Спеціальне лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені М.ГОРЬКОГО

УДК 616.33-006.6-08:[615.28+615.849]-089

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Спеціальне лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка

14.01.07 - онкологія

Остапенко Юрій Вікторович

Донецьк - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України та комунальному клінічному лікувально-профілактичному закладі „Донецький обласний протипухлинний центр” МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, доцент Бондар Володимир Григорович, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Вінник Юрій Олексійович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри онкологічної хірургії;

- член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Ганул Валентин Леонідович, ДУ «Національний інститут раку» МОЗ України, керівник науково-дослідного відділу торакальної онкології.

Захист відбудеться «19»березня 2010 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.06 у Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького за адресою: 83092, Україна, вул. Полоцька, 2а, м. Донецьк.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького за адресою: 83003, Україна, пр.Ілліча, 16, м.Донецьк.

Автореферат розісланий «16» лютого 2010 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Л.І.Волос.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Рак шлунка залишається одним із найпоширеніших пухлинних захворювань, який посідає друге місце у структурі онкозахворюваності населення України та Європи в цілому. Частка хворих на розповсюджений рак шлунка III-IVст. у європейських країнах досягає 50-60%, в Україні цей показник наближається до 80% (Аксель Е.М., 2001).

На фоні реальної виліковності ранніх стадій раку шлунка результати лікування основної маси хворих, яку складають пацієнти з III-IVст., треба визначити незадовільними (Важенин А.В., 2001).

Оскільки суттєве покращення діагностики раку шлунка в Україні у найближчій перспективі мало ймовірне, актуальним залишається завдання покращення безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих саме на розповсюджені пухлинні процеси (Щепотин И. Б., 2002 ).

Особливу незадовільність викликають результати лікування хворих на нерезектабельний рак шлунка, тому що якість життя цієї великої групи хворих залишається на дуже низькому рівні. Це насамперед пов'язано з частими ускладненнями пухлинного процесу (стеноз, кровотеча, перфорація), та наявністю ендогенної інтоксікації.

У зв'язку з цим, значний інтерес представляє розробка нових способів спеціального лікування хворих на нерезектабельний рак шлунка, які дозволяють знизити кількість ускладнень від основного захворювання, підвищити ефективність лікування, тривалість та якість життя.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри онкології Донецького національного медичного університету ім. М.Горького «Розробка методів, які підвищують ефективність комбінованого та комплексного лікування злоякісних пухлин основних локалізацій на основі рандомізованих досліджень» (№ держреєстрації 0101U007973, шифр УН 02.04.08), клінічною базою якого є Донецький обласний протипухлинний центр. Автор брав безпосередню участь в розробці та впровадженні способу симптоматичного лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка.

Мета дослідження: покращити якість і збільшити тривалість життя хворих на нерезектабельний рак дистального відділу шлунка.

Для досягнення поставленої мети сформульовані такі завдання:

1. Розробити в експерименті спосіб симптоматичного лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка, що поєднує хірургічне втручання і реґіонарну хіміотерапію.

2. Апробувати в клініці запропонований в експерименті спосіб симптоматичного лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка.

3. Вивчити безпосередні, віддалені результати лікування на підставі порівняльного аналізу дослідної та контрольної груп.

4. Довести ефективність розробленого способу симптоматичного лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка на підставі клінічних, лабораторних, та статистичних даних.

5. Вивчити якість життя хворих на нерезектабельний рак дистального відділу шлунка.

Об'єкт дослідження - нерезектабельний рак дистального відділу шлунка.

Предмет дослідження - 20 експериментальних тварин (собак) після моделювання розробленого способу, 99 хворих на нерезектабельний рак дистального відділу шлунка.

Методи дослідження - загально клінічне і лабораторне обстеження для оцінки загального стану хворого та існуючих порушень гомеостазу як у перед -, так і в післяопераційному періоді; ендоскопічне дослідження до операції для уточнення наявності, верифікації і розповсюдження пухлинного процесу; рентгенологічне й ультразвукове дослідження до операції для оцінки розповсюдження пухлинного процесу; функціональне обстеження хворих за допомогою системи тестів EORTC QLQ С-30; морфологічне вивчення біопсійного матеріалу; статистичні методи для аналізу інформації.

Наукова новизна одержаних результатів. Автором уперше розроблено оригінальний спосіб спеціального лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка, який захищений деклараційним патентом України на винахід і полягає у поперечному пересіченні шлунка, формуванні з його проксимальною частиною гастроентероанастомозу, катетеризації правої шлунково-сальникової артерії, а також проведенні реґіонарної хіміотерапії.

Уперше в експерименті на лабораторних тваринах доведена можливість виконання розробленого способу, вивчені морфологічні зміни у стінці шлунково-кишкового анастомозу при застосуванні реґіонарної хіміотерапії і доведена можливість її проведення, починаючи з 5-ї доби.

Уперше побудовані логістичні моделі для прогнозування виживання та оцінки якості життя, які дозволяють дати кількісну оцінку ефективності проведеного лікування.

