Роль асиметричного диметиларгініну у формуванні та прогресуванні хронічного захворювання нирок у дітей

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.10 ? педіатрія

РОЛЬ АСИМЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛАРГІНІНУ У ФОРМУВАННІ ТА ПРОГРЕСУВАННІ ХРОНІЧНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ НИРОК У ДІТЕЙ

КОНОНЕНКО ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Харківському національному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ОДИНЕЦЬ Юрій Васильович,

Харківський національний медичний університет

МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії №2

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

заслужений діяч науки і техніки України

КОРЕНЄВ Микола Михайлович,

ДУ «Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків АМН

України», директор,керівник відділу педіатрії та реабілітації;

доктор медичних наук, професор

ІВАНОВ Дмитро Дмитрович,

Національна академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика, завідувач кафедри нефрології.

Захист відбудеться «26» травня 2010 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58).

Автореферат розісланий «24» квітня 2010 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент В.М. Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність дослідження. Хронічні захворювання нирок (ХЗН) посідають суттєве місце в структурі захворювань у дітей та підлітків і є провідними постачальниками інвалідизації їх і формування хронічної ниркової недостатності (ХНН) [М.С. Игнатова, 1996; R.J.Hogg, 2003; А.В. Смирнов, 2005; Д.Д.Іванов, 2005]. Рання діагностика ХНН заснована переважно на лабораторних та біохімічних методах [А.В. Папаян, 1997]. Існують лабораторні предиктори ХНН, завдяки яким можна діагностувати патологію на ранніх стадіях. До них відносяться: ступінь протеїнурії та ії селективність, хронічна анемія, інфікування сечовивідної системи [А.Ю. Николаев, 1997; Н.А. Мухин, 2007]. Широко обговорюється роль різних факторів прогресування хвороб нирок - системної та внутрішньоклубочкової гіпертензії, протеїнурії, дисліпідемії, виду первинного ураження нирок та інших [М.С. Игнатова, 2003; Е.Л.Молчанова, 2003]. Але участь деяких речовин, зокрема асиметричного диметиларгініну (АДМА), що є ендогенним конкурентним інгібітором синтезу оксиду азоту (NO), у перебігу ХЗН недостатньо вивчена, особливо в педіатричній нефрології [R.H. Bцger, 2003]. Підвищений рівень АДМА у хворих на ХЗН інгібує продукцію NO (знижує його біодоступність) та може, таким чином, ініціювати процеси атерогенезу [P. Vallance, 1992; T. Heitzer, 2001; C. Zoccali, 2001]. Накопичення цього продукту деяким чином роз'яснює швидке прогресування атеросклерозу при термінальній ХНН та прискорює прогресію ниркової недостатності [N. Wahbi, 2001; C. Zoccali, 2003; J. Kielstem, 2005].

Викладене вище виправдовує передумови небагаточисленних літературних даних розглядати порушення обміну АДМА в межах системи L-аргінін - оксид азоту - серцево-судинні дисфункції - патологія нирок. Ці передумови особливо привабливі для нефрологів, оскільки більшості гострих та хронічних гломерулопатій, швидкопрогресуючому гломерулонефриту притаманні суттєві гемодинамічні порушення та зміни судинного тонусу, порушення ліпідного та білкового обмінів, яким надають великого значення в якості неімунних механізмів прогресування гломерулопатій та формування ХНН. А порушення білкового обміну, окислені ліпопротеїди вносять, як стало відомо, значний внесок у підвищення вмісту АДМА [J.T. Kielstein, 2002; S.Ueda, 2003; B.Spoto, 2007].

Таким чином, ураховуючи той факт, що АДМА, можливо, є раннім предиктором ХНН, а рання діагностика ХНН нерідко викликає труднощі, дане дослідження спрямоване на визначення концентрації АДМА в дітей із захворюваннями нирок для ранньої діагностики, прогнозування можливого розвитку та прогресування ХЗН і ХНН, що дозволить розпочати лікування на ранніх стадіях захворювання, уповільнити прогресування ураження нирок, а також застосувати патогенетично обґрунтовані методи лікування, розробити нові ефективні засоби корекції виявлених порушень, забезпечити добре самопочуття хворого та підвищити якість його життя.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано в межах НДР кафедр педіатрії Харківського національного медичного університету «Медико-біологічна адаптація дітей із соматичною патологією в сучасних умовах» (№ державної реєстрації 0105U002756). Автором здійснено формування груп хворих, забезпечено їх клініко-лабораторне та інструментальне обстеження, проведено науковий аналіз результатів.

Мета дослідження: підвищення ефективності діагностики та прогнозування прогресування хронічного захворювання нирок, хронічної ниркової недостатності в дітей на ранніх етапах на підґрунті визначення рівня асиметричного диметиларгініну та його ролі в прогресуванні цих станів з можливою подальшою теоретичною розробкою нових методів корекції рівня асиметричного диметиларгініну.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

1. Вивчити наявність АДМА в периферичній крові хворих на ХЗН, ХНН у залежності від важкості, тривалості захворювання та віку хворих.

2. Визначити особливості рівня АДМА у хворих на ХЗН та ХНН на різних стадіях захворювання, при прогресуванні даних станів та наявність зв'язку між рівнем АДМА та клінічним перебігом ХЗН і ХНН.

3. Оцінити стан центральної та ниркової гемодинаміки й наявність зв'язку з показниками АДМА та NO.

4. Встановити наявність та характер взаємозв'язку показника АДМА з показниками білкового, ліпідного, електролітного обмінів, клітинного, гуморального імунітету та фагоцитозу при різних клінічних варіантах ХЗН та ступенях ХНН.

5. Оцінити діагностичну та прогностичну значущість змін рівня АДМА в прогресуванні ХЗН та формуванні ХНН, на основі чого обґрунтувати систему оцінки факторів ризику й прогнозувати несприятливий перебіг ХЗН і ХНН.

Об'єкт дослідження: хронічне захворювання нирок, хронічна ниркова недостатність.

Предмет дослідження: рівень асиметричного диметиларгініну і його зв'язок з показниками гомеостазу.

Методи дослідження: клініко-анамнестичні, біохімічні, імунологічні, інструментальні, інформаційні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлені особливості вмісту в плазмі крові АДМА, L-аргініну, метаболітів оксиду азоту в дітей, хворих на ХЗН і ХНН у залежності від віку хворих, ступеня ХЗН і важкості ХНН.

Доведено, що розвиток та прогресування ХЗН та ХНН у дітей супроводжується порушеннями рівнів аргініну, зокрема АДМА та оксиду азоту в плазмі крові. Виявлено підвищення плазматичного рівня АДМА паралельно погіршенню функції нирок, максимальний рівень АДМА спостерігається при важкому та термінальному порушенні функції нирок.

