Клініко-генетичні характеристики хворих з проявами екзокринної недостатності підшлункової залози та симптомами панкреатиту

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

УКРАЇНСЬКИЙ ІНСТИТУТ КЛІНІЧНОЇ ГЕНЕТИКИ

ХАРКІВСЬКОГО НАЦІОНАЛЬНОГО МЕДИЧНОГО УНІВЕРСИТЕТУ

КЛІНІКО-ГЕНЕТИЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ХВОРИХ З ПРОЯВАМИ ЕКЗОКРИННОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ ТА СИМПТОМАМИ ПАНКРЕАТИТУ

03.00.15 - генетика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ВАСИЛЬЄВА ОКСАНА ВАСИЛІВНА

Харків2009

Дисертацією є рукопис

панкреатит підшлунковий залоза метаболічний

Робота виконана в Харківському національному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Гречаніна Олена Яківна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри медичної генетики, Український інститут клінічної генетики Харківського національного медичного університету, директор, м. Харків.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Тимченко Ольга Іванівна, Державна установа "Інститут гігієни та медичної екології ім. О.М.Марзєєва АМН України", завідувач лабораторії генетичної епідеміології, м. Київ;

доктор медичних наук, професор Германов Володимир Тимофійович, Луганський державний медичний університет, професор кафедри фтизіатрії, клінічної імунології, алергології і генетики, м. Луганськ.

Захист відбудеться "___" ___________ 2009 р. о ____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 64.600.05 в Українському інституті клінічної генетики Харківського національного медичного університету МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, пр. Правди, 13.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Харківського національного медичного університету за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4

Автореферат розісланий "___" ___________ 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Л.С. Озерова.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Спадкова патологія характеризується плейотропною дією генів і залученням у патологічний процес багатьох органів і систем, серед яких підшлункова залоза (ПЗ) усе частіше визначається як орган, у якому можлива генна експресія. Розвиток панкреатиту може бути одним із проявів шлунково-кишкової маніфестації спадкової патології, що супроводжується нудотою, блювотою, дифузним болем у животі, мальабсорбцією і мальдигестією [Hoffmann G., 1999; Blau N., 2003].

Відомо, що порушення екзокринної функції ПЗ є характерною ознакою муковісцидозу, а також ряду інших спадкових моногенних синдромів з природженою панкреатичною недостатністю (Швахмана-Даймонда, Шелдона-Рея, Йохансона-Близзарда). Серед причин, що викликають розвиток панкреатиту вже в неонатальному періоді, визначені органічні ацидурії та порушення окислювання жирних кислот, але відношення до цього стану як до генетично детерминованого ще не сформувалося серед фахівців. Саме тому, діагностика панкреатитів, в основі яких знаходяться генетичні зміни, залишається в цілому нерозробленою, що приводить до неадекватної терапії, неефективної реабілітації та інвалидізації хворих [Хоффманн Г., 2005; Гречаніна О. Я., 2006].

За останні 30 років у світі відзначене дворазове зростання числа хворих хронічним панкреатитом (ХП), при подальшому розвитку якого, особливо при неефективному лікуванні, прогресує функціональна недостатність ПЗ. Оскільки двадцятирічний анамнез ХП підвищує ризик розвитку рака ПЗ у 5 разів [Buchler M. W., 2004; Губергриц Н. Б., 2005; Калинін А. В., 2006], пошук механізмів розвитку панкреатиту все ще залишається актуальним.

Вітчизняна література має лише окремі згадування про порушення екзокринної функції ПЗ, що супроводжуються розвитком панкреатиту та мають спадкову детермінацію [Горовенко Н.Г., 1999, 2002; Губергриц Н.Б., 2001, 2004; Гречаніна О.Я., 2005; Коржинський Ю.С., 2006]. У іноземній літературі є численні публікації про так звані спадкові форми панкреатитів з аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивним типом успадкування, які обумовлені мутяціямі в генах катіоничного трипсиногену або інгібітора трипсину [Whitecomb D. et al., 1999; Sahin M. et al., 2000; Audrezet M. P., 2002; Charnley R., 2003; Keim V. et al., 2004]. Однак залишаються несистематизованими форми ХП, що розвиваються внаслідок інших спадкових хвороб обміну (СХО).

Тому діагностика метаболічних форм панкреатитів, в основі яких знаходяться генетичні зміни, залишається в цілому нерозробленою. Проблема клініко-генетичних характеристик хворих з екзокринною недостатністю ПЗ та симптомами панкреатиту може стати ключовою для розуміння механізмів запуску патології ПЗ, що дозволить підійти до диференційної діагностики і методів лікування захворювань, що супроводжуються такими симптомами.

Інтеграція сучасних генетичних знань в одну з найбільш затребуваних галузей медицини, - гастроентерологію, дозволить не тільки глибше зрозуміти патогенетичні механізми реалізації спадкової патології, але й індивідуалізувати лікування та профілактику.

Все вищевикладене визначило мету та завдання дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до планів наукових досліджень кафедри медичної генетики Харківського національного медичного університету (ХНМУ) "Напрямки сучасної діагностики, патогенетичної терапії та трьохрівневої профілактики природженої та спадкової патології" (№ державної реєстрації 0106U001640) і "Всебічний аналіз епідеміології та механізмів експресії мітохондріальних захворювань у слов'янських популяціях Східної України" (№ державної реєстрації 0108U005247), а також у рамках міжгалузевої комплексної програми "Здоров'я нації" на 2002-2011 рр.

