Патогенетичні механізми поєднаного перебігу хронічного холециститу і гіпертонічної хвороби та терапевтичні підходи

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 616.33-002.44:616.61.-002.3]-092-085

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Патогенетичні механізми поєднаного перебігу хронічного холециститу і гіпертонічної хвороби та терапевтичні підходи

14.01.11 - кардіологія

Боброннікова Леся Романівна

Харків - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському національному медичному університеті МОЗ України

Наукові консультанти:

доктор медичних наук, професор Хворостінка Володимир Миколайович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини № 3,

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Біловол Олександр Миколайович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, кафедра внутрішньої медицини №1 та клінічної фармакології, професор.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Костюк Інна Федорівна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, кафедри внутрішніх та професійних хвороб;

доктор медичних наук, професор Корж Олексій Миколайович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри загальної практики і сімейної медицини;

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Майкова Тетяна Володимирівна, ДУ «Інститут гастроентерології АМН України», м. Дніпропетровськ, завідувач діагностичного відділення.

Захист відбудеться «30» жовтня 2009 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна,4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського національного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна,4).

Автореферат розісланo «30» вересня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04

д.мед.н., проф. Т.В. Фролова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Хвороби серцево-судинної системи та шлунково-кишкового тракту, які займають провідне місце в структурі захворюваності та смертності населення нерідко поєднуються між собою (Л. Т. Малая, 1998; W. Kannal, 2000; О. Я. Бабак, 2006; О. М. Біловол, 2007). У цьому контексті невирішені проблеми діагностики та лікування хворих на поєднані хронічні захворювання набувають особливої актуальності в умовах зростання частоти поєднання гіпертонічної хвороби (ГХ) та хронічного холециститу (ХХ), що призводить до зниження рівня якості життя пацієнтів і визначає не лише медичну, але й соціальну значущість проблеми (P. S. Barie, 2000; Т. В. Майкова, 2005; Л. М. Пасієшвілі, 2005; В. М. Хворостінка, 2007). Клінічний поліморфізм ГХ та ХХ в умовах їх поєднання, прогресування гемодинамічних, метаболічних та функціональних розладів серцево-судинної та гепатобіліарної систем визначає необхідність розробки патогенетично обґрунтованої системи клінічного моніторингу для забезпечення максимальної ефективності лікування хворих на підґрунті вивчення індивідуальних особливостей формування коморбідних станів, обґрунтування діагностичних критеріїв та індивідуалізованих засобів патогенетичної корекції (D. J. Slotwiner, J. E. Schwartz, 2001; B. Balci, O. Yilmaz, 2004; Н. В. Харченко, 2007).

Патогенетична гетерогенність ХХ та ГХ спонукає до вивчення синдромологічних, морфо-функціональних та метаболічних особливостей перебігу захворювання в умовах їх поєднання (Г. І. Анохіна, 2000; V. Ikura et. al., 2005). Спільність окремих патогенетичних механізмів ГХ та ХХ потребує систематизації даних щодо оцінки морфо-функціонального стану серцево-судинної та гепатобіліарної систем з визначенням індикаторів клінічного моніторингу (K. Jones-Monahan, 2001; А. В. Іпатов, 2004; Г. Д. Фадєєнко, 2005). Ефективність терапевтичного лікування хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ може бути суттєво підвищена за умов динамічного нагляду на різних його етапах з урахуванням морфо-функціонального стану серцево-судинної та гепатобіліарної систем і особливостей метаболічних розладів, які їх визначають (F. Agabiti-Rosei, M. L. Lorenza, 2001; A. J. Wang, et. al., 2003).

Вищенаведене є переконливим підґрунтям для вивчення спільних факторів ризику, клініко-анамнестичних і синдромологічних особливостей формування поєднаної патології, стану системної гемодинаміки і функціональних параметрів серця та морфо-функціонального стану жовчного міхура (ЖМ) у взаємозв'язку з функціонально-метаболічними порушеннями, що властиві для хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом НДР Харківського національного медичного університету і є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини №3 «Клініко-патогенетичне обґрунтування методів лікування хронічних холециститів» (№ держреєстрації 0104U002235). Здобувачем виконано клінічні спостереження за пацієнтами, оцінку клінічних, інструментальних даних, системний аналіз результатів загальноклінічних, біохімічних, імунологічних та морфологічних досліджень; розроблено діагностично-прогностичні алгоритми за морфологічними показниками слизової оболонки (СО) ЖМ, обґрунтовано схеми диференційованої терапевтичної корекції і визначена ефективність лікування.

Мета дослідження: розробити патогенетично обґрунтовану систему клінічного моніторингу з визначенням індикаторів функціонально-метаболічних порушень та оцінки ефективності лікування хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби.

Завдання дослідження:

1. Дослідити спільні фактори ризику, клініко-анамнестичні і синдромологічні особливості формування поєднаного перебігу хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби.

2. Вивчити стан системної гемодинаміки і функціональних параметрів серця у взаємозв'язку з мікроелементним гомеостазом у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби.

3. Визначити індикатори клінічного моніторингу морфо-функціонального стану жовчного міхура (кінетика жовчовиділення, властивості жовчі та структура слизової оболонки жовчного міхура) у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби.

4. Визначити діагностичну цінність та прогностичне значення імунних індикаторів запалення в механізмах прогресування морфо-функціональних змін жовчного міхура та міокарду у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби.

5. Вивчити патогенетичні взаємозв'язки між окислювальним гомеостазом та мікроелементним забезпеченням з визначенням клініко-метаболічних індикаторів морфо-функціонального стану жовчного міхура у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби.

6. На основі системного аналізу спільних патогенетичних механізмів обґрунтувати систему клінічного моніторингу хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби і оцінити ефективність диференційованої терапії.

Об'єкт дослідження: хронічний холецистит, гіпертонічна хвороба та їх поєднання.

Предмет дослідження: фактори ризику, клініко-синдромологічні прояви; морфо-функціональний стан жовчовидільної системи та кінетика жовчовиділення; функціональний стан міокарду та системної гемодинаміки; імунні індикатори запалення; окислювальний гомеостаз; мікроелементне і біоенергетичне забезпечення; нозологічний поліморфізм, ефективність терапії.

Методи дослідження: клініко-анамнестичні, біохімічні, імунологічні, функціональні, морфологічні, клініко-аналітичні, клініко-інформаційний, статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів. Результати роботи розширюють та поглиблюють знання про патогенетичні механізми хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби в умовах їх поєднання.

Уперше на підґрунті поглибленого вивчення факторів дестабілізації морфо-функціонального континууму серцево-судинної та гепатобіліарної систем приведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми - розробки патогенетично обґрунтованої системи клінічного моніторингу з урахуванням провідних факторів ризику, що є спільними для ХХ та ГХ, визначення індикаторів функціонально-метаболічних порушень, мікроелементного дисбалансу та їх впливу на розвиток поєднаної патології, що дозволило обґрунтувати принципи диференційованого лікування хворих.