Практичне значення одержаних результатів. За допомогою розробленого способу спеціального лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка суттєво покращені віддалені результати лікування хворих на нерезектабельний рак дистального відділу шлунка, забезпечена задовільна якість їхнього життя. Цей спосіб може широко використовуватися в умовах спеціалізованих онкологічних центрів та онкологічних диспансерів.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику комунального клінічного лікувально-профілактичного закладу «Донецький обласний протипухлинний центр» (акт впровадження від 15.03.04), Міського міжрайонного онкологічного диспансеру м. Маріуполя (акт впровадження від 21.01.05), комунального закладу „Дніпропетровський обласний клінічний онкологічний диспансер” (акт впровадження від 21.08.06), міського онкологічного диспансеру м. Краматорська (акт впровадження від 20.11.06), комунального клінічного лікувально-профілактичного закладу „Горлівський онкологічний диспансер” (акт впровадження від 23.10.09).

Результати роботи використовуються в учбовому процесі кафедр онкології та онкології і радіології ФІПО Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Дисертант самостійно провів збір, вивчення, аналіз та узагальнення клінічного матеріалу дослідження. Виконував оперативні втручання в усіх експериментальних тварин та провів оцінку результатів морфологічного дослідження. Автор брав особисту участь у лікуванні хворих на рак шлунка. Створив комп'ютерну базу даних для обліку результатів обстеження пацієнтів, їх виживання та оцінки якості життя, провів критичний аналіз сучасної літератури за даною проблемою. Самостійно написані всі розділи дисертації, сформульовані її основні положення та висновки.

Під час написання роботи не використані ідеї та результати дослідження співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертації доповідались на Ювілейній конференції, присвяченій 75-річчю Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (Донецьк, 2005); IІІ з'їзді онкологів і радіологів СНД (Мінськ, Білорусь, 2004); ХІ з'їзді онкологів України (Судак, АР Крим, 2006); VІІІ конференції молодих онкологів з міжнародною участю (Київ, 2007).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 8 наукових працях, у тому числі 6 статей у наукових фахових виданнях рекомендованих ВАК України, 1 журнальна стаття, 1 патент на винахід.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 154 сторінках комп'ютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу та обговорення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Робота ілюстрована 26 таблицями на 15 сторінках і 30 рисунками на 15 сторінках. Список використаних джерел містить 197 наукових публікацій (кирилицею викладено 116, латиницею - 81), який займає 22 сторінки. Додатки складають 8 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Дослідження складалось з двох етапів: експериментального і клінічного.

При виконанні експериментального дослідження були виконані вимоги, викладені в пунктах Положення «Загальні етичні принципи експериментів на тваринах», які ухвалені Першим національним конгресом з біоетики 20 вересня 2001 р. (м. Київ, Україна), які узгоджуються з положеннями «Європейської конвенції про захист хребетних тварин, які використовуються для експериментальних та інших наукових цілей» (Страсбург, 1985 р.).

Експериментальна частина дослідження була виконана на експериментальних тваринах - 20 безпородних статевозрілих собак обох статей, вагою 8-20 кг, які утримувалися в стандартних умовах віварію. На першому етапі було проведено моделювання способу спеціального лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка, другим етапом було вивчення морфологічних змін у стінці шлунка та тонкої кишки.

Протокол дослідження схвалений Комісією з питань біоетики Донецького національного медичного університету ім. М.Горького. Під час проведення оперативних втручань на експериментальних собаках використовували внутрішньовенний комбінований ендотрахеальний наркоз. Усі лабораторні тварини перенесли виконане втручання. Перші 3 доби після хірургічного втручання тваринам проводилась інфузійна терапія, включаючи антибактеріальні препарати, розчини амінокислот. На 4 добу тварин починали годувати, будь-яких серйозних ускладненнь, які би вимагали виведення з експерименту у ранньому післяопераційному періоді, відзначено не було. Звертають на себе увагу технічні складнощі, збереження дистального кінця катетера, які були вирішені шляхом ретельної фіксації до тіла тварини еластичним бинтуванням. Найближчі 4 доби в катетер вводили розчин гепарину для профілактики тромбозу в розведенні в 1 мл - 500 Од. Далі з 5 доби після операції в катетер вводили 5-фторурацил у дозі 12 мг/кг протягом 5 днів. Для введення був обраний режим 12-годинної безперервної інфузії зі швидкістю введення 10 мл за годину. Ця швидкість введення дозволяла досягти оптимальної концентрації хіміопрепарату, котрий підводився до тканин протягом усієї інфузії, а 12-годинна перерва давала можливість закатетеризованій судині відновитися, завдяки введенню в катетер препаратів, які покращують мікроциркуляцію, антиагрегантів і глюкокортикостероїдів. Для позбавлення рухомості тварин і, тим самим, профілактики можливих ускладнень під час внутрішньоартеріального введення хіміопрепаратів вводились седативні препарати.

Для визначення змін, які виникли в результаті проведених втручань в зоні гастроентероанастомозу і стінці шлунка виконували другу операцію через 5 діб, 2-6 місяців. Вона полягала в релапаротомії і резекції ділянки шлунка для дослідження, після чого тварини виводилися з експерименту.

Результати хірургічного втручання на лабораторних тваринах показали принципову можливість виконання розробленого способу при лікуванні хворих на нерезектабельний рак дистального відділу шлунка. Так, при моделюванні розробленого способу симптоматичного лікування раку шлунка та введенні 5-фторурацилу внутрішньоартеріально після 5 доби не спостерігається виражених дистрофічних змін у нормальній стінці шлунка та анастомозі. Введення хіміопрепарату в артерію суттєво не впливає на загоєння анастомозу.