У рамках зазначених тем автором проведено відбір хворих із спадковими хворобами ПЗ, їх клінічне обстеження, статистична обробка та аналіз отриманих результатів.

Мета і завдання дослідження. Обгрунтування клініко-генетичних особливостей ураження ПЗ при спадкових метаболічних порушеннях для диференційного підходу до лікування та реабілітації.

Виходячи із загальної мети роботи, були поставлені наступні завдання :

1. Виявити спектр спадкової патології, що супроводжується проявами екзокринної недостатності ПЗ і симптомами панкреатиту.

2. Охарактеризувати фено- і генотипичні особливості хворих з проявами екзокринної недостатності ПЗ і симптомами панкреатиту.

3. Визначити спадкову обумовленість ураження ПЗ у родинах пробандів.

4. Виявити можливі маркерні ознаки (біохімічні та ехографічні) у хворих зі спадково обумовленими захворюваннями ПЗ.

5. Створити діагностичний алгоритм пошуку спадково обумовлених форм панкреатитів та екзокринної недостатності ПЗ.

Об'єкт дослідження - спадкові захворювання ПЗ, що супроводжуються симптомами панкреатиту і екзокринною дисфункцією органу.

Предмет дослідження - діагностичні критерії спадкових захворювань ПЗ (особливості фенотипу, родовід, біохімічні показники крові та сечі, молекулярні зміни, ехографічні характеристики).

Методи дослідження - соматогенетичне дослідження із синдромологічним аналізом, аналіз родоводів, біохімічні, молекулярні, ехографічні, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Виявлено широкий спектр спадкових метаболічних захворювань, що супроводжуються екзокринною недостатностю ПЗ і симптомами панкреатиту. Встановлено наявність спадкової схильності до розвитку патології ПЗ: у пробандів, що мають родичів І й ІІ ступеня споріднення з захворюваннями шлунково-кишкового тракту (ШКТ) взагалі та захворюваннями ПЗ зокрема ризик ураження ПЗ у 2,5 рази вищий, ніж у пробандів з необтяженою спадковістю. Виявлено фенотипові особливості хворих зі спадковими формами ХП. Показано, що порушення функціонування ПЗ може бути маркерною ознакою біоенергетичних обмінних порушень, що вимагають специфічної корекції.

Заявлені та отримані Деклараційні патенти України: "Спосіб лікування вторинної мітохондріальної недостатності"(Пат. № 23576); "Спосіб діагностики хронічного панкреатиту при гомоцистинурії" (Пат. № 24838); "Спосіб діагностики спадкової тромбофілії, що обумовлена порушенням перетворення метіоніну на цистин" (Пат. № 24837); "Спосіб визначення термінів призначення гепатопротекторів при муковісцидозі " (Пат. № 31248); "Спосіб діагностики вторинної мітохондріальної недостатності у дітей з хронічними захворюваннями органів травлення" (Пат. № 32311). Вищезазначені патенти підготовлені у співавторстві із колективом Українського інституту клінічної генетики ХНМУ на підставі приоритетних досліджень, у тому числі і власних.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлені форми спадкової патології, що супроводжуються проявами екзокринної недостатності ПЗ і симптомами панкреатиту, які представлені як розповсюдженою моногенною патологією (муковісцидоз), так і рідкісними формами порушення біоенергетичного обміну (мітохондріальні хвороби та органічні ацидурії). Охарактеризовані генеалогічні особливості хворих з різними СХО для визначення спадкової схильності до захворювань ПЗ, що може ефективно застосовуватися при проведені медико-генетичного консультування родин з патологією ШКТ. Визначені біохімічні і ехографічні маркери враження ПЗ і гепатобіліарної системи у хворих із СХО, які можуть використовуватися в практичній діяльності лікарів різних спеціальностей для вибору індивідуальної тактики ведення пацієнта і підбора методів патогенетичної терапії. Розроблені алгоритми "Панкреатит" і "Екзокринна недостатність підшлункової залози", які розширюють загальновідомі знання про етіопатогенез даної патології і дозволяють інтегрувати сучасні генетичні знання в гастроентерологію.

Результати дослідження впроваджено в роботу Харківського спеціалізованого медико-генетичному центру (ХСМГЦ), Харківської обласної дитячої клінічної лікарні, Українського інституту клінічної генетики ХНМУ. Результати дисертаційної роботи відбиті у колективній монографії та навчальному посібнику, які широко використовуються в процесі навчання на кафедрі медичної генетики Харківського національного медичного університету.

Особистий внесок здобувача.

Диcертант обґрунтувала актуальність, необхідність і доцільність обраної теми, здійснила пошук літературних джерел, визначила мету та завдання дослідження, обсяг і методи обстеження пробандів, провела клінічне обстеження основної і контрольної груп.

Для визначення спектра спадкової патології, що супроводжується екзокринною недостатностю ПЗ і симптомами панкреатиту, проаналізувала генетичні карти пробандів, що знаходяться на обліку в ХСМГЦ і мають ознаки враження цієї залози. Зробила соматогенетичне обстеження та аналіз родоводів. Брала участь у підготовці зразків для молекулярних і біохімічних досліджень, дала їм відповідну оцінку при проведенні диференційної діагностики. Брала участь у проведенні абдомінальної ехографії. Розробила схему патогенетичного впливу мітохондріальної недостатності на екзо- і ендокринну функцію ПЗ, а також алгоритми діагностики спадкової патології у пацієнтів з проявами екзокринної недостатності ПЗ та симптомами панкреатиту.