Доведений причинно-наслідковий взаємозв'язок між метаболічним забезпеченням окислювального гомеостазу та гемодинамічними порушеннями, а також змінами функціонального стану міокарду і ЖМ при ХХ у поєднанні з ГХ.

Встановлено, що наявність загальних патогенетичних взаємозв'язків між станом центральної гемодинаміки та кінетикою жовчовиділення, які реалізуються на рівні м'язової оболонки ЖМ, гладких м'язів судин та шляхом ремоделювання лівого шлуночка, визначає особливості клінічного перебігу ГХ у поєднанні з ХХ, зокрема, скоротливості міокарду зі зниженням його інотропної функції та потребує диференційованої фармакотерапевтичної корекції.

З'ясовано, що морфо-функціональний стан жовчовивідної системи, особливо кінетичні розлади жовчовиділення, є значимими факторами, що здатні впливати на перебіг ГХ шляхом метаболічно зумовлених порушень концентраційної і видільної функцій ЖМ в результаті дисбалансу амінокислотного і мікроелементного складу сироватки крові.

Уперше охарактеризовано розподілення структурних елементів стінки жовчного міхура, що містять NADPH-діафоразу, як маркер індуцибельної ізоформи NO-синтази (iNOS), та доведена роль експресії iNOS та NADPH-діафоразної активності епітеліоцитів і стромальних елементів СО ЖМ у реалізації патоморфозу хронічного холециститу у поєднанні з гіпертонічною хворобою.

З позицій системного аналізу універсального механізму реагування імунної системи встановлені загальні та специфічні її реакції на рівні інтерлейкінів (ІЛ). Доведено, що у хворих з поєднаними клінічними варіантами (ПКВ) ХХ та ГХ прогресування процесів структурної дезорганізації СО ЖМ супроводжується активацією цитокінової ланки регуляції, що індукує експресію індуцибельної NO-синтази. Динамічні зміни в цитокіновій мережі залежать від дії фактору часу та характеризуються поступовим виснаженням імунної системи і кількісним зменшенням кардіоміоцитів, що є продуцентами цитокінів.

Визначено, що порушення кінетики жовчовиділення відбувається на тлі метаболічного пошкодження епітелію, гладком'язової тканини судин і м'язової оболонки ЖМ, ендотелію та нервової тканини, що опосередковано експресією iNOS внаслідок інфікування ЖМ токсигенними штамами Helicobacter pylori (Нр) CagA+, VacA+ та стимулюючого впливу цитокінів.

Отримала подальший розвиток та клінічну конкретизацію концепція інтегративності реакцій окислювального гомеостазу у патогенетичних механізмах поєднаної патології. Загальні закономірності пошкодження мембран клітин проявляються на рівні ЖМ і серцево-судинної системи, унаслідок чого формуються метаболічні передумови поєднаного перебігу ГХ та ХХ, якому сприяють інтенсивне накопичення вторинних продуктів окислення ліпідів у крові та активізація тучноклітинного компоненту у СО ЖМ.

Доведено, що індивідуалізація лікувальної тактики, вибір засобів і ефективність терапії визначається функціональним поліморфізмом поєднаних клінічних варіантів з відповідним станом функціонально-метаболічних порушень, що визначається типом дисфункції ЖМ, порушеннями гемодинаміки та процесами ремоделювання міокарду.

В системі комплексного лікування хворих на ХХ у поєднанні з ГХ обґрунтовано диференційоване застосування лікувальних засобів з антиоксидантним ефектом та препаратів, що впливають на співвідношення біоелементів на рівні мембран та біоенергетику клітин.

Наукова новизна підтверджена 3 державними патентами України на корисну модель (2 отримані у співавторстві): «Спосіб визначення типу дискінезії жовчовивідних шляхів у хворих на хронічний безкам'яний холецистит» (Деклараційний патент на корисну модель №35099 UA, МПК G01N33/00 від 26.08.2008 р.), «Спосіб лікування хворих на хронічний безкам'яний холецистит при сполученні з гіпертонічною хворобою ІІ стадії» (Деклараційний патент на корисну модель №35654 UA, МПК А61К31/00-47/00 від 25.09.2008 р.), «Спосіб діагностики функціонального стану жовчного міхура у хворих на хронічний безкам'яний холецистит та гіпертонічну хворобу» (Деклараційний патент на корисну модель №36007, UA МПК А61В10/00 від 10.10.2008 р.).

Практичне значення отриманих результатів. Практична цінність дослідження полягає у реалізації системного підходу до удосконалення діагностики та лікування хворих із ПКВ на підставі визначення інтеґративних синергічних змін морфо-функціонального стану ЖМ та міокарду, а також функціонально-метаболічних розладів. Практично значимою є опрацьована клініко-функціональна систематизація діагностики на клітинному, органному, системному та міжсистемному рівнях, що дозволяє з патогенетично обґрунтованих позицій підвищити інформативність діагностики стану ЖМ за показниками мікроелементного гомеостазу і типу кінетики ЖМ.

Виявлені взаємозв'язки між станом центральної гемодинаміки, кінетикою жовчовиділення та метаболічним забезпеченням окислювального гомеостазу є обґрунтуванням розширення базової терапії хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ, що виключає поліпрагмазію та забезпечує патогенетичну корекцію як на рівні гепатобіліарної системи (корекція кінетичних порушень ЖМ), так і серцево-судинної (корекція стану гладком'язової оболонки судин) за рахунок фармакотерапевтичного синергізму обраних препаратів.

Урахування спільних факторів атерогенезу (підвищення рівня загального холестерину сироватки крові за рахунок ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та літогенезу (порушення фізичних та біохімічних властивостей жовчі) і відповідних клініко-метаболічних їх маркерів в системі клінічного моніторингу дозволяє попереджувати взаємообтяжливий перебіг захворювань. У системі комплексного лікування хворих на ХХ у поєднанні з ГХ обґрунтовано диференційоване застосування антагоністів кальцію, інгібіторів АПФ, антиоксидантних та корегуючих мікроелементний гомеостаз засобів.

Визначені інформативні показники для оцінки характеру гемодинамічних змін та функціонального стану міокарду у хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ. З'ясовані особливості порушень гемодинаміки та ремоделювання міокарда, що визначає необхідність їх використання у клінічному моніторингу.

Опрацьовані алгоритми морфо-функціонального стану ЖМ з урахуванням індикаторів запалення СО, що дозволяє удосконалити діагностику ХХ при поєднанні з ГХ.

Розроблені та впроваджені в практику охорони здоров'я схеми диференційованої корекції порушень моторики ЖМ та морфо-функціональних змін міокарду при поєднаному перебігу ХХ та ГХ, що дозволило підвищити ефективність лікувальних заходів.