Отримані експериментальні дані дозволили розпочати другий етап - клінічне дослідження 99 хворих із запущеним нерезектабельним раком дистального відділу шлунка, які одержували лікування на базі хірургічних відділень Донецького обласного протипухлинного центру.

Дослідження носило рандомізований характер. При госпіталізації всі пацієнти методом сліпого відбору ділилися на дослідну і контрольну групу в співвідношенні 1:2. Дослідну групу (34 випадки) склали хворі, яким під час хірургічного втручання формували обхідний гастроентероанастомоз з катетеризацією правої шлунково-сальникової артерії - спосіб симптоматичного лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка (патент на винахід № 65481 А), який полягає у тому, що мобілізують велику кривизну шлунка на відстані 4-6 см, відступивши від проксимального краю пухлини 8-12 см. Прошивають шлунок двома апаратами УО-40 чи УО-60, у залежності від розмірів, з боку великої кривизни у напрямку малої на 2/3 його ширини, зберігаючи просвіт 2,5-3 см з боку малої кривизни. Пересікають шлунок між зшиваючими апаратами, лінію механічного шва покривають вузловими серозно-м'язовими швами. Формують гастроентероанастомоз за типом "кінець у бік" між невшитою з боку великої кривизни проксимальною частиною шлунка і тонкою кишкою. Укривають привідною петлею лінію шлункового шва, формують ентеро-ентероанастомоз. Потім катетеризують пересічену на місці мобілізації шлунка праву шлунково-сальникову артерію і підводять катетер у зону кровопостачання пухлини під контролем барвника.

Контрольну групу (65 випадків) склали хворі, в яких виконувався тільки обхідний гастроентероанастомоз за стандартними методиками, та системна хіміотерапія.

Аналіз матеріалів дослідження виконувався відповідно до сучасних міжнародних стандартів практики проведення клінічних досліджень (Власов В.В., 2001).

При оцінці розподілу якісної ознаки розраховувалася відносна частота її прояву (P, %) і стандартна помилка (m, %). Для узагальнення результатів досліджень на генеральну сукупність використовувався метод побудови 95% вірогідних інтервалів (95% ВІ). Для порівняння розподілу ознаки у цьому випадку використовувався метод арксинус-перетворення Фішера, при порівнянні розподілу у випадку більше двох градацій ознаки використовувався метод аналізу таблиць спряженості за критерієм ² (Лях Ю.Є. та ін., 2006).

При проведенні перевірки статистичних гіпотез за критичний рівень відхилення нульової гіпотези обраний рівень значущості p=0,05.

Для виявлення впливу факторних ознак на результати лікування використовувалося математичне моделювання (побудова й аналіз логістичних моделей регресії). Для оцінки впливу кожної з дослідних ознак у рамках логістичної моделі розраховувався показник відношення шансів (ВШ).

Для проведення оцінки ефективності терапії розраховувалися показники абсолютного ризику, відносного ризику летальності (ВР) та зниження абсолютного ризику летальності (ЗАР). ВР показує силу зв'язку між впливом і захворюванням. Якщо ВР дорівнює одиниці, то це свідчить про відсутність розходжень між порівнюваними групами.

Порівняння досягнутих результатів лікування з аналогічними результатами інших авторів виконувалося шляхом проведення мета-аналізу (Власов В.В., 2001).

Оцінка ефективності пропонованого методу проводилася також шляхом побудови кривих виживання для контрольної групи і групи дослідження; при порівнянні кривих виживання використовувався логранговий критерій (Гланц С., 1999).

Для проведення розрахунків використовувалися пакети статистичного аналізу «MEDSTAT» (Лях Ю.Є., Гур'янов В.Г., 2004) і Biostat (Гланц С., 1999), при побудові моделей прогнозування використовувався пакет Statistica 5.5 (StatSoft Inc., 1999).

Кількість чоловіків і жінок у нашому дослідженні склала, відповідно, 49 (49,5%±5,0%) і 50 (50,5%±5,0%) випадків. Розподіл хворих за статтю у групах контролю і дослідження статистично значуще не розрізнявся (p>0,9).

Розподіл хворих за віком у групах проведений відповідно до прийнятих принципів вікової періодизації. Вік досліджуваних хворих коливався від 32 до 86 років, середній вік - 62,43,8 роки. Переважна кількість пацієнтів була у віці від 60 і більше років, у тому числі, половина з них - пацієнти похилого і старечого віку, що являє собою в лікуванні запущеного раку шлунка певну геронтологічну проблему.

Пацієнти молодого віку склали 5,1%±2,2%, середнього - 36,3%3,2%, похилого і старечого - 58,6%4,3%.

Гістологічна структура пухлин найчастіше була представлена аденокарциномою різного ступеня диференціювання і склала в обох групах 80,0%5,0% і 82,4%±6,5%, відповідно. Проведений порівняльний аналіз гістологічної структури пухлин у хворих дослідної і контрольної груп дозволяє дійти висновку, що за даною ознакою розходження між ними (за критерієм ²) не встановлено (p=0,49).

Статистично значущого розходження локалізації віддалених метастазів у хворих на рак шлунка, котрі увійшли в дослідну і контрольну групи, не виявлено (p=0,56 за критерієм ²). Найчастішою локалізацією віддалених метастазів були печінка (69,8%±7,0%) та заочеревинні лімфатичні вузли (18,6%±5,9%).