Автор висловлює подяку науковому керівнику - заслуженому діячу науки і техніки України, члену-кореспонденту АМНУ, доктору медичних наук, професору О.Я. Гречаніній за ідею наукового пошуку і допомогу при проведенні наукового дослідження на базі ХСМГЦ - установи, що накопила 40-літній досвід з питань клінічної генетики, а також колегам, що були причетні до виконання роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на міжвузівській конференції молодих учених "Медицина третього тисячоліття" (Харків, 2007-2008); науково-практичній конференції з міжнародною участю "Хвороби печінки в практиці клініциста" (Харків, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні питання медичної генетики" (Київ, 2007); Міжнародній конференції по медичній генетиці "Плід як частина родини" (Харків, 2007); Міжнародній конференції студентів і молодих учених "Актуальні питання сучасної медицини" (Харків, 2008); Міжнародній конференції студентів і молодих учених "Молодь - медицині майбутнього" (Одеса, 2008); 1st International Scientific Interdisciplinary Congress for medical students and young doctors (Харків, 2008); ІІІ Міжнародному конгресі "Спадкові метаболічні захворювання" (Харків, 2008); Annual Symposium of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (Лісабон, 2008); ІV З'ізді медичних генетиків України з міжнародною участю (Львів, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 24 наукових праці, з них 5 статей у наукових фахових виданнях, що входять до переліку, затвердженого ВАК України, 5 Деклараційних патентів України, колективна монографія, навчальний посібник, 12 тез доповідей на конгресах і конференціях.

Структура та обсяг дисертації.

Дисертація викладена на 141 сторінці і містить вступ, огляд літератури, опис матеріалів і методів дослідження, три розділи власних досліджень, аналіз і узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел (206 найменувань, із них 114 кирилицею, 92 - латиною) та додатки (на 7 сторінках). Робота ілюстрована 18 рисунками, 13 таблицями, з них 4 на окремих сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали і методи дослідження. Серед 830 пробандів, узятих на облік у ХСМГЦ із 2000 по 2007 р.р. з підозрою на СХО, було відібрано 68 пробанди з проявами екзокринної недостатності ПЗ і симптомами ХП, що склали основну групу (ОГ), серед яких 35 хворих муковісцидозом з панкреатичною недостатністю (І основна підгрупа - ОГ1), 33 хворих - з іншими метаболічними порушеннями, що супроводжуються проявами панкреатиту (ІІ основна підгрупа - ОГ2). Контрольну групу (КГ) склали 31 пацієнти (25 практично здорових пацієнтів дітородного віку без скарг із боку ШКТ, що пройшли преконцепційну профілактику перед плануванням вагітності, і 6 дітей, народжених від практично здорових батьків після проведення преконцепційної профілактики).

Збір інформації проводився відповідно до медико-генетичної карти з використанням соматогенетичного дослідження із синдромологічним аналізом. Першочергова увага приділялася наявності у пробандів скарг із боку ШКТ, притаманних ХП та скарг, які характеризують наявність екзокринної недостатності ПЗ, а саме: нападоподібний біль в епігастрії та лівому підребер'ї, що ірадиює в спину, супроводжується нудотою і блювотою; здуття животу, відрижку; нестійкість випорожень (чередування закрепів та проносів) з тенденцією до діареї; жирний кал зі смердючим запахом; втрату апетиту, схуднення, загальну слабкість.

Виразність скарг оцінювалася напівкількісно з використанням спеціальної шкали [Губергриц Н.Б., 2006]: 0 балів - скарги відсутні; 1 бал -скарги мінімальні; 2 бали - скарги помірні; 3 бали - скарги виражені чи дуже виражені. З урахуванням цієї шкали підраховувалися середні ступені тяжкості (ССТ) різних клінічних проявів за формулою:

ССТ = a + 2b + 3c

a + b + c + d

де a - кількість хворих з виразністю ознаки в 1 бал; b - кількість хворих з виразністю ознаки в 2 бали; с - кількість хворих з виразністю ознаки в 3 бали; d - кількість хворих з відсутністю ознаки.

Генеалогічний аналіз містив у собі дослідження родоводів 99 пацієнтів. Особлива увага приділялася наявності в родоводах захворювань ШКТ (гастрит, гастродуоденіт, виразкова хвороба, холецистит, жовчо-кам'яна хвороба, коліт, рак шлунка, цироз печінки тощо) і зокрема патології ПЗ (муковісцидоз, панкреатит, рак та кісти ПЗ, цукровий діабет).

Біохімічне обстеження проведене 99 пацієнтам. Воно включало визначення таких показників сироватки крові: активність лужної фосфатази (ЛФ), аланінтрансамінази (АЛТ), аспарагінтрансамінази (АСТ), гама-глутамінтрасферази (ГГТ), креатинкінази (КК), лактатдегідрогенази (ЛДГ), вміст глюкози, загального холестерину, загального білірубіну, загального білка, кальцію, фосфору на амінокислотному аналізаторі ФП-901. Також проводилося визначення вільних амінокислот (АК) за допомогою тонкошарової хроматографії та високоефективної рідинної хроматографії (амінокислотний аналізатор, HPLC, Waters, 486). Для комплексного аналізу органічних кислот використовувалася газова хроматографія/мас-спектроскопія. Обстежено 15 хворих основної групи. Усі зразки аналізувалися в метаболічному центрі м. Фрайбурга (Німеччина), з використанням газової хроматографії (HP 5890), автоматичної процедури для забору зразків (аутосамплер HP7673А), мас-селективного детектору (HP5971А).