Результати досліджень впроваджено в роботу обласних клінічних лікарень Харківської, Дніпропетровської, Полтавської областей, Харківської міської лікарні №18, Мереф'янської ЦРЛ, Чугуївської ЦРЛ, Балаклійської ЦРЛ, Первомайської ЦРЛ, Дергачівської ЦРЛ Харківської області. Результати досліджень щодо особливостей клінічного перебігу ГХ та ХХ, діагностики та принципів диференційованої корекції впроваджено у навчальний процес на кафедрах терапевтичного профілю ХНМУ.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно розроблена програма і методологія дослідження, обґрунтовані мета та задачі, запропонована багатокомпонентна та багаторівнева система клінічного моніторингу на підставі визначення індикаторів функціонально-метаболічної індивідуальності хворих на ПКВ, її відображення на структурному стані міокарду та ЖМ, а також розроблена схема лікування. Самостійно обстежені всі хворі та особи контрольної групи, які були включені до статистичної відбірки, вивчені фактори ризику розвитку поєднаної патології та особливості клінічної симптоматики. Вивчений структурно-функціональний стан міокарду та ЖМ, а також амінокислотний та мікроелементний склад сироватки крові. Досліджено розподілення структурних елементів стінки ЖМ, що містять iNOS та NADPH-діафоразу. Особисто проведено лікування хворих за розробленим алгоритмом та проаналізована його ефективність. Проведена систематизація результатів, клініко-статистичний аналіз і узагальнення базових закономірностей, виявлених у дослідженні, сформульовано висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень та основні положення роботи апробовані на національному, регіональному та місцевому рівнях, зокрема на з'їздах, конгресах: Російському гастроентерологічному тижні (Москва, 2001), науково-практичних конференціях «Сучасні методи діагностики та лікування гастроентерологічних захворювань» (Харків, 2004), «Сучасна гастроентерологія, гепатологія» (Москва, 2004), «Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб» (Харків, 2004), «Сучасні технології в діагностиці та лікуванні гастроентерологічних захворювань» (Харків, 2005), «Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб» (Харків, 2005), II Міжнародному конгресі клінічних генетиків (Харків, 2005), ІІ Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2005), конференціях «Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики» (Харків, 2005), «Актуальні питання внутрішньої медицини» (Київ, 2006), «Профілактика, діагностика та лікування - основні складові терапії», «Актуальні проблеми внутрішньої медицини» (Харків, 2006), конференції з міжнародною участю «Сучасна гастроентерологія і гематологія: фундаментальні і прикладні аспекти» (Полтава, 2007), «Внутрішні хвороби. Нові аспекти» та «Сучасні підходи в лікуванні захворювань» (Харків, 2007), І Українській науково-практичній конференції «Креативні напрямки у діагностиці, патогенезі і лікуванні внутрішніх хвороб» (Запоріжжя, 2008), V Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2008), Харківському науковому медичному товаристві терапевтів і гастроентерологів (1994-2008 р.).

Публікації результатів дослідження. За результатами дослідження опубліковано 47 наукових праць, із них 28 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (14 у моноавторстві), 19 тез у матеріалах науково-практичних конференцій, 3 Деклараційні патенти України на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою, загальним обсягом 330 сторінок машинописного тексту. Складається із вступу, аналітичного огляду літератури та розділу, у якому викладені матеріали і методи дослідження, а також п'яти розділів з результатами власних досліджень, аналізом та узагальненням результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 400 найменувань (обсяг 40 сторінок). Робота ілюстрована 55 рисунками і 50 таблицями (обсяг 35 сторінок).

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Досягнення мети та виконання задач дослідження здійснено шляхом обґрунтування комплексної програми, основні етапи якої послідовно (впродовж 2001 - 2008 р.) реалізовані на кількох рівнях: клінічному, імунометаболічному, морфологічному з аналізом результатів на системному (гепатобіліарна та серцево-судинна системи), органному (жовчний міхур та міокард), тканинному та клітинному рівнях (рис.1). Обстежено 345 пацієнтів: І група - з ізольованими клінічними варіантами (ІКВ) - 265 хворих (205 хворих на ХХ, 60 хворих на ГХ II стадії) та 80 хворих з ПКВ цих захворювань і 30 осіб групи контролю. Оцінку ефективності диференційованої терапії виконано за результатами клінічного моніторингу 80 хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ. Групи пацієнтів були тотожними за віком: середній вік осіб чоловічої статі склав (46,2±1,3) роки, жіночої - (42,6±1,8) роки. У дослідженні дотримувалися лікувально-діагностичних стандартів та вимог щодо етичної складової клінічних досліджень (GCP, 1997). Стандартне клінічне обстеження включало збір скарг, анамнезу життя і хвороби, об'єктивне обстеження, визначення трофологічного статусу за індексом маси тіла (ІМТ), згідно рекомендаціям ВООЗ (1997). Додатково вивчалися фактори, що сприяли першій клінічній маніфестації ПКВ. При постановці діагнозу ХХ користувалися МКХ-Х (1998), уніфікованою клініко-статистичною класифікацією хвороб органів травлення (2004). Діагноз ГХ встановлювали згідно класифікації ВООЗ/МТАГ (1993, 1996), Європейської асоціації кардіологів (2003) та рекомендацій Української асоціації кардіологів (Є. П. Свіщенко, В. М. Коваленко, 2004).

Рис. 1. Обсяги клінічних груп на етапах виконання дослідження

Реєстрація електрофізіологічних параметрів серця проводилась у 12 стандартних відведеннях ЕКГ на апараті ЕК1Т-03М2 (Росія). ЕКГ моніторинг проводили за методикою Холтера на апараті «Кардіотехніка-4000» (Росія). Добове моніторування артеріального тиску (АТ) здійснювали на апараті АВРМ-04 «Meditech» (Угорщина) осцилометричним способом за стандартним протоколом. Морфо-функціональний стан міокарду вивчали методом ехокардіографічного дослідження (апарат «Aloka SSD-280 LS», (Японія)) з оцінкою показників трансмітрального кровотоку, отриманих при безперервній імпульсно-хвильовій допплерографії («Siemens», Німеччина) з використанням датчика 3,5 МГц, за стандартною методикою (ASE, 2005). Вимірювали діаметр аорти (ДА) та лівого передсердя (ЛП), кінцевий систолічний об'єм (КСО), кінцевий діастолічний об'єм (КДО), ударний об'єм (УО), серцевий індекс, фракцію викиду (ФВ), швидкість циркулярного скорочення волокон міокарда (V_СF), кінцевий систолічний розмір (КСР) лівого шлуночка (ЛШ), кінцевий діастолічний розмір (КДР) ЛШ, товщину задньої стінки ЛШ в діастолу (ТЗСЛШ), товщину міжшлуночкової перегородки в діастолу (ТМШП), масу міокарда ЛШ (ММЛШ), індекс маси міокарда ЛШ (ІММЛШ), відносну товщину стінки ЛШ (ВТСЛШ), ступінь скорочення передньо-заднього розміру в систолу (S). Масу міокарда ЛШ розраховували за методикою R. Devereux, N. Reichek (1995). Індекс маси міокарда ЛШ розраховано за формулою: ІММЛШ = ММЛШ / S (S - площа поверхні тіла). Діастолічну функцію ЛШ оцінювали за показниками максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення (Е), максимальної швидкості передсердної систоли (А); співвідношення максимальних швидкостей раннього та пізнього наповнення ЛШ (Е/А); часу ізоволюмічного розслаблення (IVRT) та часу уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення (DT). При визначенні типів геометрії ЛШ класифікували їх за R. B. Devereux (1995).