При ревізії органів черевної порожнини найчастіше мало місце ураження нижньої третини шлунка (у контрольній групі - 69,2%±5,7%, у дослідній - 64,7%±8,2%) і субтотальне ураження (18,5%±4,8% і 23,5%±7,3%, відповідно, у контрольній і дослідній групах). Розходження характеристики обсягу ураження у хворих дослідної і контрольної груп не виявлено, p=0,49.

Найчастіше зустрічалося проростання пухлини у підшлункову залозу: у контрольній групі - 46,2%6,2%, у дослідній - 82,4%±6,5%. Найчастіше зустрічалася ендофітна форма росту пухлини: у контрольній групі - 83,1%±4,7%, у дослідній - 67,6%±8,0%.

Проведений аналіз супутньої патології показав, що найбільшу питому вагу в обох групах склали захворювання серцево-судинної системи: 42,9%5,7%.

У процесі дослідження за критерієм ² не виявлено статистично значущої відмінності (p=0,45) характеристики ускладненого перебігу пухлинного процесу у хворих дослідної і контрольної груп.

У нашому дослідженні усі хворі після виконання хірургічного втручання отримували курси хіміотерапії. У дослідній групі пацієнти одержували 5-фторурацил внутрішньоартеріально, а в контрольній групі - внутрішньовенно.

Курс внутрішньоартеріальної хіміотерапії починали на 5 день після операції.

Лікування хворих дослідної групи припускало проведення до чотирьох послідовних курсів внутрішньоартеріальної хіміотерапії. При цьому щодня в режимі безперервної тривалої інфузії з використанням дозаторів лікарських речовин ДШ-07 або UN2/50 вводили хіміопрепарат.

Інфузія хіміопрепарату в режимі внутрішньоартеріального введення здійснювалася таким чином:

До початку внутрішньоартеріальної інфузії щоденно внутрішньовенно протягом 2-х годин вводилось 200 мг/м² кальцію фолінату, потім 5-фторурацил - 1000 мг, щодня безперервною тривалою інфузією протягом 10-12 годин зі швидкістю 8-10 мл/год.

Тривалість кожного курсу складала 5 діб. Інтервали між курсами внутрішньоартеріальної хіміотерапії становили 3 тижні. На цей період пацієнти знаходились вдома з функціонуючими внутрішньоартеріальними катетерами. Вони були інструктовані про порядок догляду і гепарино- профілактику тромбозу катетера.

У контрольній групі перед введенням 5-фторурацилу вводили 200 мг/м² кальцію фолінату, потім 5-фторурацил у дозі 12,5 мг/кг щоденно протягом 5 днів за загальноприйнятою методикою (згідно з рекомендаціями виробника). Інтервали між курсами хіміотерапії склали 3 тижні.

Проведений порівняльний аналіз хворих дослідної і контрольної груп за більшістю найважливіших прогностичних ознак показав однорідність (p>0,4) клінічного матеріалу, що свідчить про можливість порівняння результатів застосування двох пропонованих способів лікування хворих на розповсюджений рак шлунка.

Результати досліджень та їх обговорення. Для оцінки ефективності пропонованої методики лікування хворих на розповсюджений рак шлунка нами вивчені безпосередні, віддалені результати лікування і якість їхнього життя. Оцінка результатів лікування проведена з урахуванням частоти і характеру інтра- та післяопераційних ускладнень і летальності.

Частота післяопераційних ускладнень склала: у дослідній групі - 14,1% (95% ВІ 6,6% - 23,8%), у контрольній - 23,1% (95% ВІ 13,6% - 34,2%), (p=0,28) проте слід відмітити, нижня границя оцінки у дослідній групі суттєво нижча, що являється клінічно значущим результатом.

Післяопераційна летальність склала 5 випадків на 99 прооперованих хворих (5,1% 95% ВІ 1,6% - 9,3%): у дослідній групі - 2 пацієнти (5,9% (95% ВІ 0,5% - 16,6%)), у контрольній 3 пацієнти (4,6% (95% ВІ 0,9% - 11,1%)), відповідно, розходження не є статистично значущим, p=0,83.

У якості критерія оцінки захворювання онкологічних хворих ми, як і більшість дослідників, використовували помісячне виживання пацієнтів.

Основною причиною смерті в віддаленні строки у хворих дослідної групи було прогресування пухлинного процесу, а саме - поліорганна недостатність, яка розвивається, - 47,1%±8,6%, ракова інтоксикація, кахексія - 26,5%±7,6%, емболії - 11,7%±5,5%, а у хворих контрольної групи були: кровотеча з пухлини, яка розпадається, - 27,7%±5,6%, поліорганна недостатність - 18,5%±4,8%, рестеноз - 16,9%±4,7%, перфорація пухлини з розвинутим перитонітом - 13,8%±4,3%, ракова інтоксикація - 9,2%±3,6%.

Таким чином, запропонована методика дозволяє знизити (p<0,001) ризик смерті хворого від причин, пов'язаних з ускладненнями перебігу пухлинного процесу (кровотеча з пухлини, яка розпадається, рестеноз, перфорація пухлини з розвинутим перитонітом), ЗАР=58,5% (95% ВІ 42,6%-69,6%).

Для проведення порівняння віддалених результатів лікування у хворих двох груп був використаний метод побудови кривих виживання.

В контрольній групі в жодному випадку пацієнт не прожив більше одного року, медіана виживання склала 5,0±0,3 місяця (I квартиль - 3 місяці, III квартиль - 6 місяців).