Уперше визначена ступінь участі показників гомеостазу в первинних та вторинних механізмах патогенезу ХЗН. Встановлено, що за більшістю ознак відмічена різна їх роль у формуванні розвитку та прогресуванні ХЗН.

Уперше за допомогою системного аналізу визначена патогенетична значущість окремих систем гомеостазу організму в розвитку ХЗН та формуванні його важкості.

Доведено взаємозв'язок змін рівнів аргініну, оксиду азоту в плазмі крові з показниками білкового, ліпідного, електролітного обмінів, імунної системи, центральної та ниркової гемодинаміки, показників функції нирок і ступенем порушення функції нирок.

Уперше з урахуванням рівнів АДМА, оксиду азоту в плазмі крові розроблено алгоритми прогнозування розвитку та прогресування ХЗН, що передбачає відмінності в терапевтичній стратегії з профілактики зазначених патологічних станів.

Набула подальшого розвитку та клінічної конкретизації концепція впливу донаторів оксиду азоту (L-аргініну) на рівень АДМА, що дозволяє індивідуалізувати лікувальну тактику.

Практичне значення отриманих результатів складається в поясненні участі АДМА в прогресуванні ХЗН і ХНН у дітей, що дозволило:

-обґрунтувати систему оцінки факторів ризику та прогнозувати розвиток, прогресування ХЗН і розвиток ХНН у дітей;

-визначити з урахуванням клінічних особливостей, важкості перебігу ХЗН і ХНН, рівня АДМА можливе прогресування ХЗН, розвиток та прогресування ХНН;

-обґрунтувати індивідуальний підхід до профілактики прогресування ХЗН, попередження розвитку ХНН;

-удосконалити систему диспансерного нагляду за дітьми з ХЗН, які мають фактори ризику з розвитку ХНН.

Практичній охороні здоров'я запропоновано для практичного використання науково обґрунтований прогностичний алгоритм.

Результати досліджень впроваджені в практичну роботу нефрологічного відділення міської дитячої клінічної лікарні № 16 м. Харкова, нефрологічного відділення Харківської обласної дитячої клінічної лікарні, нефрологічного відділення Донецької обласної дитячої клінічної лікарні, 1 педіатричного відділення дитячої міської лікарні №2 м. Одеси, дитячого територіального медичного об'єднання м. Євпаторія, Львівської обласної дитячої спеціалізованої клінічної лікарні, ДУ «Інститут патології крові і трансфузійної медицини АМН України» (м. Львів), Вінницької обласної дитячої клінічної лікарні. Основні положення дисертації включені до робочої програми кафедри педіатрії № 2 ХНМУ.

Особистий внесок здобувача. Згідно з планом дослідження автором самостійно проаналізовано літературу з проблеми, визначено мету та завдання наукової роботи. Здобувач самостійно провів підбір та розподіл дітей за групами, їх обстеження, зокрема опитування й огляд, системний аналіз результатів клініко-анамнестичних, біохімічних, імунологічних та інструментальних досліджень. Відбір біоматеріалу для визначення показників оксиду азоту та аргініну в плазмі крові проведено здобувачем самостійно. Автором обґрунтовано алгоритм прогнозування розвитку ХЗН при першому епізоді гострого ниркового захворювання, виконана систематизація, статистичний та клініко-інформаційний аналіз. Автор особисто провів узагальнення всіх отриманих результатів з формуванням висновків та практичних рекомендацій.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертації повідомлені та обговорені на пленумі Української асоціації нефрологів (Одеса, 1-2 жовтня 2007), Українських науково-практичних конференціях "Актуальні питання дитячої нефроурології" (Харків, 10 грудня 2008), "Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією" (Харків, 13-14 березня 2008), "Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією" (Харків, 26-27 березня 2009), VII Всеукраїнській науково-практичної конференції "Актуальные вопросы детской кардиоревматологии" (Євпаторія, 17-19 квітня 2008), Х всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Харків, 20-22 листопада 2008), V Конгресі педіатрів України «Сучасні проблеми клінічної педіатрії» (Київ, 15-17 жовтня 2008), VII Російському Конгресі по дитячій нефрології та VII Російському Конгресі «Сучасні технології в педіатрії та дитячій хірургії» (Москва, 21-23 жовтня 2008), міжвузівських конференціях молодих вчених "Медицина третього тисячоліття" (Харків, 16-18 січня 2008), "Медицина третього тисячоліття" (Харків, 20-21 січня 2009), 2^nd International Scientific Interdisciplinary Congress for medical students and young doctors (Харків, 8-10 квітня 2009), Українській науково-практичній конференції «Новітні технології в педіатричній науці, практиці та освіті» (Одеса, 9-10 квітня 2009), міжнародній науковій медичній конференції «Від малюка до дорослого: міждисциплінарні аспекти фундаментальної і практичної медицини» (Харків, 24-25 вересня 2009).

Публікації. За результатами дослідження опубліковано 14 наукових праць, у тому числі 4 статті у виданнях, що рекомендовані ВАК України (одноосібно - 2) та 10 тез у збірниках та матеріалах конгресів, з'їздів і конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою загальним обсягом 189 сторінок друкованого тексту. Складається із вступу, огляду літератури, розділу, у якому викладено матеріали й методи дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, а також заключення, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел літератури, що містить 241 найменування (105 - кирилицею та 136 - латиницею). Робота ілюстрована 27 рисунками та 43 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом перебувало 96 дітей у віці від 1 року до 17 років з різними нозологічними формами гострих та хронічних захворювань нирок та 38 здорових дітей аналогічного віку, які склали групу контролю. Обстеження виконано згідно міжнародних стандартів етичної складової досліджень та взяття біоматеріалу.

Основний метод роботи - клінічне дослідження з аналізом клініко-лабораторних, інструментальних даних. Програма дослідження включала ретельне клінічне обстеження з оцінкою фізичного розвитку, аналізу анте-, інтра- та постнатальних періодів; лабораторні (клінічні аналізи крові та сечі, біохімічні показники крові та сечі, імунологічні показники крові) та інструментальні (ультразвукове та допплердослідження нирок і серця) методи дослідження.

Діагноз гломерулонефрит формулювали згідно з критеріями діагностики та класифікацією первинного гломерулонефриту в дітей (ІІ з'їзд нефрологів України, Харків, 2005). Наявність ХЗН встановлювали за рекомендаціями Національного нефрологічного товариства (NKF - K/DOQI) США у відповідності до класифікації дитячих нефрологічних хвороб, прийнятою на II з'їзді нефрологів України (Харків, 2005). Гостру ниркову недостатність (ГНН) діагностували за класифікацією А.Ф. Возіанова (2002). При постановці діагнозу пієлонефрит використовували класифікацію М.Я. Студенікіна (1980), доповнену В.Г. Майданником (2002). Дослідження проведені при первинному зверненні в стаціонар та в динаміці спостережень через 12 місяців.