Молекулярне дослідження проведене у лабораторії ДНК-діагностики Московського центра молекулярної генетики та в Інституті біохімії і генетики Уфімського наукового центра РАМН (Росія), у лабораторії молекулярної антропології при Пенсільванському університеті м. Філадельфія (США) і лабораторії молекулярної діагностики ХСМГЦ. Після виділення ДНК ампліфікували за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції. Детекцію мутацій проводили за допомогою електрофоретичного поділу ДНК на фрагменти в акриламідному гелі та їх перегляду в ультрафіолетовому світлі.

Ультразвукове дослідження включало проведення абдомінальної ехографії пацієнтам на апараті "Aloka" SSD-630 натще з частотою генерування ультразвукових хвиль від 3,5-5 Мгц за стандартною методикою для оцінки стану ПЗ, печінки, жовчовідвідних шляхів, жовчного міхура (ЖМ). Оцінювалися наступні параметри: розміри і контури органів, ехогенність та ехоструктура паренхіми, характер судинного малюнка.

Дані, що отримані в процесі виконання роботи, підлягали статистичній обробці відповідно до інформативних методів розрахунку емпіричних даних, що включала параметричні і непараметричні методи аналізу. Значення, що аналізували, перевірені на несуперечливість результатів спостережень. Для оцінки однорідності вибірок з номінальним ознаками використовували принцип статистичної незалежності двох номінальних ознак за критерієм . Для порівнання емпіричних (Н) та теоритичних (Т) частот по Бранду та Снедекору використовували критерій , за допомогою якого оцінювали міру близькості по таблицям сукупності ознак. Відмінності між ОГ та КГ були значимими при , тобто розрахункове значення вірогідності виконання гіпотези про незалежність р < 0,05. Для статистичної обробки даних використовували стандартні пакети програм МS "Excel" і "Statіstіca".

Результати дослідження та їх обговорення. Вік хворих варіював від 3 до 46 років, середній вік хворих ОГ склав 18,6 років (КГ - 21,2 роки). Для визначення однородності за віком і статтю використовували критерій , за яким групи порівняння були однорідними: (за статтю - 0,73, за віком - 2,78).

Серед 39 хворих, що перебувають на обліку в ХСМГЦ з верифікованим діагнозом муковісцидоз, у 35 (4,22 %) хворих мали місце стійкі прояви панкреатичної недостатності: нестійкість випорожень зі схильністю до діареї, біль в животі нападоподібного характеру, нудота, рецидивуюча блювота, зниження апетиту, загальна слабкість, схуднення та зміни в копрограмах, що характеризують наявність стеатореі. Отже, у 89,7 % хворих на муковісцидоз розвинулася панкреатична недостатність, що відповідає світовим даним про частоту порушень екзокринної функції ПЗ при цій патології [Капранов М. І., Каширська Н. Ю., 2005; Kerem E. et al., 2005].

В результаті обстеження пацієнтів ОГ2, - 33 пацієнта з проявами ХП (3,97 % усіх хворих з СХО), у них було діагностовано наявність наступних нозологічних форм: гомоцистинурія - 5 (0,6 %) хворих; порушення обміну жирних кислот - 5 (0,6 %); синдром Кернса-Сейра - 4 (0,48 %); синдром MELAS - 4 (0,48 %); сполучно-тканинна дисплазія із вторинною мітохондріопатією - 4 (0,48 %), синдром MNGIE - 3 (0,36 %); глутарова ацидурія - 3 (0, 36 %); метілмалонова ацидурія - 2 (0,24 %); лейциноз - 2 (0,24 %); пропіонова ацидурія - 1 хворий. Уточнення вищеперерахованих діагнозів проводилося на засіданні експертної ради ХСМГЦ, до складу якої входять провідні фахівці-генетики, біохіміки і молекулярні генетики центру. Наявність ознак ХП у даної категорії хворих підтверджена біохімічно та інструментально при обстежені у гастроентерологічних відділеннях спеціалізованих установ м. Харкова.

Таким чином, спектр патології в вибірці хворих, яка вивчалась, був представлений муковісцидозом з панкреатичною недостатністю - у 35 (51,5 %) хворих, порушеннями біоенергетичного обміну (синдром Кернса-Сейра, синдром MELAS, синдром MNGIE, порушенням окислення жирних кислот, органічними ацідуріями) - 22 (32,4 %), аміноацідопатіями (гомоцистинурія, лейциноз) - 7 (10,3 %) та сполучно-тканними дисплазіями (СТД) - 4 (5,9 %).

При оцінці фенотипу хворих найчастіше виявлялись ознаки СТД, що може свідчити про спільність біохімічних мехінізмів ураження сполучної тканини як системи, так і ПЗ як органу, що містить таку тканину. Найчастіше зустрічалися такі ознаки (р < 0,05): гіпереластична шкіра (48,6 % в ОГ1 та 36,4 % в ОГ2 проти 19,4 % в КГ), зниження тургору шкіри (88,6 % в ОГ1 та 66,7 % в ОГ2 проти 22,6 % в КГ), ламкість волосся (42,9 % в ОГ1 та 39,4 % в ОГ2 проти 19,4 % в КГ) та ногтів (14,3 % в ОГ1 та 12,1 % в ОГ2 проти 3,2 % в КГ), карієс (74,3 % в ОГ1 та 66,7 % в ОГ2 проти 35,5 % в КГ), помірна гіперрухливість суглобів (62,9 % в ОГ1 та 51,5 % в ОГ2 проти 22,5 % в КГ).