Для виявлення впливу ознак, котрі описують стан хворого і виду проведеного лікування, була побудована логістична модель прогнозування виживання пацієнтів. За факторні ознаки для проведення аналізу були обрані 10 показників: проростання пухлини в інші органи, локалізація пухлини, стать, вік, ускладнення, критерії T, N, M, проведене лікування, група (дослідна або контрольна) - за результуючу ознаку прогнозувалося виживання після операції більше 6 місяців (позитивний результат), не більше 6 місяців (негативний результат).

Для виявлення найбільш значущих факторних ознак був використаний метод покрокового відкидання змінних регресійної моделі. При проведенні аналізу встановлено, що до найбільш значущих факторних ознак можуть бути віднесені: критерії T і M, проведене лікування, група (дослідна або контрольна). Побудована на цих ознаках логістична регресійна модель адекватна експериментальним даним (p=0,03 за F-критерієм). Параметри моделі наведені в табл. 1.

Застосування розробленого способу лікування нерезектабельного раку шлунка дозволило підвищити (p<0,001) виживання хворих у порівнянні з контрольною групою. Однорічне виживання хворих склало 50,0% (95% ВІ 33,2% - 66,8%), медіана виживання 12,5 місяців (95% ВІ 11-14 місяців).

Таблиця 1 Результати прогнозування піврічного виживання в рамках логістичної регресійної моделі

Показник	Факторна ознака
	Константа	Т	M	Лікування	Група
Значення коефіцієнта моделі	7,77	-2,43	-0,21	0,89	0,47
Стандартна помилка для коефіцієнта моделі	4,64	1,17	0,61	0,39	0,39
Рівень значущості відмінності від 0 коефіцієнта моделі	0,10	0,04*	0,73	0,03*	0,23
Відношення шансів (95% ВІ), на одиницю зміни ознаки	-	0,09 (0,01-0,90)	0,8 (0,2-2,7)	2,4 (1,1-5,3)	1,6 (0,7-3,4)

Примітка: * - відзначені ознаки, які вірогідно (p<0,05) впливають на виживання.

Таким чином, при проведенні аналізу виявлені ознаки, які впливають на виживання хворих. Установлено, що підвищення ступеня T вірогідно (p=0,04) знижує шанси виживання більше 6 місяців у ВШ=11,1 (ВІ 1,1-100), а проведення поряд з оперативним втручанням хіміотерапії підвищує (p=0,03) ці шанси у ВШ=2,4 (ВІ 1,1-5,3).

Для порівняння віддалених результатів оперативного втручання у наших дослідженнях з даними літератури був проведений мета-аналіз оцінки виживання за опублікованими результатами.

При аналізі звертає на себе увагу факт, що навіть ліва границя медіани виживання у пропонованій методиці не нижче значення медіани кращих результатів закордонних авторів, і вища ніж права границя для гірших результатів закордонних авторів. Проведений аналіз дозволяє дійти висновку, що розроблений спосіб симптоматичного лікування щодо виживання статистично значуще (p>0,05) не відрізняється від відповідних показників провідних клінік, котрі займаються цією проблемою. Відповідності авторів до груп, представлених у форест-графіку, вказані у табл. 2.

Таблиця 2 Відповідність авторів до груп у форест-графіку

Група	Автор	Країна	Рік публікації
1	L.Di Lauro	Italy	2005
2	Y.S. Hong	Korea	2004
3	M. Yoshida	Japan	2004
4	Yung-Jue Bang	Korea	2002
5	A. Jatoi	USA	2006
6	Jong Ho Chun	Korea	2003
7	Власні дослідження	Україна	2009

Для вивчення якості життя хворих проводили анкетування з використанням однієї з найпоширеніших анкет Європейської організації з вивчення раку - QLQ-C-30. Анкети-опитувальники були розіслані поштою всім пацієнтам, а також запропоновані при огляді хворих у поліклініці. Аналіз анкет проводився через 3, 6, 9 місяців після операції. У цілому були проаналізовані 185 анкет.

Так, через 3 місяці після оперативного втручання у контрольній групі оцінювали якість життя як «добру» або «задовільну» 41,1%±6,6% хворих, а в основній групі - 94,3%±3,9% хворих: розходження статистично значуще, p<0,001. Таким чином, для даного періоду ризик (ВР) «незадовільної» оцінки знизився для пропонованого методу у 10,3 (95% ВІ 2,6 - 40,3) раза, у порівнянні з групою контролю.

Через 6 місяців після оперативного втручання у контрольній групі оцінювали якість життя як «добру» або «задовільну» 43,5%±10,3% хворих, а в основній групі - 91,4%±4,7% хворих, розходження статистично значуще, p<0,001. Таким чином, для даного періоду ризик (ВР) «незадовільної» оцінки знизився для пропонованого методу у 6,6 (95% ВІ 2,1 - 20,6) разів у порівнянні з групою контролю.

Через 9 місяців після оперативного втручання у контрольній групі жоден з пацієнтів, який вижив, не оцінював якість життя як «добру» або «задовільну», у той час як в основній групі - 90,3%±5,3% хворих; розходження статистично

значуще, p<0,001. Таким чином, для даного періоду ризик «незадовільної» оцінки знизився для пропонованого методу у 11,3 (95% ВІ 3,7 - 34,7) раза у порівнянні з групою контролю.