Клінічні дослідження крові та сечі проводили за загальноприйнятими методами. Крім клінічного аналізу сечі, використовувалися метод кількісного визначення формених елементів в 1 мл сечі (проба Нечипоренка), дослідження цитології сечового осаду, добову екскрецію білка із сечею. Функціональний стан нирок оцінювали за Зимницьким та з використанням геморенальних проб: визначали рівні сечовини, креатиніну в сироватці крові, величину реабсорбції та швидкість клубочкової фільтрації за кліренсом ендогенного креатиніну, що приведений до стандартної поверхні тіла. Уміст загального білка в сироватці крові визначали уніфікованим біуретовим методом, фракціонування білків - методом горизонтального електрофорезу, (В.Г. Колб, В.С. Камышников, 1972); глікопротеїди, серомукоїд у сироватці крові - уніфікованим орциновим методом (В.В. Меньшиков, 1987). Уміст електролітів калію та натрію у плазмі крові вимірювали методом полум'яної фотометрії за В.Н. Бриккер, кальцію в сироватці крові - комплексонометричним титруванням, неорганічного фосфору - молібденово-кислим способом (А.А. Покровский, 1974). Рівні холестерину вимірювали за методом Ілка (1972), в-ліпопротеїдів - турбодиметричним методом Бурштейна (В.Г. Колб, В.С. Камышников, 1982); рівні загальних фосфоліпідів крові - методом тонкошарової хроматографії (М. Кейтс, 1975); тригліцеридів - ензиматичним фотоколориметричним методом, ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) - фотоколориметричним методом (В.В.Долгов, В.Н. Титов, 1999). Розрахунковим шляхом оцінювали холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) за формулою (D. Fredrickson, W. Friedwald, 1972); коефіцієнт атерогенності (КА) - за формулою А.М. Клімова: відношення загального холестерину (ХС) мінус холестерин ліпопротеїдів високої щільності до ліпопротеїдів високої щільності (КА=(ХС-ЛПВЩ)/ЛПВЩ).

Імунологічні методи включали: визначення рівнів основних класів імуноглобулінів (А, М, G) методом радіальної імунодифузії (G.Mancini, 1965); циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) - за методом V.Haskova (1977); визначення субпопуляцій лімфоцитів - за допомогою моноклональних антитіл, що мічені Fits, методом імунофлюоресценції з використанням наборів виробництва фірми «Сорбент» (м.Москва). Фагоцитарну активність нейтрофілів визначали за кількістю фагоцитуючих клітин (Д.В. Белокриницкий, 1987), з використанням тесту спонтанного поглинання та відновлювання нітросинього тетразолію (НСТ-тест) за методом J.Stuart et al. у модифікації Б.С. Нагоєва (1987). Стан інтралейкоцитарних мікробіоцидних систем поліморфно-ядерних нейтрофілів периферичної крові оцінювали за вмістом мієлопероксидази (МП) та лізосомально-катіонних білків (ЛКБ). Розраховували середній цитохімічний коефіцієнт (сцк) вмісту МП у нейтрофілах за методом Грехема-Кнолля та сцк вмісту ЛКБ за методом М.Г. Шубича (1974).

Концентрацію АДМА в плазмі крові визначали за допомогою рідинного хроматографу «Милихром» (Росія), довжина хвилі 340 нм, в ізократичному режимі. Для твердофазової екстракції (очистки та концентрування) застосовували картриджі Abselut Nexus (фірма Varian, США) (T. Teerlink, R.J.Nijveldt, De Jong S., 2002). Спектрофотометричним методом визначали рівень оксиду азоту в плазмі крові за його стабільними метаболітами (NO₂^Ї та NO₃^Ї ) з реактивом Грісу із сульфаніловою кислотою та 1-нафтоламіном (В.В. Метельская, Н.Г. Гуманова, 2005). Концентрацію L-аргініну в плазмі крові визначали хроматографічним методом за допомогою реакції Сакагучі (Л.П. Алексеєнко, 1997); рівня S-нітрозотіолу в плазмі крові - спектрофотометричним методом з оксидом нітрогену. Оскільки АДМА є конкурентним аналогом L-аргініну, оцінювалося співвідношення рівнів цих двох амінокислот.

Дослідження стану центральної гемодинаміки проводили за допомогою ультразвукового дослідження серця в «М» та «В»-режимах з використанням датчика 3,5 Мгц на апараті «Sonoline SL-1» фірми «SIEMENS» (ФРН) за стандартною методикою з розрахунком показників скорочувальної та насосної функції міокарда лівого шлуночка (ЛШ). Стан внутрішньосерцевої гемодинаміки в лівих відділах серця оцінювали в режимі імпульсно-хвильової допплерографії за допомогою апарата SONOMED - 400 (Росія) із використанням конвексного (секторного) датчика 3,5 мГц CR 60 за стандартною методикою. Допплерографію ниркових судин проводили за допомогою апарата SONOMED - 400 (Росія) із використанням конвексного датчика 3,5 мГц CR 60 за стандартною методикою.

Отримані дані були піддані статистичній обробці на персональному комп'ютері ІВМ РС за допомогою ліцензованих комп'ютерних програмних продуктів (”STATISTICA”, “Excel”). Обчислювалися середня арифметична величина - М, помилка середньої арифметичної - m. Ступінь достовірності різниці двох середніх визначали з використанням критерію Стьюдента-Фішера. Для оцінки прогностичної значущості окремих клінічних, біохімічних та інструментальних показників визначали основні критерії: прогностичний коефіцієнт (ПК), загальну інформативність показника (I), що обчислювалися за допомогою неоднорідної послідовної процедури Вальда-Генкіна (Є.В. Гублер, 1978). Для комплексного вивчення факторів визначено та обґрунтовано застосування основних показників кореляційного аналізу (попарної рангової та лінійної кореляції), зокрема наявність кореляційних взаємозв'язків (А.Н. Зосимов, В.П. Голик, 2003).

Результати та їх обговорення. Усі обстежені хворі в залежності від наявності гострого чи хронічного захворювання нирок, нозологічної форми, ступеня порушення функції нирок були розподілені на декілька груп. Наявність ХЗН діагностовано в 66 (68,8±4,7%) дітей при первинному зверненні в стаціонар. Деякі діти з гострими захворюваннями нирок при обстеженні в динаміці у зв'язку зі зміненням функції нирок у подальшому віднесені до групи ХЗН, а частина хворих з ХЗН у зв'язку зі зростаючим погіршенням функції нирок при обстеженні в динаміці розглядалися потім у групах ХЗН з більш вираженим порушенням функції нирок, ніж були спочатку.