Ультразвукове дослідження біліарної системи виконано за стандартною методикою (В. В. Мітьков, 1996). Моторно-евакуаторну функцію ЖМ оцінювали методом динамічної сонографії з використанням сканеру SL-450 «Sіеmens». За даними багатомоментного фракційного дуоденального зондування (БФДЗ) визначали функціональний стан ЖМ та сфінктерів Одді, Люткенса, Міріцці за рекомендаціями В.А. Максимова (1988).

Стан ліпідного обміну оцінювали за вмістом загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) з використанням наборів реактивів фірми «Human» (Німеччина). За допомогою хроматографічного методу з використанням флюориметра «ЕФ-3М» визначали вміст ЖК у сироватці крові та жовчі: холевої (ХК), глікохолевої (ГХК), дезоксихолевої (ДХК), таурохолевої (ТХК) кислот та глікохенодезоксихолевої у сумі з глікодезоксихолевою (Л.Л. Громашевська, В.С. Неборачко, 1988).

Гістологічні дослідження СО ЖМ проводили методом світлооптичної та імунофлюоресцентної мікроскопії на препаратах, отриманих в результаті холецистектомії, виконаної за показаннями. Гістоструктуру СО ЖМ оцінювали на депарафінованих зрізах, які зафарблювали за Маллорі-Слінченко (Р. Ліллі, 1969). Ідентифікацію тучних клітин здійснювали після фарбування зрізів 10,0% водним розчином толуїдинового синього (Р. Ліллі, 1969). Наявність Нр у СО ЖМ діагностували методом іммуноблотингу, з визначенням антитіл до CagA, VacA, мінорних білків Нр (M. Faulde et al., 1992). У полімеразній ланцюговій реакції визначали антитіла до Нр у сироватці крові. Ідентифікація iNOS (КФ 1.14.13.19; NOS) виконана імуногістохімічним методом («Santa Cruz», США).

Інтенсивність процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) визначали за концентрацією первинних, вторинних, кінцевих продуктів ПОЛ та їх субстратів в ізопропанольній та гептановій фракціях ліпідного спектру. Вміст малонового діальдегіду (МДА) вивчали у сироватці крові та еритроцитах, згідно рекомендацій Djagi в модифікації М.С. Гончаренко (1985). Оптичну щільність екстрагованих ліпідів крові виміряли на спектрофотометрі «СФ-46». Вміст ДК визначали при довжині хвилі 232 нм, ІПЗ - при 220 нм, ОДК - при 278 нм. МДА визначали при довжині хвилі 532 нм та 580 нм, а основи Шиффа (ШО) - при довжині хвилі 400 нм. Стан антиоксидантної системи визначали за показниками вмісту глутатіонпероксидази за методом Т.П. Попова, Л.П. Нейкової (1991) та каталази - методом Баха (1988).

Вміст ІЛ-1в, ІЛ-4, ІЛ-6 і ФНП-б в сироватці крові вивчали імуноферментним методом з використанням автоматичного фотометра для мікропланшетів (тест-система «Immunotech», Франція, 1992).

У сироватці крові визначали концентрацію мікроелементів: заліза, калію, натрію, магнію та цинку колориметричним методом на біохімічному аналізаторі «Stat-Fax» (США) з використанням наборів «Ольвекс диагностикум» (Росія). Кальцієвий обмін оцінювали за вмістом загального та іонізованого кальцію в сироватці крові, загального кальцію в жовчі з використанням стандартних наборів «PLIVA-Lachema» (Чехія). Вміст амінокислот в сироватці крові визначали методом хроматографії (КФК-2МП) (А.А. Покровський, Н.Г. Усачова, 1987). За показаннями, для діагностики мікроелементно зумовлених остеопенічних порушень використано метод ультразвукової денситометрії (апарат “Sonost - 2000”). Оцінку результатів виконували за рекомендаціями ВООЗ (2002-2005).

Ефективність лікування досліджена із застосуванням індексу клініко-метаболічної ефективності, який розраховано, як показник інформативності (І, біт) змін у порівнянні з попереднім (до початку лікування) періодом (В.В. Дунаєв, 2002).

У дослідженні використані методи статистичного та інформаційного аналізу з використанням ліцензованих програмних продуктів (”STATISTICA”, “Excel” з додатковим набором програм (О.Ю. Реброва, 2003; С.Н. Лапач та співавт., 2001). Клініко-статистичний аналіз включав: параметричні та непараметричні методи (В.Ф. Москаленко, 2002; В.А. Лищук, 2004), аналіз розподілу ознак з оцінкою достовірності, а також інформаційного моделювання з елементами дисперсійного (Б.О. Ледощук, 2004) та кореляційного аналізу (J.Y. Poque, 2003; В.Л. Эммануэль, 2002). Деонтологічні аспекти дослідження вирішено у межах існуючих міжнародних конвенцій та законодавства України, принципів біоетики. Робота виконана відповідно до вимог Європейської конвенції (Страсбург, 1986), Статуту Української асоціації з біоетики та нормами GLP (1992 р.), відповідно до вимог та норм ІСН С8Р (2002 р.) і Положення з питань етики МОЗ України від 01.11.2000, №281; робота розглянута та схвалена комісією з біоетики ХНМУ.

Результати дослідження та їх обговорення. У контексті оцінки багатофакторності тригерних впливів встановлено, що найбільш часто хворі пов'язували початок ХХ та ГХ з аліментарними, поведінковими, побутовими та психологічними факторами. Всі хворі відмічали вживання жирної, гострої або пересмаженої їжі, солоностей, газованих напоїв, тощо. Найчастіше захворюваність на ПКВ пацієнти асоціювали з недостатньою якістю харчування (91,3%), переїданням (76,3%), гіподинамією (78,8%). У 61,3% хворих була підвищеною маса тіла, 43,1% пацієнтів відмічали перенесену психічну травму або постійні нервові перенапруження. Із шкідливих звичок переважали паління (32,6%) та надмірне вживання алкогольних напоїв (25,6%). Провідними факторами, що провокували загострення ПКВ відмічались: стресові ситуації, погрішності у харчуванні та гострі респіраторно-вірусні захворювання. Клінічний перебіг ПКВ характеризувався достовірно більшою частотою загострень на рік - (1,6±0,1), ніж при ІКВ - (1,3±0,2), (р<0,05).