При оцінці якості життя хворих за окремими параметрами (больовим симптомом, слабкістю і втратою апетиту та нудотою) установлено, що в основній групі ступінь вираженості цих симптомів інтоксикації у строки 3 і 6 місяців вірогідно (p<0,001) нижчий.

При вивченні ендогенної інтоксикації через 3 і 6 місяців після операції в контрольній групі спостерігалося підвищення (p<0,05) рівня молекул середньої маси в периферичній венозній крові, тоді як в дослідній групі відзначено зменшення (p<0,05) їх рівня. Внаслідок цього відзначалося покращення суб'єктивного самопочуття пацієнтів.

При дослідженні якості життя хворих за допомогою анкетування доведено, що внутрішньоартеріальне введення хіміопрепарату, який безпосередньо діє на пухлину, та виключення частини шлунка з пухлиною з процесу травлення призводить до зменшення рівня молекул середньої маси і, як наслідок, покращується якість життя пацієнтів.

Таким чином, переваги розробленого способу лікування хворих на нерезектабельний рак дистального відділу шлунка полягають у тому, що:

§ широкий поперечний гастроентероанастомоз забезпечує вільний пасаж їжі;

§ клиновидне пересічення шлунка попереджає пасаж страви через зону пухлинного ураження, що зменшує механічний вплив на пухлину і є профілактикою кровотечі з пухлини та її перфорації;

§ пересічення шлунка є профілактикою ретроградного росту пухлини шляхом запобігання внутрішньостінкового метастазування і, як наслідок, відсутності випадків повторного стенозу;

§ пересічення правої шлунково-сальникової артерії призводить до погіршення кровопостачання в зоні пухлинного росту, що також являється профілактикою кровотечі з пухлини;

§ катетеризація правої шлунково-сальникової артерії дозволяє проводити реґіонарну хіміотерапію, яка має більшу ефективність і менший токсичний вплив на організм, порівняно із системною хіміотерапією.

Вищеперераховані переваги дозволили покращити якість життя хворих на нерезектабельний рак дистального відділу шлунка, збільшити тривалість їх життя за рахунок підвищення ефективності хіміотерапії та попередження розвитку ускладнень пухлинного процесу.

Висновки

1. У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове рішення наукового завдання, що виражається в розробці та застосуванні способу спеціального лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка, який дозволив покращити виживання і якість життя хворих з даною патологією.

2. В експерименті за допомогою морфологічних досліджень доведено, що при моделюванні розробленого способу спеціального лікування раку шлунка та введенні 5-фторурацилу внутрішньоартеріально не спостерігається виражених дистрофічних змін у стінці шлунка й анастомозі. Введення хіміопрепарату в артерію після 5-ї доби суттєво не впливає на загоєння анастомозу.

3. Доведено, що застосування розробленого способу спеціального лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка не погіршує безпосередніх результатів лікування хворих. Не виявлено статистично значущих розходжень у кількості післяопераційних ускладнень (p=0,28) і летальності (p=0,83) у хворих дослідної та контрольної груп. Так, частота післяопераційних ускладнень склала: у дослідній групі - 14,1% (ВІ 6,6% - 23,8%), у контрольній - 23,1% (ВІ 13,6% - 34,2%), післяопераційна летальність - 5,9% (ВІ 0,5% - 16,6%) і 4,6% (ВІ 0,9% - 11,1%), відповідно.

4. Доведено, що ізоляція пухлини від травного тракту і проведення реґіонарної хіміотерапії у хворих з нерезектабельним раком дистального відділу шлунка дозволяє знизити (p<0,001) ризик смерті хворого від причин, пов'язаних з ускладненнями перебігу пухлинного процесу (кровотеча з пухлини, яка розпадається, рестеноз, перфорація пухлини з перитонітом): зниження абсолютного ризику (ЗАР) летальності склало 58,5% (95% ВІ 42,6% - 69,6%).

5. Установлено, що використання способу симптоматичного лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка покращує віддалені результати лікування: медіана виживання у дослідній групі склала 12,5±0,7 місяців, у контрольній - 5,0±0,3 місяців, розходження є статистично значущим, p<0,001.

6. Доведено, що через 3 і 6 місяців після операції в контрольній групі спостерігається підвищення (p<0,05) рівня молекул середньої маси в периферичній венозній крові, тоді як у дослідній групі відзначено зменшення їх рівня (p<0,05), внаслідок чого суб'єктивне самопочуття пацієнтів дослідної групи покращується.

7. Доведено, що застосування розробленого способу симптоматичного лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка забезпечує задовільну і добру якість життя хворих, у порівнянні з контрольною групою, у строки 3 місяці - 94,3%±3,9% проти 41,1%±6,6%, відповідно (р<0,001), 6 місяців - 91,4%±4,7% і 43,5%±10,3%, відповідно (p=0,007), а також дозволяє вірогідно (p<0,001) підвищити вірогідність шансів позитивної оцінки якості життя хворих через 3 місяці після проведення операції у порівнянні з контрольною групою в 9,4 (ВІ 4,1 - 27,3) рази.

Практичні рекомендації

1. Розроблений спосіб спеціального лікування може бути застосований у пацієнтів з нерезектабельним раком дистального відділу шлунка для профілактики ускладнень пухлинного процесу та регіонарної хіміотерапії для досягання кращих результатів лікування і покращення якості життя.

2. Для використання розробленого способу не потрібно спеціального хірургічного обладнання, достатньо стандартного оснащення операційної для абдомінальної хірургії.