Діти з ХЗН розподілені на 3 групи: 1 група - діти з ХЗН І ст. (54 дитини) - без порушення функції нирок, діти з ХЗН ІІ ст. (11 хворих) - легкий ступінь порушення функції нирок, діти з ХЗН ІІІ-V ст. (12 хворих) - середній та важкий ступінь порушення функції нирок, у тому числі термінальна ХНН. В окремі групи виділені хворі з гострими захворюваннями нирок, у тому числі з гострим гломерулонефритом (ГГН) - 25 дітей (26%) та ГНН - 5 дітей (5,2%). Обстеження цих хворих обумовлено великим відсотком хронізації гострих процесів у нирках, зокрема ГГН у дитячому віці, що дозволило прогнозувати розвиток ХЗН у дітей при першому епізоді гострої ниркової патології. Серед обстежених хворих переважали діти старшого шкільного віку (52,1 ±5,09 %), за статтю - хлопчики; за нозологією - діти з ГГН та ХГН (26,0% та 53,2% відповідно).

Аналіз отриманих результатів показав, що розвитку гострого чи загостренню патологічного процесу в нирках незалежно від нозологічної форми в 11 (11,45±3,25%) хворих передували гострі респіраторні вірусні інфекції, у 6 (6,3±2,47 %) - гострі та загострення хронічних захворювань ЛОР-органів (ангіна, хронічний тонзиліт, отит); у 3 дітей (3,1±1,77%) захворювання розвинулося на фоні кишкової інфекції. У 6,3±2,47 % хворих виникненню чи загостренню патологічного процесу в нирках сприяли імунокомпетентні захворювання та стани. У 20,8 % дітей виявити етіологічний фактор не вдалося.

У значної кількості хворих відмічений несприятливий преморбідний фон. У матерів 40,6% дітей констатована патологія перебігу вагітності, а у 24% випадків - пологів. Під час вагітності 13,6% матерів мали захворювання нирок або нефропатію вагітних. Майже половина дітей (45,8%) не прикладалися в першу добу до грудей, більше половини (57,3%) дітей знаходилися на ранньому штучному вигодовуванні. Прояви харчової чи/або медикаментозної алергії виявлені у 24% хворих. У 72,9% дітей в анамнезі життя відмічалися часті гострі респіраторні захворювання, вірусні інфекції, ангіни. У найближчих родичів 19,8% дітей відмічалася патологія сечовивідної системи (пієлонефрит, сечокам'яна хвороба, гломерулонефрит). У структурі супутньої патології переважали прояви дизметаболічної нефропатії (у 29,2% дітей), що може обтяжувати перебіг основного ниркового захворювання. Крім того, у деяких хворих діагностовано патологію серцево-судинної системи у вигляді диспластичної кардіопатії (14,6%), патологію ШКТ (13,5%). Таким чином, можна констатувати, що розвитку гострого чи загостренню хронічного захворювання нирок у обстежених нами дітей сприяла наявність несприятливого преморбідного фону (наявність хронічних вогнищ інфекції, патологічний перебіг вагітності, обтяжлива за захворюваннями сечовивідної системи спадковість та ін.).

До 1 групи увійшли 54 дитини з ХЗН І ст., тобто без порушення функції нирок, з нормальною або підвищеною швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ). Тривалість патологічного ниркового процесу в дітей цієї групи склала від 4 місяців до 15 років, у середньому 5,2±0,56 роки. Середній вік дітей у групі склав 11,7±0,56 років. До 2 групи увійшли 11 дітей з ХЗН ІІ ст., тобто з легким ступенем порушення функції нирок, з ХНН І ст. при помірному зниженні ШКФ. Тривалість патологічного ниркового процесу в дітей цієї групи склала від 4 місяців до 11 років, у середньому 4,4±1,3 років. Середній вік дітей цієї групи склав 7,4±1,6 років. До 3 групи увійшли 12 дітей з ХЗН ІІІ-V ст., тобто із середнім та важким ступенем порушення функції нирок, у тому числі з термінальною ХНН, рівень ШКФ при цьому значно знижений. Ураховуючи невелику кількість дітей з ХЗН ІІІ ст. - 2 дитини, з ХЗН ІV ст. - 3 дитини з ХЗН V ст. - 7 дітей, ці діти були об'єднані в одну групу. Середній вік дітей у 3 групі - 14,6±0,6 років та коливався від 11 років до 17 років. 7 дітей з термінальною стадією ХНН перебували на програмному гемодіалізі тривалістю від 1 місяця до 3 років.

При дослідженні анамнезу хвороби дітей 1 групи з ХЗН І ст. виявлено, що чинником, який призвів до погіршення функції нирок та встановлення ХЗН І ступеня, був ГГН у 42 (72,2±5,7%) хворих, що склало переважну більшість хворих. При цьому в дітей 2 групи з ХЗН ІІ ст. таким чинником був ХГН у 6 хворих, що склало майже половину хворих даної групи. У групі з ХЗН ІІІ-V ступенів 7 (58,4±14,9%) дітей - хворі на хронічний пієлонефрит, який перебігав на тлі вродженої аномалії сечовивідних шляхів: кістозної дисплазії нирок (у 2 хворих), гіпоплазії нирок (у 1 хворого), гідронефрозу внаслідок міхурові-сечовивідного рефлюксу (у 4 дітей). Серед дітей даної групи у 3 (25,0±13,1%) хворих діагностована змішана форма ХГН.

У клінічному аналізі сечі протеїнурія різного ступеня спостерігалася у 21 (38,9 ±6,6%) хворого 1 групи (коливання білка - від 0,033 г/л до 21,3 г/л). У дітей 2 групи незначна протеїнурія в клінічному аналізі сечі спостерігалася в 6 хворих (у середньому 0,27±0,09г/л). При цьому майже у всіх дітей 3 групи в клінічному аналізі сечі спостерігалася помірна протеїнурія - від 0,04 г/л до 1,2 г/л, у середньому 0,43±0,11г/л. Незважаючи на відсутність скарг у більшості хворих, виявлена протеїнурія, циліндрурія в клінічному аналізі сечі, напевно, свідчить про латентне прогресування патологічного процесу в нирках. При УЗД нирок у більшості дітей зміни, які виявлено, свідчать про наявність активного патологічного процесу в нирках, при цьому в дітей 3 групи зміни, що зафіксовано при УЗД нирок, свідчать про наявність нефросклерозу. При дослідженні ліпідного спектру крові вже в дітей 1 групи виявлено підвищення загальних фосфоліпідів - 33,5±4,13 мкмоль/л у порівнянні з нормою (P<0,001), що вказує на можливий початок процесу атеросклерозу вже з першої стадії ХЗН. При цьому в дітей 3 групи відмічено ще більше зростання рівня загальних ФЛ сироватки крові до 62,5±14,55 мкмоль/л у порівнянні з нормою (P<0,001), а рівні холестерину (4,92±0,34 ммоль/л), ЛПНЩ (65,89±8,83 ммоль/л) були достовірно (P<0,05) вище, ніж у нормі, що може вказувати на порушення в ліпідному спектрі крові та прогресування атеросклеротичних процесів.