Малі аномалії розвитку (МАР ) в ОГ порівняно з КГ (р <0,05) включали: гіпертелорізм (34,3 % у ОГ1 та 33,3 % у ОГ2 проти 9,7 % в КГ), короткий ніс (31,4 % у ОГ1 та 36,3 % у ОГ2 проти 6,5 % в КГ), короткий фільтр (25,7 % у ОГ1 та 22,9 % у ОГ2 проти 6,5 % в КГ), доліхоцефалію (22,8 % в ОГ1 і 24,2 % у ОГ2 проти 3,2 % в КГ), деформовані вушні раковини (20,0 % у ОГ1 і 22,9 % у ОГ2 проти 3,2 % в КГ), синофріз (22,8 % в ОГ1 і 24,2 % у ОГ2 проти 3,2 % в КГ), низьку лінію росту волосся (20,0 % у ОГ1 і 22,9 % у ОГ2 проти 3,2 % в КГ), клінодактилію (25,7 % у ОГ1 та 24,2 % у ОГ2 проти 6,5 % в КГ). Зазначені фенотипічні особливості можна пояснити плейотропною дією пошкоджених генів, які призводять до розвитку стигм дизембріогенезу [Здибська О. П., 1998], і їх слід розцінювати як результат «аутотератогенезу» - впливу метаболітів на процеси раннього ембріогенезу [Гречаніна О. Я., 2007].

При молекулярному визначені гену CFTR 18 пацієнтів ОГ1 найчастіше (61,1 %) виявлялася мутація del F 508 у гетеро- та гомозиготному стані, що відповідає даним літератури про поширеність цієї мутації у Східно-Європейських популяціях [Капранов М. І., 2005; Петрова Н. В., 2006]. У трьох сім'ях муковісцидоз із панкреатичною недостатністю діагностовано у сибсів, при чому в усіх випадках знайдено мутацію del F 508, для якої характерний важкий перебіг захворювання з ранньою маніфестацією у хворих гомозигот.

При молекулярному дослідженні тРНК мтДНК 19 пробандів ОГ2 з клінічними проявами порушень енергетичного обміну, проведеному В.А. Гусар та Ю.Б. Гречаніною, у 11 пацієнтів знайдені поліморфізми в гені тРНК-лізин та тРНК-лейцин; у 8 пацієнтів - зміни не знайдені.

Різноманітність варіантів співвідношення „генотип-фенотип” у розвитку ХП при різних формах СХО відповідало мультифакторній природі панкреатитів.

При аналізі родоводів у 23,8 % пацієнтів ОГ1 і у 20,8 % ОГ2 виявлена патологія ПЗ, а у 32,2 % ОГ1 і 33,6 % ОГ2 - інші хвороби органів травлення, у той час як у пацієнтів КГ превалювала обтяженість родоводів мультифакторною патологією, незв'язаною з ураженням ШКТ (гіпертонічна або сечокам'яна хвороба, пієлонефрит, артрит та ін.) - у 74,1 %. При аналізі мультіфакторної патології в родоводах було виявлено, що в родоводах пробандів ОГ1 переважала патологія респіраторного тракту (хронічний бронхіт, пневмонія, рак легень) - 47,6 %, а в ОГ2 - патологія серцево-судинної (ішемічна хвороба серця, інсульт, артеріальний або венозний тромбоз) та нервової систем (енцефалопатія, дитячий церебральний параліч, атрофія зорового нерва та ін) - 43,9 % та 30,4 % пробандів відповідно.

Структуру обтяженості родоводів патологією травної системи розраховували залежно від ступеня спорідненості з пробандом. Так, для пацієнтів ОГ1 і ОГ2 була характерна обтяженість родоводів патологією органів ШКТ серед родичів I і II ступеня спорідненості, у той час як у пацієнтів КГ не були виявлені закономірності виникнення такої патології в залежності від ступеня спорідненості. Проведений статистичний аналіз встановив, що у пробандів ОГ в 2,5 рази частіше зустрічаються захворювання ПЗ та органів ШКТ у родичів I і II ступеня спорідненості, ніж у пробандів КГ (46,1 % у ОГ1 і 46 % в ОГ2 проти 17,7 % у КГ, р <0,05).

При порівняні клінічних та біохімічних характеристик хворих із проявами екзокринної недостатності ПЗ і симптомами панкреатиту було оцінено ССТ діспепсичного, больового, міопатичного синдромів, а також проявів мальдигестії та мальабсорбції у пацієнтів ОГ та КГ. ССТ диспепсичного синдрому склала 2,1 в ОГ1 та 2,4 в ОГ2 (КГ - 0,6); ССТ больового синдрому склала 1,3 в ОГ1 та 2,1 в ОГ2 (КГ - 0,4); ССТ синдрому мальабсорбції склала 2,8 в ОГ1 та 2,3 в ОГ2 (КГ - 0,5); ССТ синдрому мальдигестії склала 1,6 в ОГ1 та 1,4 в ОГ2 (КГ - 0,1); ССТ міопатичного синдрому склала 1,3 в ОГ1 та 2,0 в ОГ2 (КГ - 0,3).

При біохімічному обстежені у пацієнтів ОГ1 і ОГ2 знайдені суттєві зміни величин біохімічних показників крові, що характеризують наявність активних патологічних процесів у печінці та ПЗ. Так підвищення активності ЛФ (74,3 % у ОГ1 та 82,9 % у ОГ2 проти 19,4 % у КГ, р <0,05) засвідчує наявність синдрому холестазу. Підвищення рівня загального білірубіну у 25,7 % у ОГ1 та 21,2 % у ОГ2 (проти 3,2 % у КГ, р <0,05) також може свідчити про присутність холестатичного компоненту при патології ПЗ, що в подальшому знайшло підтвердження при ехографічному обстежені пацієнтів. Виявлена гіперкальціємія (37,1 % у ОГ1 та 54,5 % у ОГ2 проти 12,9 % у КГ, р <0,05) і гіпертрігліцеридемія (34,3 % у ОГ1 та 48,5 % у ОГ2 проти 12,9 % у КГ, р <0,05) у пацієнтів ОГ також є одним з патогенетичних факторів розвитку панкреатиту.