Особливостями клінічної картини у хворих з ПКВ є розширення топографії болю (політопія проявів) та ірритативної симптоматики з формуванням метаболічних розладів. Поєднаний перебіг ГХ та ХХ супроводжувався у 97,5% хворих астеновегетативним синдромом та метаболічним, що у 50,0 % пацієнтів проявлявся ожирінням, переважно І ступеню, яке спостерігалось в 2,3 рази частіше, ніж у хворих з ІКВ ГХ (p<0,001) та в 2 рази - ніж при ІКВ ХХ (p<0,001). У порівнянні з хворими на ІКВ, клінічні прояви ПКВ характеризувалися зростанням частоти та інтенсивності диспепсичного (t=7,4; р<0,05), абдомінально-больового (t=6,2; р<0,05) та астеновегетативного (t=5,2; р<0,05) синдромів.

Надлишкова маса тіла при ПКВ супроводжувалась дисліпідемією (r=0,57; р<0,05), що, на відміну від хворих з ІКВ ГХ, характеризувалась зростанням у сироватці крові рівня загального ХС в 1,4 рази (р<0,05) і ТГ - в 2,1 рази (р<0,05), зниженням в 1,6 рази (р<0,05) вмісту ХС ЛПВЩ при збільшенні рівня в 1,4 рази (р<0,05) ХС ЛПНЩ, який залежав від тривалості ГХ (r_XY=0,64; р<0,001). Наведені дані свідчать про ризик прогресування атеросклеротичного процесу.

При добовому моніторуванні АТ у 57,5% пацієнтів з ПКВ, на відміну від ІКВ ГХ, переважали патологічні варіанти циркадіанної варіабельності АТ (р<0,05): характерним був добовий ритм за типом «non-dippers», який спостерігався в 2,4 рази частіше ніж при ІКВ ГХ (р<0,05). При цьому індекс часу гіпертензії у пацієнтів з ПКВ був на 15,5% вищим (78,8%) ніж при ІКВ ГХ (63,3%). Причому ступінь зниження нічного рівня систолічного АТ (САТ) асоціювався з ІМТ (r=0,52; р<0,05), порушенням режиму харчування (r=0,64; р<0,05) та нервовим перенапруженням (r=0,52; р<0,05), що є доказом негативного впливу цих факторів ризику на добову динаміку АТ, а прямий кореляційний зв'язок між САТ та частотою холецистокардіального синдрому (r_XY=0,56; р<0,01) вказує на взаємообумовленість цих клінічних проявів. Несприятливим предиктором подальшого прогресування ГХ у хворих на ХХ та ризику кардіоваскулярних ускладнень є зростання частоти серцевих скорочень (79±1,9/хв.) у порівнянні з пацієнтами з ІКВ ГХ (67,0±2,2/хв.).

На відміну від ІКВ ГХ у хворих з ПКВ гіпертонічна хвороба в 2,2 рази частіше супроводжувалась порушенням серцевого ритму, що дало підставу передбачати розлади функціонального стану міокарду. Підтвердженням цьому є зміни швидкісних характеристик трансмітрального кровотоку, зокрема, зниження швидкості раннього діастолічного наповнення ЛШ (p<0,001) при зростанні максимальної швидкості передсердної систоли (p<0,001), що приводило до зменшення їх співвідношення (1,194±0,036) см/с у порівнянні з контролем (p<0,001), величина якої залежала від тривалості ГХ у хворих на ПКВ (r=-0,54; р<0,05).

При аналізі показників кардіогемодинаміки у хворих з ПКВ у порівнянні з пацієнтами контрольної групи встановлено зростання параметрів лівих порожнин серця: в 1,6 рази КСО ЛШ (р<0,001), в 1,3 рази - КДО ЛШ (р<0,001) та ЛП (р<0,01), в 1,3 рази - УО (р<0,001) та КДР ЛШ (р<0,001), КСР ЛШ (р<0,001), поряд зі зменшенням ФВ в 1,5 рази (р<0,001) та V_СF (р>0,05). Це вказує на зниження насосної функції і скоротливості міокарду та пояснюються погіршенням його біомеханіки, що підтверджується зворотнім взаємозв'язком між V_СF і хвилинним об'ємом крові (r_XY=-0,67; р<0,05). Виявлене зниження співвідношення ДА в діастолу до діаметру ЛП (р<0,05) та серцевого індексу (р<0,05) свідчить про діастолічну дисфункцію ЛШ за гіпертрофічним типом, яка передує розладам насосної функції міокарду. Це положення необхідно враховувати при прогнозі перебігу ГХ у хворих на ХХ та використовувати для оцінки ефективності терапевтичних заходів.

Досить важливим фактором структурно-геометричних змін міокарду хворих на ПКВ є ожиріння, при наявності якого порушення скоротливої функції міокарду були більш виражені, ніж у пацієнтів з нормальною масою тіла. На це вказує підвищення майже вдвічі КСР (р<0,001) і КСО (р<0,001) при одночасному зменшенні рівня V_СF (р<0,05) та ФВ (р<0,001). Збільшення рівня ХС ЛПНЩ сприяло зростанню КДО (r_XY=0,52; р<0,001), УО (r_XY=0,62; р<0,001) та зменшенню ФВ (r_XY=-0,54; р<0,001). Отже, наявність ожиріння слід розглядати як ендогенний фактор ризику прогресування ГХ при ПКВ, що може бути обумовлено додатковим гемодинамічним навантаженням внаслідок невідповідності потреб судинної системи жирової тканини та потенційними можливостями міокарду.|спроможність|

Прогресування змін центральної гемодинаміки та наявність у хворих з ПКВ дисліпідемії створюють передумови для ремоделювання ЛШ. Зростання в 1,6 рази ММЛШ (р<0,001) та ІММЛШ (р<0,001), в 1,3 рази - ТМШП (р<0,001) та коефіцієнта відносної товщини стінок ЛШ (р<0,01) у порівнянні з групою контролю переконливо свідчить про прогресування змін центральної гемодинаміки з розвитком гіпертрофії ЛШ. Причому частота її виявлення залежала від стану ліпідного обміну: з надлишковою концентрацією ТГ асоціювались зростання ТМШП в діастолу (r_XY=0,42; р<0,05), коефіцієнта відносної товщини стінок ЛШ (r_XY=0,46; р<0,05), ММЛШ (r_XY=0,57; р<0,001) та ІММЛШ (r_XY=0,64; р<0,001). Підвищення концентрації ХС ЛПНЩ сприяло збільшенню ММЛШ (r_XY=0,36; р<0,05) та ІММЛШ (r_XY=0,38; р<0,05). Найбільш характерним варіантом геометричної моделі ЛШ при ПКВ була концентрична гіпертрофія, що спостерігалась у 53,8 % хворих, на відміну від ІКВ ГХ, де переважало концентричне ремоделювання. Прямі кореляційні взаємозв'язки між частотою холецистокардіального синдрому і ТМШП (r_XY=0,67; р<0,01) та ММЛШ (r_XY=0,48; р<0,01) свідчать на користь патогенетичної єдності механізмів, що лежать в основі гіпертрофії ЛШ та запалення у стінці ЖМ.

