация и имеются морфологические особенности кожных высыпаний. Основные различия, касающиеся клинических проявлений, заключаются в локализации очагов поражения и соотношении экссудативных и лихеноидных элементов сыпи. Зуд является постоянным симптомом, независимо от возраста (Хаитова Р. М., 2002).

Клиническими особенностями течения атопического дерматита в начале 21 века являются: более раннее появление первых признаков - с 1- 2-х месячного возраста; утяжеление течения с увеличением площади поражения кожи вплоть до развития эритродермии; рост случаев трансформации острых форм в хронические, нередко тяжелые, за счет нарастания первичной хронической патологии внутренних органов, тяжелых расстройств нервной системы, нарушений иммунитета; увеличения числа больных с устойчивым к терапии течением; ранняя инвалидизация. Возросло число больных с формированием респираторной атопии (аллергический ринит, атопическая бронхиальная астма) и кожно-респираторными проявлениями аллергии (дермореспираторный синдром), т.е. отмечается

«атопический марш» (прогрессирование аллергической патологии от кожных симптомов к респираторным) (Феденко Е. С., Строилов И. С., Ярилина Л. Г., Латышева Т. В., 2000).

При тяжелой форме атопического дерматита характерно следующее:

«разноцветная» окраска кожи туловища с буровато-коричневым оттенком, серовато-иктерическим компонентом, волнистая гипо- и гиперпигментация кожи шеи, «мраморная» белизна кожи носа, «мраморность» кожи конечностей, точечный фолликулярный кератоз. Выраженность вышеперечисленных симптомов коррелирует со степенью тяжести течения атопического дерматита, в том числе за счет синдрома эндогенной интоксикации (Abeck D., Strom К., 2000).

1.2 Современная концепция терапии больных атопическим дерматитом со среднетяжелым и тяжелым течением, оценка эффективности и безопасности лечения

Неуклонный рост числа тяжелых форм атопического дерматита обусловлен воздействием факторов окружающей среды, что ведет к ухудшению показателей физического развития и работоспособности; увеличению числа пациентов с сочетанной патологией органов пищеварения (до 100 %); персистирующей микст-инфекцией (паразитарно-бактериально- вирусной); ростом числа больных с вертеброневрологической патологией, астеноневротическим синдромом; синдромом гиперреактивности, увеличением доли пациентов с психоэмоциональными нарушениями, социально дезадаптированных; с длительной медикаментозной терапией и использованием большого числа лекарственных средств, самолечением (Ellis C. N., Drake L. A., Prendergast M. M., et al, 2002).

Необоснованное и зачастую бесконтрольное использование лекарственных препаратов, а также их комбинаций, связано с недостаточной квалификацией и осведомленностью специалистов на местах, широкой распространенностью самолечения, что связано с доступностью большого числа безрецептурных фармакологических препаратов (Хаитов P. M., Кубанова A. A., 2003).

Несомненно, что диагностические признаки атопического дерматита являются клиническим и лабораторным комплексом данных, в том числе иммунологических (Ильина Н. И., Сидоренко И. В., Белевский А. С.,

Сенкевич Н. Ю., 1998; Ильина Н. И., Сидоренко И. В., Сенкевич Н. Ю., Белевский А. С., 1998).

Спектр клинических проявлений атопического дерматита достаточно многообразен как по сочетанию различных признаков, так и по степени их выраженности у каждого больного. Обязательным признаком является наличие кожного зуда с тремя или более вышеперечисленными признаками (Хаитов Р. М., Кубанова А. А., 2003).

Для более объективной оценки степени тяжести кожного процесса и динамики течения заболевания применяется шкала SCORAD (scoring atopic dermatitis), предложенная в 1994 г. Европейской рабочей группой, и основанная на объективных (интенсивность и распространенность кожных поражений) и субъективных (интенсивность дневного кожного зуда и нарушение сна) критериях (Ревякина В. А., Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Денисов М. Ю., 2000).

Диагностические критерии атопического дерматита строятся на типичной клинической картине с учетом данных анамнеза, обязательных и вспомогательных признаков. Из диагностических феноменов следует отметить белый дермографизм, который является почти постоянной характеристикой функционального состояния сосудов кожи при атопическом дерматите и наиболее выражен при обострении. У части пациентов в период ремиссии он может становиться розовым, что нередко используется врачами как прогностический признак.

Не имеют абсолютного диагностического значения лабораторные методы диагностики, т.к. у определенной доли больных показатели могут находится в пределах нормальных значений. Зачастую у больных атопическим дерматитом повышено содержание IgE в сыворотке крови, что сохраняется и в период ремиссии, а в формуле крови выявляется эозинофилия.

Лечение атопического дерматита включает использование следующих мероприятий:

1. Элиминация аллергенов (элиминационные охранительные режимы, диетотерапия).

2. Базисная терапия (антигистаминные препараты - АГП), наружная терапия).

3. Коррекция сопутствующих заболеваний (ферменты, пробиотики, антибактериальные препараты, антигельминтная терапия и др.).

4. Купирование рецидивов заболевания.

5. Коррекция иммунологических нарушений.

6. Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ).

В лечении атопического дерматита, несомненно, важное значение уделяется элиминации причинно-значимых аллергенов и соблюдению охранительных режимов. Элиминацию причинно-значимых аллергенов можно рассматривать как 1-й этап в контроле за иммунными нарушениями и влияющий на сдвиг цитокинового профиля с Th2 на Th1 у больных. Наряду с элиминационными диетами особенное значение имеют и элиминационные охранительные режимы, которые заключаются в проведении санитарно- гигиенических мероприятий в доме. Например, при сенсибилизации к домашней пыли и клещам Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides farinae необходимо проводить ежедневную влажную уборку помещений, убрать ковры, заменить перьевые подушки и одеяла на синтепоновые, регулярно обрабатывать постельные принадлежности акарицидными средствами и т.д. Диетотерапия больных основывается на исключении из питания продуктов-аллергенов, а также продуктов с высоким содержанием гистамина и гистаминолибераторов.

Проблема лечения и реабилитации таких больных в настоящее время приобретает особую научно-практическую и социальную значимость в связи с увеличением их числа, социальной дезадаптацией, резистентностью отдельных клинических форм к терапии (Белоусова Т. А., Лукашова Н. Н., 2006; Кохан М. М., 2007).

Мультифакторная концепция патогенеза и выявленные нарушения при исследовании различных органов обосновывают необходимость применения наружной терапии, которая должна отвечать следующим требованиям: устранять или уменьшать зуд, купировать воспалительные реакции, стимулировать репаративные процессы в коже, предупреждать и устранять вторичное инфицирование, увлажнять и смягчать кожу, восстанавливать ее защитные свойства (Кочергин Н. Г., Белоусова Т. А., 2001).

Алгоритм наружной терапии достаточно традиционен и включает следующие положения:

· лечение проводится с учетом возраста, клинической формы, стадии заболевания, распространенности и тяжести процесса, эффективности и переносимости предшествующих методов терапии, а также сопутствующей патологии;

...