При аналізі величини показників функції печінки було виявлено підвищення активності АСТ (65,7 % у ОГ1 та 75,8 % у ОГ2 проти 16,1 % у КГ, р <0,05) і АЛТ (74,3 % у ОГ1 і 81,8 % у ОГ2 проти 19,4% у КГ, р <0,05) у пацієнтів ОГ, що може свідчати про присутність цитолізу. При розрахунку співвідношення активностей АСТ/АЛТ (коефіцієнт де Рітіса) було виявлено, що в ОГ2 він склав 0,96 ± 0,34, а в ОГ1 0,82 ± 0,31 (у порівнянні з 1,27 ± 0,39 в КГ), що може свідчити про розвиток запального компоненту у хворих цієї групи.

Також у пацієнтів ОГ було виявлено підвищення активності ГГТ (71,4 % у ОГ1 та 81,8 % у ОГ2 проти 22,5% у КГ, р <0,05), що є високочутливим індикатором при захворюваннях печінки. Відомо, що підвищення активності ГГТ відбувається на так званих «доклінічних» стадіях ураження печінки, тоді як АСТ і АЛТ ще залишаються в нормі [Damico G., 1995]. Іншим показником порушення функції печінки є зниження приблизно у 50 % хворих рівня загального білка (51,4 % у ОГ1 та 48, 5 % у ОГ2 проти 19,4 % у КГ, р <0,05) та у третини хворих - рівня альбуміну (34,3 % у ОГ1 і 27,3 % у ОГ2 проти 9,7 % у КГ, р <0,05), що може бути розцінено як порушення білково-синтетичної функції печінки.

При порівняльній оцінці ступеня активності ЛДГ та КК виявлено збільшення цих показників у пацієнтів ОГ порівняно з КГ (р <0,05), причому у пацієнтів ОГ2 активність ЛДГ та КК була приблизно в 1,5 рази вищою, ніж у пацієнтів ОГ1 (^ ЛДГ в ОГ2 у 84,8 % хворих проти 54,3 % у ОГ1 та ^ КК в ОГ2 у 54,5 % хворих проти 28,6 % у ОГ1), що відповідало наявності міопатичого синдрому первинного генезу у даної категорії хворих. Клінічні прояви ССТ міопатичого синдрому в ОГ2 (2,0) також були більш тяжкими, ніж у ОГ1 (1,3).

При аналізі змісту рівня АК в крові пацієнтів ОГ і КГ збільшення рівня окремих АК виявлено тільки для аланіну, гліцину і проліну (р <0,05). У 28, 6 % хворих ОГ1 і 39,4 % ОГ2 була виявлена генералізована аміноацидемія, що може свідчити про порушення проміжного обміну у хворих. Підвищена екскреція проліну у пацієнтів ОГ1 і ОГ2 відповідала виявленим фенотиповим ознакам СТД у хворих. Оскільки підвищення рівня аланіну і гліцину є маркером порушення енергетичного обміну [Гречаніна Ю. Б., 2003], ця ознака розцінена як свідоцтво мітохондріальної недостатності. Отримані дані дозволяють припустити залучення метаболізму клітин ПЗ до порушень енергетичного обміну, що вимагає обов'язкового дослідження біоенергетичного та амінокислотного обміну у хворих з наявністю панкреатичної недостатності не тільки з метою диференційої діагностики, а й для патогенетичного лікування.

При проведенні абдомінальної ехографії у пацієнтів ОГ відзначалися зміни з боку ПЗ і гепатобіліарного тракту. У 4 (11,4 %) пацієнтів ОГ1 і у 15 ОГ2 (45,6 %) - збільшення ПЗ, що, як правило, поєднувалося з підвищенням ехогенності паренхіми та її неоднорідністю внаслідок чередування ізо- і гіперехогенних ділянок. У 11 (31,4 %) пацієнтів ОГ1 і 1 пацієнта ОГ 2 на тлі гіперехогенної неоднорідної паренхіми по передньому контуру ПЗ визначалися анехогенні безладно розташовані ділянки, розміром від 4 до 11 мм, які розцінювали як кісти ПЗ. У 29 (87,9 %) хворих ОГ2 при ехографіі ПЗ були виявлені зміни, що характерні для ХП, а саме: гетерогенна структура з нечіткістю контурів і підвищенням ехогенності ПЗ, розширення вірсунгової протоки понад 3 мм, помірне збільшення розмірів залози. Ці зміни відповідають 2-й набряково-склеротичній стадії ХП [Шатіхін А. І., 1980], при якій зазначаються функціональні порушення в діяльності ПЗ, що характерно для рецидивуючої форми ХП. Збільшення всієї ПЗ або її частини виявлено у 19 (57,6 %) хворих ОГ2, причому частіше мало місце збільшення голівки ПЗ - 30,3 %, потім - збільшення голівки і тіла ПЗ - 18,2 %; збільшення всієї ПЗ - у 9,1 % хворих. Нерівність контурів тканини ПЗ із зміною її ехогенності без збільшення розмірів ПЗ розцінювалася як прояв панкреатопатії та визначалася у 32 (91,4 %) хворих ОГ1 та у 4 (12,1 %) ОГ2. У пацієнтів КГ не виявлені ознаки ХП, лише у 2 (6,5 %) - ознаки панкреатопатії. Підвищення ехогенності тканини ПЗ були виявлені у 24 (68,6 %) хворих ОГ1 та у 26 (78,8 %) ОГ2.