Клінічний поліморфізм та особливості перебігу ХХ та ГХ визначаються комплексом взаємопов'язаних структурно-функціональних порушень ЖМ. На макроскопічному рівні під час соноскопії у 76,1% пацієнтів з ІКВ ХХ та 83,8% хворих на ПКВ виявлені анатомічні порушення ЖМ у вигляді деформації, частота яких залежала від тривалості захворювання на ХХ (r_XY=0,54; р<0,001). І, якщо при ІКВ ХХ перегини ЖМ найчастіше спостерігались у тілі ЖМ (p<0,001), то при ПКВ вони в 2 рази частіше локалізувались у шийці (p<0,001), а у чверті хворих спостерігались складні деформації, як правило, за рахунок перипроцесу, частота яких корелювала з тривалістю захворювання на ХХ (r_XY=0,46; р<0,05). Септальні перегородки візуалізувалися у 14,1% з ІКВ ХХ, тоді як при ПКВ частота їх виявлення (27,5 %) зростала вдвічі (p<0,01) та корелювала із частотою загострень ХХ (r_XY=0,47; р<0,001), що дозволило вважати наявність деформацій індикатором попередньо перенесеного перихолециститу з утворенням навколоміхурових спайок. Це підтверджується прямим кореляційним взаємозв'язком між наявністю в анамнезі перихолециститу та частотою виявлення септальних перегородок (r_XY=0,68; р<0,001).

Хронічне запалення у ЖМ підтверджувалось потовщенням його стінки в 2,1 рази (p<0,01) до (4,2±0,7) мм, що спостерігалося у 48,8% хворих з ПКВ та супроводжувалося підвищенням її акустичної щільності. У порожнині ЖМ майже у всіх пацієнтів з ПКВ та 56,1% хворих з ІКВ ХХ була підвищена ехогенність жовчі, а у 40,0% хворих з ПКВ та 41,9% з ІКВ ХХ виявлений біліарний сладж. Проте, тільки у пацієнтів з ПКВ поява сладжу корелювала з товщиною стінки (r=0,58; p<0,01), що підтверджувало факт активного хронічного запалення. Ознаки холестерозу спостерігались у 36,3% пацієнтів з ПКВ та 23,9% - при ІКВ ХХ. Зворотна кореляційна залежність між рівнем рН міхурової жовчі та частотою виявлення холестерозу (r_XY=-0,44, р<0,05) свідчить про роль запалення у його формуванні та підтримці. Більше ніж у половини пацієнтів з ПКВ стінка ЖМ була нерівною, з чередуванням ділянок нормальної товщини та її збільшенням до (3,6±0,4) мм, що поряд з високою акустичною щільністю та тривалим анамнезом захворювання дозволяло передбачати розвиток атрофії СО ЖМ. Це підтверджено гістологічним дослідженням СО ЖМ, при якому найбільш поширеною патологічною ознакою була атрофія СО, що поряд з запальною поліморфноклітинною інфільтрацією СО супроводжувалась, як правило, склерозуванням та облітерацією судин, накопиченням тучних клітин на різних рівнях стінки ЖМ. Холестероз на мікроскопічному рівні виявлений у 31,8% хворих з ПКВ і проявлявся груповими скопиченнями пінистих клітин. Виявлений прямий взаємозв'язок між частотою холестерозу та зростанням вмісту у сироватці крові ХС (r_XY=0,34, р<0,05), ТГ (r_XY=0,42, р<0,05) та ХС ЛПНЩ (r_XY=0,46, р<0,05) демонструє участь ліпопротеїдів, особливо окислених форм холестерину ЛПНЩ та ТГ в механізмі розвитку холестерозу.

Проведені дослідження дозволили виявити в стінці ЖМ у 77,3% хворих, 16s рибосомальну субодиницю Helicobacter pylori. Антитіла до Hр виявлені у сироватці крові у 77,5% хворих на ПКВ та представлені токсигенними штамами Нр CagA+ та VacA+. Аналізуючи характер структурних змін СО ЖМ залежно від її інфікування Hр, встановлено переважання атрофії та аденоматозної гіперплазії, що є прогностично важливим, оскільки така асоціація перебудови СО ЖМ з Нр потребує ретельного спостереження за хворими. При імуногістохімічному дослідженні у хворих на ПКВ виявлена експресія iNOS в епітелії, гладком'язовій тканині судин і м'язовому шарі ЖМ поряд з високим рівнем активності ферменту NADPH-діафорази, в тому числі, і в клітинах запалення (лейкоцитах, макрофагах, тучних клітинах). Отже, присутність iNOS і NADPH-діафорази в структурі СО ЖМ свідчить про їх активність в тканинних системах. Встановлений прямий кореляційний зв'язок між експресією iNOS та ІМТ хворих з ПКВ (r_XY=0,55; р<0,05) підтверджує положення про те, що ожиріння є ендогенним фактором ризику розвитку ПКВ, враховуючи, що iNOS активно секретується з жирової тканини, а зв'язок психічної травми, яка передувала загостренню ХХ, та iNOS (r_XY=0,43; р<0,05) свідчить про стрес-обумовлену його експресію. холецистит гіпертонічний терапія

Таким чином, одержані результати дозволяють стверджувати про активну участь NO-синтазної системи в реалізації патоморфозу хронічного холециститу у хворих з ПКВ. Підвищення активності NADPH-діафорази в епітелії, ендотелії, гладком'язовій та нервовій тканинах в умовах інфікування СО Нр, особливо при атрофії, аденоматозній гіперплазії та холестерозі свідчить про втручання Нр у місцеві регуляторні механізми, зокрема, системи оксиду азоту, внаслідок чого розвивається не тільки запальна реакція, а й порушуються репаративні процеси. При атрофічних станах СО знижується загальний пул синтезу NO епітелієм, тобто послаблюється абсорбційна, секреторна та антимікробна активність, неспецифічний захист СО. Аденоматозна гіперплазія, навпаки, характеризується підвищеною активністю цих ферментів, а при холестерозі ЖМ не виявлено NADPH-діафоразної активності в ксантомних клітинах, що свідчить про втрату макрофагами NO-синтазної активності.