Зміни в системі імунітету та високий інфекційний індекс у дітей усіх трьох груп вказують на дисбаланс клітинної та гуморальної ланок імунітету, що, можливо, сприяє загостренню патологічного процесу, його прогресуванню та погіршує подальший перебіг ниркового захворювання. При дослідженні функціонального стану нирок виявлено зниження ШКФ у дітей другої (73,5±9,05 мл/хв/1,73 м²) та третьої груп (28,47±6,3 мл/хв/1,73 м²), але найбільш загрозливим є зниження ШКФ у деяких хворих першої групи, що насторожує відносно прогресування ниркового процесу в дітей з ХЗН І ступеня.

При проведенні УЗД серця ознаки диспластичної кардіопатії зафіксовано у 9 хворих 1 групи, у 5 хворих 2 групи та у 4 хворих 3 групи у вигляді малих структурних аномалій (хибної хорди лівого шлуночка та пролапсу митрального клапана). У 4 хворих третьої групи виявлено дилатацію лівого шлуночка, у 2 - дилатацію всіх камер серця, при цьому гіпертрофію міокарда ЛШ діагностовано у 3 хворих. Випіт у перикард констатовано в 3 хворих з ХЗН ІІІ-ІV ст., що склало 25±13,1%. 4 хворих мали прояви вторинної кардіопатії на тлі основного захворювання. У дітей з ХЗН І ст. параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки - іКДО (57,1±2,7 мл/м²) та іКСО (20,0±1,04 мл/м²) - перевищували нормативні показники (Р<0,05). УІ та СІ відповідали нормативним показникам. Встановлена тенденція до збільшення показника ППОС у порівнянні з нормою. Ці дані свідчать, що вже на даній стадії ХЗН відмічається тенденція до підвищення тонусу судин. У хворих 3 групи достовірне (P<0,05) підвищення значень УІ (48,6±4,4 мл/м²) та СІ (4,5±0,7 л/хв/м²) з тенденцією до зниження ППОС (24,0±3,8 у.од.) вказує на формування гіперкінетичного типу гемодинаміки, котрий, як відомо, частіше зустрічається при початкових стадіях недостатності кровообігу, що вказує на напруженість компенсаторних механізмів системи кровообігу. При дослідженні діастолічної функції ЛШ у 8 дітей 3 групи встановлено збільшення показників амплітуди піку Е (106,2±7,8 см/с), відбувалося зниження податливості шлуночків та збільшувався тиск у лівому передсерді (у вигляді зростання значень піку А до 63,9±8,2 см/с), збільшувалася швидкість трансаортального кровотоку, що свідчить про більш виражені порушення еластичності міокарда. При проведенні ультразвукової допплерографії нирок у хворих 2 групи відмічено тенденцію до підвищення показників RI та РІ на рівні як магістральних, так і сегментарних артерій. У дітей з ХЗН ІІІ - V ст. виявлена тенденція до підвищення показників РІ, зниження значення RI та підвищення значення S/D (4,0±0,5 у.од.) на рівні магістральної артерії може свідчити про вазоконстрикцію.

Обстеження дітей з ХЗН у динаміці через рік виявило тенденцію до погіршення показників, прогресуючі зміни при УЗД нирок в деяких хворих, протеїнурію, що зберігається, та подальше прогресування ХЗН.

До групи хворих на ГНН віднесені діти різного віку, які мали різні пускові механізми, що призвели до розвитку ГНН. При УЗД нирок зафіксовані прояви нефриту у всіх хворих. Значні відхилення від норми спостерігалися з боку червоної крові, свідченнями вираженого запального процесу у організмі були підвищення рівня лейкоцитів, прискорення ШОЕ. У групі хворих на ГГН превалювали діти молодшого шкільного віку, за статтю - хлопчики. При дослідженні ліпідного спектру крові виявлено значні зміни, що характеризують порушення ліпідного обміну. Наявність дисімуноглобулінемії, зміни у клітинній ланці імунітету свідчать про дисбаланс та участь системи імунітету у розвитку та прогресуванні ГГН. При обстеженні в динаміці у більшості дітей, які сформували у подальшому ХЗН, зберігалися зміни, що з'явилися у гострий період, а деякі показники погіршувалися.

Дослідження в плазмі крові рівнів аргініну (зокрема, рівня АДМА) та оксиду азоту в дітей з ХЗН виявило, що рівень АДМА в дітей усіх 3 груп з ХЗН був достовірно (P<0,001) вище норми, при цьому максимальний рівень АДМА спостерігається в дітей з ХЗН ІІІ-V ст., тобто з тяжким та термінальним порушенням функції нирок. Достовірно (P<0,001) знижується рівень L-аргініну крові у хворих на ХЗН незалежно від ступеня порушення функції нирок. Нестача L-аргініну в якості субстрату для NO-синтази призводить до дефіциту NO, що підтверджується нашими дослідженнями - рівень метаболітів NO (NO₂ та NO₃) у крові знижений у хворих усіх груп. Найбільш виражене зменшення рівня цих показників припадає на дітей з ХЗН ІІІ-V ст., що свідчить про наявність та прогресування ендотеліальної дисфункції у хворих з вираженим порушенням функції нирок (табл.1).

Таблиця 1. Значення показників аргініну та оксиду азоту в плазмі крові в залежності від ступеня ХЗН (М±m)

Примітка. P - по відношенню до контролю; P₁ - по відношенню до ХЗН І ст., P₂ - по відношенню до ХЗН ІІ ст.

Зниження рівня S-нітрозотіолів у плазмі крові хворих усіх груп приводить до зменшення утворення циркуляторного пулу NO, прогресування ендотеліальної дисфункції, розвитку атеросклеротичних процесів і зниження ендотелійзалежної вазодилатації, яка визначається, головним чином, синтезом NO.