При УЗД гепатобіліарної системи у 14 (42,9 %) пацієнтів ОГ1 та у 16 (48, 5%) ОГ2 відзначалися зміни ЖМ. Аномалії розвитку ЖМ у вигляді перегинів (дна, тіла, воронки, "S-подібна" форма) спостерігалися у 10 (28,6 %) пацієнтів ОГ1 та 8 (24,2 %) ОГ2. У 9 пацієнтів у просвіті ЖМ визначалася "завись", у 6 пацієнтів мали місце множинні конкременти розміром від 6 до 12 мм, у 8 - визначалася ехографічна картина застою жовчі в ЖМ.

У 19 (54,3 %) пацієнтів ОГ1 і 21 (63,6 %) ОГ2 при УЗД печінки спостерігалися дифузні зміни печінкової паренхіми. У 15 (42,8 %) пацієнтів ОГ1 і у 11 (33,3 %) ОГ2 печінка була гіперехогенною та неоднородною. Зміни структури печінки відрізнялися різноманітністю - від дрібновогнищевої дифузної до великовогнищевої неоднорідності. Ураження гепатобіліарної системи відображає тяжкість перебігу муковісцидозу [Colombo C., 1994; Каширська Н. Ю., 2001]. В наших дослідженнях вимір верхньонижнього розміру частин печінки дозволило виявити гепатомегалію у 8 (22,9 %) хворих ОГ1. Фіброз різного ступеня виразності спостерігався у 9 (25,7 %) пацієнтів з муковісцидозом, у 4 (11,4 %) з них сформувався цироз печінки.

При оцінці стану гепатобіліарної системи у пацієнтів ОГ2 враховували те, що у 22 (66,7 %) хворих мало місце первинне порушення біоенергетичного обміну - мітохондріальні хвороби та органічні ацідурії, а у 9 (27,3 %) розвинулась вторинна мітохондріальна недостатність на тлі основного захворювання. Відомо, що порушення біоенергетичного обміну проявляються ураженням високоенерготропних органів, насамперед, печінки.

Так дифузні зміни паренхіми печінки були виявлені у 21 (63,6 %) хворих ОГ2, збільшення її розмірів - у 6 (18,1 %), перибіліарна інфільтрація печінки - у 5 (15,1 %), ознаки реактивного гепатиту - у 2 (6,1 %).

З огляду на те, що більшість пацієнтів ОГ мали ураження гепатобіліарної системи, при чому поряд з явищами холестазу за даними біохімічного та ультразвукового обстеження, підключався мітохондріальний компонент, нами запідозрено патогенетичне коло впливу мітохондріальної недостатності (первинної або вторинної) на екзо-та ендокринну функцію ПЗ.

Результати дослідження узагальнено і порівняно з основними даними літератури щодо спадково зумовлених захворювань ПЗ, що дало змогу розробити багатопараметрічні алгоритми «Панкреатит» та «Екзокринна недостатність підшлункової залози» для діагностики різних форм СХО, які асоційовані з розвитком панкреатичної недостатності і панкреатиту.

ВИСНОВКИ

Проаналізовані клініко-генетичні характеристики хворих з проявами екзокринної недостатності ПЗ та симптомами панкреатиту, які можуть бути науковим обгрунтуванням заходів, спрямованих на диференційний підхід до лікування та реабілітації.

1. Виявлена причетність деяких форм спадкової патології до розвитку екзокринної недостатності ПЗ та панкреатиту: муковісцидоз - у 35 (4,22 %) хворих, гомоцистинурія - 5 (0,60 %), порушення обміну жирних кислот - 5 (0,60 %), синдром Кернса-Сейра - 4 (0,48 %), синдром MELAS - 4 (0,48 %), дисплазія сполучної тканини - 4 (0,48 %), синдром MNGIE - 3 (0,36 %), глутарова ацидурія - 3 (0,36 %), метілмалонова ацидурія - 2 (0,24 %), лейциноз - 2 (0,24 %), пропіонова ацідурія - 1 хворий.

2. Для 64,7 % хворих з проявами екзокринної недостатності ПЗ та симптомами панкреатиту характерна наявність фенотипових ознак СТД і для 58,8 % хворих - МАР, що, імовірніше за все, відображає тератогенний ефект метаболічного спадкового порушення.

3. У осіб, які мають родичів I і II ступеня спорідненості з захворюваннями ШКТ взагалі і захворюваннями ПЗ зокрема ризик ураження ПЗ в 2,5 рази вищий, ніж у осіб з необтяженою спадковістю.

4. При досліджені стану амінокислотного та енергетичного обміну у пробандів з екзокринною недостатностю ПЗ та симптомами панкреатиту статистично значуще підвищення рівню амінокислот виявлено для аланіну, гліцину та проліну; у 23 хворих (33,8 %) виявлена генералізована аміноацидемія. У 22 (32,4 %) пацієнтів діагностовано наявність первинної мітохондріальної недостатністі, у 12 (17,7 %) - вторинної.