3. Спосіб спеціального лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка може бути рекомендований до застосування в онкологічних центрах та онкологічних диспансерах, а також в хірургічних відділеннях які стикаються з цією патологією.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Медицинская и социальная реабилитация больных, оперированных по поводу рака дистального отдела желудка / В.Г. Бондарь, Б.А. Богданов, Ю.В. Остапенко // Международный медицинский журнал. - 2002. - № 3. - С. 105-107. (Автором проаналізовані дані літературних джерел, дані медико-соціальної експертної комісії)

2. Радіонуклідна оцінка моторно-евакуаторної функції кукси шлунка у хворих, оперованих з приводу раку дистального відділу / В.Г. Бондар, Н.В. Танасічук-Гажиєва, Ю.В. Остапенко, Б.А. Богданов, Я.В. Кузьменко // Український радіологічний журнал. - 2003. - № 2. - С. 152-153. (Автор провів збір матеріалу та його аналіз.)

3. Хирургическое лечение распространенного рака дистального отдела желудка / В.Г. Бондарь, Ю.В. Остапенко, Г.В. Бондарь // Клінічна хірургія. - 2003. - № 6. - С. 5-7. (Автор особисто виконував хірургічне лікування хворих з патологією, що вивчалася.)

4. Дистальная резекция при малигнизированной и хронической язве желудка / В.Г. Бондарь, Б.А. Богданов, Ю.В. Остапенко, А.Н. Заика, Г.В. Бондарь // Хірургія України. - 2004. - № 2 (10). - С. 54-57. (Автор брав участь у виконанні оперативних втручань, провів статистичний аналіз використаного матеріалу.)

5. Оценка функции желудка после различных способов дистальной резекции при раке в отдаленные сроки / В.Г. Бондарь, Ю.В. Остапенко, Б.А. Богданов, Г.В. Бондарь // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2005. - Т. 14, № 2. - С. 135-137. (Автор брав участь у рентгенологічному і гастросцинтиграфічному дослідженні функції резектованого шлунка.)

6. Профилактика инфекционных осложнений у больных злокачественными новообразованиями / В.Г. Бондарь, В.В. Васильев, Ю.В. Остапенко, Н.И. Лисовенко, Е.Н. Макарова // Медицина неотложных состояний. - 2005. - №1. - С. 73-75. (Автор провів порівняльний аналіз ускладнень в залежності від виду проведеного спеціального лікування.)

7. Симптоматическая хирургия нерезектабельного рака дистального отдела желудка / Ю.А. Салиев, Ю.В. Остапенко // Новоутворення. - 2007. - № 1. - С. 83-87. (Автор брав безпосередню участь в обробці даних та написанні статті).

8. Деклараційний патент на винахід 65481 А Україна, МПК 7 А 61 В 17/00; 10/00. Спосіб симптоматичного лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка та його варіанти / Володимир Григорович Бондар, Юрій Вікторович Остапенко , Саліев Юрій Олексійович, Сєдаков Ігор Євгенович, Бондар Григорій Володимирович; заявник та патентовласник Донецький державний медичний університет ім.М.Горького. - № 20031110217; заявл. 13.11.03; опубл. 15.03.04, Бюл. № 3.

Анотація

Остапенко Ю.В. Спеціальне лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2010.

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове рішення наукового завдання, що виражається в розробці та застосуванні способу спеціального лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка, який дозволив покращити виживання і якість життя хворих з даною патологією.

Використання способу симптоматичного лікування нерезектабельного раку дистального відділу шлунка покращує віддалені результати лікування за рахунок зниження ризику розвитку ускладнень пухлинного процесу, медіана виживання у дослідній і контрольній групі склала 12,5±0,7 і 5,0±0,3 місяців, відповідно; відмінність статистично значуща, p<0,001; забезпечує задовільну і добру якість життя хворих за рахунок зменшення токсичного впливу, порівняно з контрольною групою: через 3 місяці після операції - 94,3%±3,9% проти 41,1%±6,6% (р<0,001), через 6 місяців - 91,4%±4,7% і 43,5%±10,3%, відповідно (p=0,007), а також дозволяє вірогідно (p<0,001) підвищити ймовірність шансів позитивної оцінки якості життя хворих через 3 місяці після операції порівняно з контрольною групою в 9,4 (95% ВІ 4,1 - 27,3) рази.

Ключові слова: нерезектабельний рак шлунка, внутрішньоартеріальна хіміотерапія.

Аннотация

Остапенко Ю.В. Специальное лечение нерезектабельного рака дистального отдела желудка. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького МЗ Украины, Донецк, 2010.

На основании экспериментального и клинического материала в диссертации представлено новое решение научной задачи - улучшение качества и увеличение продолжительности жизни больных нерезектабельным раком дистального отдела желудка путем использования разработанного в клинике способа обходного гастроэнтероанастомоза с пересечением желудка выше опухоли и регионарной химиотерапии.

Экспериментальная часть работы выполнена на 20 животных (собаках), где доказана принципиальная хирургическая возможность выполнения разработанного способа, а также изучены морфологические изменения и ход заживления в стенке гастроэнтероанастомоза после внутриартериального введения химиопрепарата.