Не виявлено закономірності підвищення рівня АДМА в плазмі крові від віку хворих у дітей з ХЗН, що свідчить про незалежність підвищення рівня АДМА від цього показника. Рівень цієї амінокислоти залишається високим і при обстеженні дітей у динаміці, відмічається тенденція до його збільшення в дітей, хворих на ХЗН ІІІ-V ст. (0,44±0,11 мкмоль/л). Значне підвищення плазмового рівня АДМА в хворих на ХНН, особливо в дітей з термінальною ХНН, які перебували на програмному гемодіалізі, свідчить, що АДМА не виводиться за допомогою гемодіалізу. Збільшення рівня АДМА в дітей при ХЗН без порушення функції нирок пов'язане, можливо, не зі зниженням його екскреції, а головним чином зі зменшенням його руйнування під впливом ферменту DDAH, рівень якого знижується при ураженні канальців нирок. Обстеження в динаміці дітей з ХЗН виявило достовірне (P>0,01) зниження рівня L-аргініну крові у хворих на ХЗН ІІ ст. (87,19±1,75 мкмоль/л) та достовірне (P<0,05) зниження рівня цієї амінокислоти у хворих на ХЗН III-V ст. (78,74±4,28 мкмоль/л) у порівнянні з нормою. У хворих на ХЗН ІІІ-V ст. подальше зниження рівня L-аргініну свідчить про пригнічення утворення NO, наслідком чого є прогресуюча вазоконстрикція, порушення кровообігу в судинах, у тому числі ниркових, що, у свою чергу, призводить до прогресування патологічного процесу в нирках. Це підтверджується тенденцією до зниження рівня нітрітів та нітратів крові, особливо в дітей 3 групи.

При гострих захворюваннях нирок (ГГН і ГНН) достовірне підвищення рівня АДМА в плазмі крові в порівнянні з нормою свідчить про пригнічення метаболізму NO вже при першому епізоді гострої ниркової патології, що підтверджується достовірним зниженням рівнів метаболітів NO (нітрітів та нітратів) крові. Зростання рівня АДМА плазми крові в дітей з ГГН, напевне, пов'язане з вираженою активністю процесу в нирках, що підтверджується зростанням ШОЕ, змінами імунологічних показників та даними УЗД нирок. У дітей з порушенням функції нирок при ГГН рівень АДМА достовірно (P<0,05) вище в порівнянні з рівнем АДМА плазми крові дітей без порушення функції нирок при ГГН (відповідно 0,29±0,03 мкмоль/л та 0,21±0,01 мкмоль/л), що вказує на порушення як виведення АДМА з організму, так і на зниження його розпаду за допомогою ферменту DDAH. У дітей з ГНН незалежно від фактору, який призвів до цього стану, відзначено достовірне (P<0,001) підвищення рівня АДМА в порівнянні з нормою, спостерігається достовірне зниження рівнів L-аргініну та NO₃, що свідчить на користь змін у регулюванні ендотеліальної функції. Більш виражене підвищення рівня АДМА у плазмі крові відмічено у хворих, які через деякий час сформували ХЗН. Зміни рівнів АДМА, L-аргініну, метаболітів NO, S-нітрозотіолів у дітей з гострими захворюваннями нирок свідчать, що вже при першому епізоді захворювання нирок відбуваються значні зміни в судинах нирок. Це може призвести до дисфункції ендотелію та подальшого ушкодження нирок. Виявлена тенденцію до зниження співвідношення L-аргінін/АДМА як у дітей з хронічними, так і з гострими нирковими захворюваннями може свідчити про зміни в регулюванні ендотеліальної функції. диметиларгінін корекція нирка діти

У зв'язку з вище зазначеними змінами зроблена спроба визначення критеріїв прогнозу формування ХЗН у періоді першого епізоду гострої ниркової патології за допомогою неоднорідної послідовної процедури Вальда-Генкіна (Є.В. Гублер, 1978) з визначенням прогностичного коефіцієнту (ПК) та загальної інформативності показника (I). Виявлено, що в дітей з гострою нирковою патологією найбільш значущим у прогнозуванні хронізації є вміст субпопуляції лімфоцитів CD8. Серед показників, пов'язаних з обміном аргініну та оксиду азоту, високу інформативність виявив лише рівень L-аргініну (І = 1,37). Помірні предикторські властивості були характерні для S-нітрозотіолу (І = 0,83), NO₂ (I = 0,75) та АДМА (І = 0,59). Низька прогностична значущість встановлена у відношенні NO₃ (І= 0,36). Для сприятливого прогнозу (відсутність формування ХЗН) характерні значення в плазмі крові: L-аргініну ? 87,2 мкмоль/л, S-нітрозотіолу ? 0,07 ммоль/л, NO₂ ? 12,9 мкмоль/л, АДМА ? 0,16 мкмоль/л, NO₃ ? 19,6 мкмоль/л. Розвиток ХЗН визначають: зниження в плазмі крові рівнів L-аргініну ? 87,1 мкмоль/л, NO₂ ? 9,03 мкмоль/л, NO₃ ? 19,5 мкмоль/л та підвищення рівня АДМА ? 0,17 мкмоль/л. Інгібування NO-синтази та зниження рівнів NO₂ та NO₃ викликає вазоконстрикцію, порушення гемодинаміки та ініціацію процесів атеросклерозу. При цьому порушення обміну аргініну та оксиду азоту є лише однією з причин порушення гемодинаміки, при чому не першоступеневою. Певно, на початку включається РААС, а потім за мірою порушення функції нирок відбувається накопичення АДМА, яке потенціює первинні механізми вазоконстрикції та порушення гемодинаміки. Тому роль АДМА для тактичного прогнозування (розвитку ХЗН) не настільки велика, як вона може бути для прогнозу наслідків ХЗН (стратегічного прогнозування). Це дозволяє рекомендувати даний прогностичний алгоритм для практичного використання.