Структурні зміни ЖМ супроводжувались порушенням його функції у всіх пацієнтів з ІКВ ХХ та ПКВ, що встановлено як при динамічній соноскопії, так і під час БФДЗ. Найбільш типовим варіантом дисфункції ЖМ при ПКВ був гіпотонічно-гіпокінетичний, частота якого зростала у хворих з деформаціями у шийці ЖМ (r_XY=0,72; р<0,001), септальними перегородками (r_XY=0,78; р<0,001) та ІМТ (r_XY=0,77, р<0,001) і корелювала з аліментарними факторами ризику, зокрема, переїданням (r_XY=0,61, р<0,001), надлишковим вживанням жирної (r_XY=0,42, р<0,001) та смаженої (r_XY=0,86, р<0,001) їжі. З гіпокінетично-гіпотонічним типом дисфункції ЖМ, за даними сонографії, асоціювались зростання в 2,5 рази базального об'єму ЖМ (r_XY=0,77; р<0,001), як у порівнянні з особами контрольної групи (p<0,001), так і з хворими на ІКВ ХХ (p<0,001), подовження часу максимального скорочення ЖМ в 1,6 рази у порівнянні з контрольною групою (p<0,001) та хворими на ІКВ ХХ (p<0,01), а також зниження ефективності жовчовиділення (p<0,001). Зворотна кореляційна залежність між частотою виявлення холестерозу ЖМ і ефективністю скорочення ЖМ (r_XY=0,59, р<0,001) та пряма - з часом максимального скорочення ЖМ (r_XY=0,71, р<0,001) свідчать про взаємообумовленість розладів моторно-евакуаторної функції ЖМ та холестерозом. Скорочення латентного періоду в 1,8 рази (p<0,05) асоціювалось із частотою виявлення диспепсичних скарг, зокрема, здуттям живота, відчуттям тяжкості після прийому їжі (r_XY=0,64, р<0,01), астеновегетативними скаргами, зокрема дратівливістю (r_XY=-0,71, р<0,001), порушенням сну (r_XY=0,41, р<0,01), а також ІМТ (r_XY=0,43, р<0,001). На відміну від ПКВ майже у половини пацієнтів з ІКВ ХХ спостерігався змішаний тип біліарної дисфункції з гіпертонусом сфінктера Одді.

В результаті проведеного БФДЗ наявність розладів функціональної здатності ЖМ підтверджені у всіх пацієнтів І та ІІІ груп з переважанням гіпотонічно-гіпокінетичного типу дисфункції при ПКВ, який у 46,2% випадків супроводжувався синдромом ареактивності. Цей тип дисфункції ЖМ найчастіше супроводжувався гіпертонією сфінктера Люткенса та недостатністю сфінктеру Міріцці. Наявність гіпотонічно-гіпокінетичного типу дисфункції ЖМ є найбільш несприятливим функціональним станом для прогресування ГХ, що пояснюється кореляційними взаємозв'язками між функціональним станом міокарду (ММЛШ) та кінетикою ЖМ (r_XY=0,46; р<0,05).

При гіпотонічно-гіпокінетичному типі дисфункції ЖМ мікроскопічні ознаки запалення супроводжувалися ацидифікацією жовчі, що підтверджувалося зниженням її рН (р<0,001). Причому зі зниженням її рівня зростала частота виявлення холестерозу ЖМ (r_XY= -0,44, р<0,05), що свідчить на користь патогенетичної значимості запалення ЖМ у розвитку холестерозу. Закислення жовчі є одним із факторів підвищення літогенних її властивостей, що підтверджується наявністю гранул білірубінату кальцію у 63,8% хворих, кристалів ХС - у 57,5% та карбонату кальцію - у 45,0%. Кореляційні взаємозв'язки між рівнем рН та концентрацією у міхуровій жовчі ХС (r_XY=-0,64, р<0,001) та ЖК (r_XY=0,41, р<0,01) свідчить про обумовленість рівнем рН змін колоїдної стійкості жовчі і нуклеації ХС.

Гіпотонічно-гіпокінетичний тип дисфункції ЖМ при ПКВ супроводжується зниженням холато-холестеринового коефіцієнта у міхуровій жовчі в 1,6 рази (р<0,001) при зростанні рівня ХС у 1,7 рази (р<0,001), збільшенні вмісту білка в 1,3 рази (р<0,001) та зменшенні концентрації ЖК в 1,3 рази (р<0,01). Причому вміст білка асоціювався з холестерозом ЖМ (r_XY= 0,61, р<0,001), що доводить патогенетичну значимість цього фактору нуклеації в активації процесу абсорбції епітелієм ЖМ модифікованих холестерин-ліпідних комплексів та їх інтенсивному накопиченні, Цьому сприяють активне запалення та дисхолія, що підтверджується зростанням частоти виявлення холестерозу ЖМ з появою у міхуровій жовчі С-реактивного білка (С-РБ) (r_XY=0,49, р<0,05) і зниженням холато-холестеринового коефіцієнта (r_XY=-0,57, р<0,001). Підвищення літогенних властивостей жовчі було більш характерним для пацієнтів з ПКВ, що мали надлишкову масу тіла. У таких хворих зменшувався холато-холестериновий коефіцієнт (r_XY=-0,62, р<0,001), а у міхуровій жовчі зростав рівень ХС (r_XY=0,84, р<0,001) та білку (r_XY=0,43, р<0,001). Причому при зростанні білка у жовчі закономірно спостерігався біліарний садж при соноскопії (r=0,82; p<0,001), що може бути використано при визначенні факторів енуклеації жовчі. Гіпофункція ЖМ при ПКВ супроводжувалась недостатністю сіалових кислот (р<0,001), рівень якої залежав від рН міхурової жовчі (r_XY=0,47, р<0,001) та зворотно корелював із вмістом С-РБ (r_XY=-0,40, р<0,01) і білка (r_XY=-0,58, р<0,001), що дозволяє розглядати сіалові кислоти як місцевий захисний фактор СО ЖМ. Гіпертонічно-гіперкінетичний та змішаний типи дисфункції ЖМ супроводжувались аналогічними змінами біохімізму жовчі.

Зміни спектру ЖК в міхуровій жовчі мали однакову спрямованість, незалежно від типу дисфункції ЖМ, як при ПКВ, так і ІКВ ХХ. При найбільш характерної для хворих з ПКВ гіпофункції ЖМ вміст ХК зростав в 1,7 рази (р<0,05), ДХК - в 1,4 рази (р<0,01), а рівень кон'югованих ЖК знижувався: ГХК - в 1,7 рази (р<0,05), ТХК - в 2,5 рази (р<0,001) та глікохенодезоксихолевої у сумі з глікодезоксихолевою - в 1,4 рази (р<0,001). Пряма кореляція між концентрацією глікокон'югованих ЖК та частотою виявлення Нр у міхуровій у жовчі (r=0,57; p<0,001) в певній мірі може пояснювати виживаємість Helicobacter pylori у жовчі.