После чего выполнена клиническая часть работы. Методом слепого отбора сформирована исследуемая группа из 34 пациентов и контрольная группа из 65. Проведенный сравнительный анализ больных исследуемой и контрольной групп по большинству наиболее важных прогностических признаков показал однородность (p>0,4) клинического материала, что свидетельствует о возможности сравнения результатов применения двух предложенных способов лечения больных распространенным раком желудка.

При выполнении лапаротомии и установлении нерезектабельности и наличия стеноза дистального отдела желудка у больных в исследуемой и контрольной группах выполнялась шунтирующая операция с последующим проведением химиотерапии.

Принципиальными отличиями между группами были тип операции и путь введения химиопрепарата. В контрольной группе был выполнен традиционный обходной гастроэнтероанастомоз и химиопрепарат вводился внутривенно, а в исследуемой - выполнялся обходной гастроэнтероанастомоз с пересечением желудка, катетеризацией правой желудочно-сальниковой артерии и проведением регионарной химиотерапии.

Было доказано, что применение разработанного способа симптоматического лечения нерезектабельного рака дистального отдела желудка не ухудшает непосредственные результаты лечения больных. Не выявлено статистически значимых отличий в количестве послеоперационных осложнений (p=0,28) и летальности (p=0,83) у больных, подвергнутых гастроэнтеростомии, от группы больных, которым дополнительно катетеризовалась правая желудочно-сальниковая артерия. Так, частота послеоперационных осложнений составила: в исследуемой группе - 14,1% (ДИ 6,6% - 23,8%), в контрольной - 23,1% (ДИ 13,6% - 34,2%), послеоперационная летальность - 5,9% (ДИ 0,5% - 16,6%) і 4,6% (ДИ 0,9% - 11,1%), соответственно.

Основной причиной смерти больных исследуемой группы было прогресирование опухолевого процесса, а именно - полиорганная недостаточность, которая развивается в 47,1%±8,6% случаев, раковая интоксикация, кахексия - 26,5%±7,6%, емболии - 11,7%±5,5%. Основной причиной смерти больных контрольной группи были: кровотечение из опухоли - 27,7%±5,6%, полиорганная недостаточность - 18,5%±4,8%, рестеноз - 16,9%±4,7%, перфорация опухоли с развившимся перитонитом - 13,8%±4,3%, раковая интоксикация - 9,2%±3,6%.

Количество больных в исследуемой группе умерших от причин не связанных с течением опухолевого процесса составляет 14,7%±6,1%, а в контрольной - 6,2%±3,0%.

Таким образом, предложенная методика позволяет снизить (p<0,001) риск смерти больного от причин, связанных с осложнениями в течении опухолевого процесса (кровотечение из опухоли, рестеноз, перфорация опухоли с развившимся перитонитом), на 58,5% (95% ВІ 42,6%-69,6%).

Использование способа симптоматического лечения нерезектабельного рака дистального отдела желудка улучшает отдаленные результаты лечения за счет снижения риска развития осложнений опухолевого процесса. Медиана выживания в исследуемой группе составила 12,5±0,7 месяцев, в контрольной - 5,0±0,3 месяцев; отличие является статистически значимым, p<0,001.

Применение разработанного способа симптоматического лечения нерезектабельного рака дистального отдела желудка обеспечивает удовлетворительное и хорошее качество жизни больных за счет уменьшения токсического воздействия химиопрепарата при регионарной химиотерапии, сравнительно с контрольной группой, через 3 месяца после операции - 94,3%±3,9% пациентов против 41,1%±6,6% (р<0,001), через 6 месяцев - 91,4%±4,7% и 43,5%±10,3%, соответственно (p=0,007), а также позволяет достоверно (p<0,001) повысить достоверность шансов положительной оценки качества жизни больным через 3 месяца после проведения операции в сравнении с контрольной группой в 9,4 (ДИ 4,1 - 27,3) раза.

Ключевые слова: нерезектабельный рак желудка, внутриартериальная химиотерапия. нерезектабельний рак шлунок хіміотерапія

Annotation

Ostapenko Yu.V. Special treatment of unresectable cancer of distal stomach. - Manuscript.

Dissertation for the Candidate of Medical science degree on specialty 14.01.07 - Oncology. - M. Gorky Donetsk National Medical University Health Ministry of Ukraine, Donetsk 2010.

In dissertation provided theoretical justification and new decision of scientific target which is founded in development and application of method of special treatment of unresectable distal gastric cancer. This method make possible to improve patient's survival and quality of life.

Using the way of symptomatic treatment of unresectable cancer of distal stomach improve the remote treatment results at the expense of reduction the risk of tumor complications development, the median of survivability in investigated and control groups amounted to 12,5±0,7 and 5,0±0,3 months accordingly; the difference is significant, p<0,001; provides satisfactory good quality of life due to toxic effect decreasing in comparison with control group: 3 months - 94,3%±3,9% against 41,1%±6,6% (p<0,001), 6 months - 91,4%±4,7% and 43,5%±10,3% accordingly (p=0,007), and also allows for sure (p<0,001) to increase the probability of quality of life positive assessment in 3 months after operation in comparison with control group in 9,4 (CI 4,1 - 27,3) times.

Key words: unresectable gastric cancer, intraarterial chemotherapy.

Перелік умовних скорочень

ВІ - вірогідний інтервал

ВР - відносний ризик

ВШ - відношення шансів

ЗАР - зниження абсолютного ризику

QLQ-C-30 - Quality of Life Questionnary-Core 30 of European Organisation for Research and Treatment Cancer

Размещено на Allbest.ru

...