Для вивчення впливу різних гомеостатичних факторів на формування та перебіг ХЗН проведено співставлення значень різних показників в групах хворих на ХЗН та у контрольній групі (здорові діти). Для вирішення цього завдання була використана методика А.М. Зосимова (2008), яка включає порівняння значень ступеня відхилення параметру, що вивчається (t' - критерій), від контролю у хворих на ХЗН І ст. та ступеня відмінностей значень показника (t'' - критерій) у хворих на ХЗН І ст. (1 група, хворі без порушення функції нирок) та на ХЗН ІІІ-V ст. (3 група, хворі з важким порушенням функції нирок та термінальною ХНН). Проведене дослідження показало, що найбільше значення у формуванні ХЗН має підвищення рівня АДМА крові > другий ранг займає зниження рівня L-аргініну > потім зниження рівня NO₃ > підвищення рівня Т-активних лімфоцитів > збільшення рівня загальних ФЛ > зниження рівня Ig G > підвищення вмісту CD4 > підвищення вмісту CD3 > зниження рівня S-нітрозотіолів > зниження рівня CD19 > зниження рівня загального білка > зниження рівня NO₂ > підвищення ЗПСО > підвищення рівня б₂-глобулінів > підвищення вмісту CD8 > підвищення рівня гемоглобіну > зниження рівня лейкоцитів крові > еритроцитурія > підвищення показника НСТ-тесту > зниження рівня б₁-глобулінів > зниження вмісту Ig A > підвищення показника фагоцитозу > підвищення рівня еритроцитів крові > зниження рівня альбумінів крові. Дані системного аналізу встановили, що визначальним чинником формування ХЗН є порушення обміну аргініну та обмін оксиду азоту, який пов'язаний з ним зворотнім зв'язком, а також дисфункція клітинної та гуморальної ланок імунітету. Кількість показників, які виявили достовірний зв'язок з прогресуванням ХЗН, виявилася меншою показників, які мають зв'язок з формування ХЗН. При цьому перші два рангові місця посідають параметри, котрі визначають функцію нирок: ШКФ та щільність сечі. Визначення ролі окремих систем гомеостазу організму в патогенезі прогресування ХЗН показало, що в першу трійку увійшли порушення функції нирок, зниження вмістів гемоглобіну та еритроцитів і порушення в обміні аргініну з підвищенням рівня АДМА. Таким чином, дані системного аналізу виявили, що деякі системи гомеостазу організму беруть однакову участь у формуванні ХЗН та прогресуванні важкості ХЗН, а деякі по-різному беруть участь у цих процесах. До перших відносять порушення обміну аргініну та оксиду азоту, червоної крові, гемодинаміки, до других - порушення клітинної та гуморальної ланок імунітету. Отримані дані є підставою для розробки окремих алгоритмів прогнозування формування ХЗН та її наслідків, а також передбачає відмінності в терапевтичній стратегії з профілактики зазначених патологічних станів.

Аналіз зв'язків між рівнем АДМА та вмістом метаболітів оксиду азоту (NO₂, NO₃), S-нітрозотіолів в дітей з ХЗН І ст. (негативна кореляція: r=-0,49, P<0, 01; r=-0,37, P<0, 01 і r=-0,29, P<0,05 відповідно, негативний кореляційний зв'язок рівнів АДМА та L-аргініну: r=-0,46, P<0, 01) свідчить, що вже на ранній стадії ХЗН починаються порушення в регуляції процесу вазодилатації/вазоконстрикції, а негативний зв'язок між цими показниками, який зберігається у хворих з ХЗН ІІІ-V ст., вказує на безперервне погіршення ендотеліальної функції, яке, у свою чергу, призводить до зміни гемодинаміки, погіршення функції серцево-судинної системи.

У дітей, що переносили ГГН, уміст АДМА в плазмі крові негативно корелює з рівнем метаболітів оксиду азоту (нітритами і нітратами) та рівнем L-аргініну (r=-0,38, P<0,05; r=-0,39, P<0,05 та r=-0,65, P<0, 01 відповідно).

Аналіз взаємозв'язку рівнів АДМА, L-аргініну, метаболітів оксиду азоту і S-нітрозотіолів та показників ліпідного обміну в дітей, хворих на ХЗН без порушення функції нирок (ХЗН І ст.) виявив позитивну кореляцію між рівнями АДМА та загальних ФЛ (r=0,6, P<0,01), NO₃ і ЛПВЩ (r=0,3, P<0,05), негативну - між умістом L-аргініну та загальних ФЛ (r=-0,56, P<0, 01). У дітей 2 групи констатовано позитивний зв'язок рівнів АДМА та холестерину (r=0,6, P<0,05), негативний - рівнів NO₂ і S-нітрозотіолів та ЛПНЩ (r=-0,62, P<0,05 та r=-0,78, P<0, 01 відповідно), а в дітей з вираженим порушенням функції нирок - достовірний негативний зв'язок рівнів NO₂ та загальних ФЛ і холестерину (r=-0,55, P<0,05 та r=-0,83, P<0, 01 відповідно), а також NO₃ та холестерину і ЛПНЩ (r=-0,74, P<0, 01 та r=-0,61, P<0,05 відповідно). Наявність позитивного зв'язку рівнів L-аргініну та показників ЛПВЩ (r=0,73, P<0, 01), що є антиатерогенними ЛП частками, указує на позитивний вплив даної амінокислоти на уповільнення процесів атерогенезу. А позитивний корелятивний зв'язок рівня АДМА та показників ліпідного обміну (загальними ФЛ, холестерином) та негативний кореляційний зв'язок показників NO, L-аргініну та холестерину, ЛПНЩ, загальних ФЛ свідчить про можливу участь АДМА у формуванні атеросклерозу.

Аналіз взаємозв'язку рівнів АДМА, нітрітів, нітратів, L-аргініну та показників системи імунітету виявив у дітей з ХЗН І ст. негативну кореляцію рівня АДМА з рівнем Т-активних лімфоцитів (r=-0,39, P<0, 01), позитивну - з рівнем CD8 (r=0,27, P<0,05), з показниками гуморальної ланки імунітету: Ig A (r=0,57, P<0, 01), Ig M (r=0,37, P<0, 01), показниками фагоцитозу (r=0,51, P<0, 01) та показником НСТ-тесту (r=0,35, P<0,05). Отримані результати свідчать про значний вплив рівня АДМА крові на порушення всіх ланок імунітету, особливо в дітей з вираженим порушенням функції нирок. Проведення кореляційного аналізу між показниками аргініну, NO та центральної і ниркової гемодинаміки виявило достовірний негативний зв'язок у дітей з ХЗН рівня АДМА та показника РІ на рівні магістральних артерій (r=-0,85, P<0, 01), позитивний - між рівнями NO₂, NO₃, рівнем S-нітрозотіолів та показником РІ магістральних артерій (r=0,96, P<0, 01, r=0,88, P<0, 01 та r=0,94, P<0, 01), як прояв, очевидно, причетності означених показників до перебудови ниркового кровообігу.

Що стосується центральної гемодинаміки, то спостерігається позитивний кореляційний зв'язок рівнів АДМА та показників іКСО, іКДО ЛШ (r=0,81, P<0, 01 та r=0,68, P<0,05). При погіршенні функції нирок, тобто в дітей з ХЗН ІІІ-V ст., виявлена найбільша кількість достовірних зв'язків, що може свідчити про вплив АДМА на гемодинаміку у зв'язку з розвитком та прогресуванням ендотеліальної дисфункції. Таким чином, вплив цього показника на гемодинаміку зростає паралельно погіршенню функції нирок і найбільш виражений він у дітей з важким та термінальним порушення функції нирок.