Прогресування ПКВ відбувалося на тлі порушень окислювального гомеостазу, і хоча активація процесів ПОЛ була притаманна як хворим на ПКВ, так і ІКВ, частота виявлення та характер цих змін був різним. У переважної частини пацієнтів з ПКВ спостерігалось зростання у фосфоліпідах в 1,8 рази вмісту ДК (р<0,001), що достовірно перевищувало показники хворих ІІ (р<0,01) та ІІІ (р<0,001) груп. При цьому концентрація ДК корелювала з ІМТ хворих (r=0,54; p<0,01) та рівнем у сироватці крові ТГ (r=0,71; p<0,001), ХС ЛПНЩ (r=0,62; p<0,001). Рівень субстратів ПОЛ - ІПЗ був підвищеним майже в 2 рази (р<0,001), тоді як при ІКВ ХХ він суттєво не змінювався, а при ПКВ ГХ хоча і зростав в 1,7 рази у порівнянні з контрольними значеннями (р<0,001), однак на 15,7% був нижчим, ніж при ПКВ (р<0,01). Надлишкове утворення ШО - в 3 рази (р<0,05), чого не спостерігалось у пацієнтів ІІІ групи, відображувало гіперактивацію мембранних процесів ПОЛ при ПКВ.

У нейтральних ліпідах вміст первинних продуктів ПОЛ - ДК був підвищеним при ПКВ в 1,8 рази (р<0,001), ІПЗ - в 1,6 рази (р<0,001). Щодо ШО, то якщо при ІКВ ГХ вони виявлені в слідових кількостях у меншої частини хворих (40,0 %), то при ІКВ ХХ та ПКВ рівень їх зростав більше ніж у 2 рази (р<0,001) і асоціювався із тривалістю перебігу ПКВ (r_XY=0,55; р<0,05). З другого боку, зі зростанням концентрації ШО асоціювались величини об'ємних параметрів лівих порожнин серця: КДО (r_XY=0,68; р<0,001), КСО (r_XY=0,60; р<0,01), а також ММЛШ (r_XY=0,81; р<0,001), ІММЛШ (r_XY=0,77; р<0,001). Незалежно від варіанту патології, посилення процесів ліпопероксидації на рівні первинних продуктів ПОЛ та субстрату ІПЗ призводило до накопичення вторинного продукту ПОЛ - МДА, який є маркером оксидативного стресу і свідчить про інтенсивний метаболізм первинних продуктів ПОЛ і/або затримку елімінації цих токсичних речовин з організму. Причому, найбільш суттєве утворення МДА відбувалось в еритроцитах, рівень якого у пацієнтів з ПКВ зростав в 2,8 рази (p<0,001), прямо корелював із вмістом ТГ (r_XY =0,65; p<0,001), ХС ЛПНЩ (r_XY =0,77; p<0,001), -ЛП (r_XY =0,71; p<0,001), та зворотно - з ХС ЛПВЩ (r_XY =-0,54; p<0,001).

Отже, ПКВ супроводжується активацією процесів ліпопероксидації, як нейтральних, так і фосфоліпідів і свідчить про порушення процесів вільнорадикального окислення ліпідів при ПКВ, як на стадії перетворення первинних продуктів до вторинних, так і на стадії їх перетворення до кінцевих продуктів. Посилення процесів ПОЛ на рівні первинних продуктів та субстрату ІПЗ призводить до накопичення вторинного продукту ПОЛ - МДА, а встановлений взаємозв'язок між його вмістом та показниками ліпідного обміну свідчить про наявність у хворих на ПКВ суттєвих метаболічних порушень на клітинно-молекулярному рівні. Враховуючи, що ключовим механізмом захисту організму від впливу надлишково утворених продуктів ПОЛ є ендогенна антиоксидантна система, доцільно було вивчити особливості її потужності при ПКВ.

Встановлено, що у хворих на ПКВ активність глутатіонпероксидази була зниженою в 1,5 рази (р<0,001) тоді як при ІКВ ГХ - на 22,0% (р<0,001), а при ІКВ ХХ - на 13,3 % (р<0,001) у порівнянні з контрольними значеннями. Активність каталази була достовірно зниженою лише у пацієнтів з ПКВ на 26,2% (р<0,01) та ІКВ ГХ - на 15,4% (р<0,05). Виявлений зворотний кореляційний взаємозв'язок між вмістом каталази та МДА (r_XY=-0,44; р<0,01) і ОШ (r_XY=-0,62; р<0,001) у хворих з ПКВ вказує на те, що саме виснаженість ферментативного ланцюга антиоксидантної ланки обумовлює нестримне зростання токсичних продуктів ПОЛ, які підтримують морфологічні зміни ЖМ. Це підтверджує пряма кореляція між рівнем МДА та частотою виявлення атрофії СО ЖМ (r_XY = 0,44; p<0,05), холестерозу (r_XY = 0,52; p<0,05), а також зворотними взаємозв'язками між активністю каталази та частотою склерозування СО стінки ЖМ (r=0,65; p<0,05), товщиною стінки (r_XY =- 0,74; p<0,001), появою біліарного сладжу у порожнині ЖМ (r_XY =- 0,80; p<0,001). З недостатністю пероксидазної активності у пацієнтів з ПКВ зворотно асоціювалась експресія iNOS в епітелії ЖМ (r_XY =0,41; p<0,05) та частота виявлення тучних клітин у СО ЖМ при гістологічному дослідженні (r_XY=0,47; р<0,05). Наслідком дисбалансу у системі окислювального гомеостазу є явища дисхолії, що доведено прямим кореляційним зв'язком МДА із вмістом білка (r_XY= 0,61, р<0,001) та С-РБ (r_XY =0,52; p<0,05) у міхуровій жовчі. Встановлені закономірності при ПКВ додатково підкреслюють обумовленість структурно-функціональних змін ЖМ метаболічними порушеннями. За рівнем негативного впливу на морфо-функціональний стан ЖМ хворих на ПКВ розлади в системі окислювального гомеостазу відповідають оксидативному стресу, що обумовлює хронізацію патологічного процесу і схильність до рецидивів. Наведений механізм вільнорадикального окислення ліпідів розкриває патогенетичну роль оксидативного стресу у прогресуванні холестерозу при ХХ, а саме - включення в стінку ЖМ окислених форм холестерину ЛПНЩ та ТГ на фоні загальної гіперліпопероксидхолії. Оскільки у хворих на ПКВ визначена експресія iNOS, синтез якої індукується під впливом прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6, виникла необхідність вивчити місце останніх у цьому процесі.