Виявлені нами зміни концентрацій АДМА, L-аргініну, метаболітів оксиду азоту, кореляційні зв'язки показників аргініну, оксиду азоту та показників білкового, ліпідного, електролітного обмінів, функціонального стану нирок, показників гемодинаміки в дітей з гострими та хронічними захворюваннями нирок мають свої особливості в залежності від варіанта перебігу захворювання, важкості ниркової патології, функціонального стану нирок та підтверджують роль АДМА в патогенезі формування, прогресування хронічних захворювань нирок, у розвитку та прогресуванні ХНН. Таким чином, аналіз результатів проведеного дослідження та літературні дані дозволили нам представити роль АДМА (і у зв'язку з ним оксиду азоту та L-аргініну) у розвитку та прогресуванні ХЗН та ХНН у дітей з урахуванням значень змін білкового, ліпідного, електролітного обмінів, імунної системи, функціонального стану нирок, центральної та ниркової гемодинаміки.

ВИСНОВКИ

1. На підставі узагальнення результатів вивчення в дітей із хронічними захворюваннями нирок впливу рівня АДМА на розвиток та прогресування ХЗН, ХНН, з урахуванням принципів доказової медицини виявлено залежність рівня АДМА та метаболітів оксиду азоту від ступеню порушення функції нирок, відповідно, від ступеню ХЗН і наявності хронічної ниркової недостатності та відсутність залежності від віку хворих дітей.

2. Ступінь підвищення рівня АДМА збільшується за мірою прогресування ХЗН, що підтверджується зростанням частоти зустрічаємості хворих з підвищеним рівнем АДМА з 81% при ХЗН І ст. до 100% при ХЗН ІІІ-V ст.

3. Отримані результати дослідження центральної, ниркової гемодинаміки, аргінінового обміну та обміну NO свідчать про незначний вплив рівня АДМА, L-аргініну, метаболітів оксиду азоту на показники гемодинаміки в дітей при ХЗН без порушення функції нирок. Однак, вплив цих показників на гемодинаміку зростає паралельно погіршенню функції нирок і найбільш виражений цей вплив у дітей з важким та термінальним порушення функції нирок.

4. Виявлення великої кількості достовірних кореляційних зв'язків рівнів АДМА та показників білкового, ліпідного, електролітного обмінів, клітинного, гуморального імунітету, фагоцитозу, функціонального стану нирок вказує на тісний взаємозв'язок цих показників при різних ступенях ХЗН у дітей.

5. Суттєве прогностичне значення та діагностичну цінність має визначення рівня АДМА, що дозволяє використовувати цей показник у комплексній системі прогнозування розвитку ХЗН.

6. Дані системного аналізу встановили, що визначальним чинником формування ХЗН є порушення обміну аргініну та обмін оксиду азоту, який пов'язаний з ним зворотнім зв'язком, а також дисфункція клітинної та гуморальної ланок імунітету. Головними факторам, що визначають прогресування ХЗН, є порушення функції нирок (зниження рівня ШКФ, щільності сечі, зростання порушення азотвидільної функції нирок), прогресування анемії та збільшення рівня АДМА. Таким чином, порушення обміну аргініну та оксиду азоту беруть однакову участь як у формуванні ХЗН, так і у прогресуванні важкості ХЗН.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою оцінки несприятливого перебігу й прогнозування формування хронічного захворювання нирок у хворих з гострими нирковими захворюваннями може бути використана система інформативних прогностичних алгоритмів, які складаються з комплексу лабораторно-інструментальних показників, у тому числі показників аргініну та оксиду азоту.

2. Для прогнозування перебігу вже сформованого ХЗН та переходу в більш важку стадію, з метою продовження додіалізного етапу в пацієнтів на ХНН необхідно проводити обстеження дітей з наявністю ХЗН та факторів ризику прогресування ХЗН з визначенням показників клінічного аналізу крові та сечі, протеінограми, ліпідів крові, функціонального стану нирок, імунологічного дослідження, проводити УЗД і допплерографічне дослідження серця та нирок, враховуючи тісний зв'язок цих показників з рівнем АДМА.

3. При підвищенні рівня АДМА ? 0,17 мкмоль/л, L-аргініну ? 87,1 мкмоль/л, NO₂ ? 9,03 мкмоль/л, NO₃ ? 19,5 мкмоль/л прогнозують формування хронічного захворювання нирок у дітей при першому епізоді гострої ниркової патології.

4. Ураховуючи тісний зв'язок рівня АДМА та донатора оксиду азоту - L-аргініну, з метою підвищення ефективності лікування ХЗН і ХНН, у тому числі термінальної ХНН, для зменшення негативного впливу АДМА на ендотеліальну функцію в дітей як з гострими, так і з хронічними захворюваннями нирок обґрунтованим є використання в складі базисної терапії препаратів, що містять донатори оксиду азоту, зокрема, L-аргінін. У дітей, що знаходяться на програмному гемодіалізі, ці препарати доцільно використовувати під час гемодіалізу шляхом введення в діалізну рідину.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Кононенко Е.В. Исследование сердечно-сосудистой системы у детей с хроническим заболеванием почек / Е.В. Кононенко // Таврический медико-биологический вестник. - 2009. ? Т.12, №2. - С.76-78.

2. Кононенко Е.В. Состояние иммунитета на разных стадиях хронического заболевания почек у детей / Е.В. Кононенко // Медицина сьогодні і завтра. - 2009. ? №2. - С.107-110.

3. Одинец Ю.В. Значение определения асимметричного диметиларгинина при хроническом заболевании почек у детей / Ю.В. Одинец, Е.В. Кононенко // Одеський медичний журнал. ? 2009. ? № 4 (114). - С.33-37. (Дисертантом проведено набір матеріалу для визначення рівня АДМА, клініко-анамнестичне обстеження хворих, формування груп, статистичний аналіз отриманих результатів).

4. Одинець Ю.В. Деякі неімунні механізми формування та прогресування хронічного захворювання нирок у дітей / Ю.В. Одинець, О.В. Кононенко // Український медичний альманах. - 2010. - Том 13, № 1. - С. 94-96. (Дисертантом проведено клінічне обстеження дітей з захворюваннями нирок, дослідження стану аргінінового обміну та метаболітів оксиду азоту в плазмі крові, аналіз одержаних результати).

5. Одинец Ю.В. Участие асимметричного диметиларгинина в прогрессировании хронической болезни почек у детей / Ю.В. Одинец, Е.В. Кононенко // Матеріали Пленуму правління Української асоціації нефрологів. - Одеса. - 2007. - С.36. (Дисертантом проведено клінічне обстеження дітей, набір матеріалу, систематизація отриманих даних).