5. Розроблені алгоритми діагностики різних форм спадкової патології, що супроводжуються екзокринною недостатністю ПЗ та симптомами панкреатиту, які дозволяють з'ясувати патогенетичні шляхи заволікання функції ПЗ у патологічний поліорганний процес.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Лікарям загальної практики при веденні хворих з рецидивуючою формою ХП, яка резистентна до стандартної терапії, необхідно напрявляти їх на консультацію генетика до спеціалізованих МГЦ.

2. Прі з'ясуванні етіології панкреатиту та / або екзокринної дисфункції ПЗ, прогнозування їх перебігу, розробці адекватної терапії та реабілітації хворих доцільно використовувати системний генетичний підхід до оцінки пробанду та його родини, що включає аналіз родоводу та оцінку фенотипу.

3. Всім хворим з симтомами панкреатиту та / або екзокринної дисфункції ПЗ необхідно досліджувати стан енергетичного та амінокислотного обміну для своєчасної їхньої корекції в разі виявлення таких змін.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Клініка та генетика спадкових захворювань, що супроводжуються шлунково-кишковими та загальними абдомінальними симптомами / [Гречаніна О. Я., Богатирьова Р. В., Біловол О. М. [та ін.]. - Тернопіль: ТДМУ, 2008. - 216 с. Дисертант приймав участь в обстеженні хворих, підготовці матеріалу до друку.

2. Мітохондріальні хвороби: проблеми діагностики, лікування та профілактики. Навчальний посібник для студентів вищих медичних закладів та лікарів-інтернів / Ю. Б. Гречаніна, С. І. Жаданов, В. А. Гусар, О. В. Васильєва. - Харків: ХНМУ, 2008. - 72 с. Дисертант приймав участь в обстеженні хворих.

3. Васильева О. В. Клинико-генетические характеристики наследственных заболеваний, сопровождающихся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы и симптомами панкреатита / О. В. Васильева // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2006. - № 22. - С. 113-130.

4. Васильева О. В. Случай диагностики нейро-желудочно-кишечной энцефалопатии (MNGIE) / О. В. Васильева, Е. Я. Гречанина, Ю. Б. Гречанина, Т. А. Полуботко, // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2007. - № 23-24. - С. 10-11. Дисертант приймав участь в аналізі результатів обстеження хворої.

5. Гомоцистінурія та панкреатит: причинно-наслідковий зв'язок / О. Я. Гречаніна, І. В. Новикова, О. В. Бугайова [та ін.] // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2007. - № 23-24. - С. 79. Дисертант приймав участь в обстеженні хворого та аналізі отриманих результатів.

6. Васильева О. В. Фено- и генотипические особенности пробандов с проявлениями экзокринной недостаточности поджелудочной железы и симптомами панкреатита / О. В. Васильева // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2008. - № 25. - С. 103-117.

7. Васильева О. В. Эндокринная дисфункция поджелудочной железы: от генетики до клиники / О. В. Васильева, Ю. Б. Гречанина, Е. Я. Гречанина // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2008. - № 25. - С. 24- 45. Дисертант приймав участь в обстеженні хворих та аналізі результатів.

8. Васильева О. В. Сопоставление клинических и биохимических характеристик больных с проявлениями экзокринной недостаточности поджелудочной железы и симптомами панкреатита / О. В. Васильева // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2008. - № 26. - С. 40- 47.

9. Випадок діагностики дефiциту довголанцюгових жирних кислот / О. Я. Гречаніна, О. П. Здибська, Н. П. Федосеєва [та ін.] // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2008. - № 26. - С. 94. Дисертант приймав участь в обстеженні хворого та аналізі отриманих результатів.

10. Пат. 23576 UA, МПК А61К 31/00, А61К 47/00. Спосіб лікування вторинної мітохондріальної недостатності / Гречаніна Ю. Б., Васильєва О. В.; заявл. 26. 02. 07 ; опубл. 25. 05. 2007, Бюл. № 7. Дисертант приймав участь в лікуванні хворих, аналізі результатів та підготовці матеріалу до друку.

11. Пат. № 24838 UA, МПК А61В 10/00. Спосіб діагностики хронічного панкреатиту при гомоцистинурії / Гречаніна О. Я., Гречаніна Ю. Б., Васильєва О. В. [та ін.]; заявл. 16. 04. 07 ; опубл. 10. 07. 2007, Бюл. № 10. Дисертантом сформульована формула винаходу.

12. Пат. № 24837 UA, МПК А61В 10/00. Спосіб діагностики спадкової тромбофілії, що обумовлена порушенням перетворення метіоніну на цистин / Гречаніна О. Я., Гречаніна Ю. Б., Новікова І. В. [та ін.]; заявл. 16. 04. 07 ; опубл. 10. 07. 2007, Бюл. № 10. Дисертант приймав участь в обстеженні хворих, аналізі отриманих результатів та підготовці матеріалу до друку.

13. Пат. № 31248 UA, МПК А61К 31/00. Спосіб визначення термінів призначення гепатопротекторів при муковісцидозі / Гречаніна О. Я., Озерова Л. С., Васильєва О. В.; заявл. 03. 01. 08 ; опубл. 25. 03. 2008, Бюл. № 6. Дисертант приймав участь в лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів.

14. Пат. № 32311 UA, МПК А61В 10/00. Спосіб діагностики вторинної мітохондріальної недостатності у дітей з хронічними захворюваннями органів травлення / Гречаніна О. Я., Гречаніна Ю. Б., Здибська О. П. [та ін]; заявл. 04. 01. 08 ; опубл. 12. 05. 2008, Бюл. № 9. Дисертантом сформульована формула винаходу.

15. Inherited forms of pancreatic dysfunction / Y. B. Grechanina, L. S. Ozerova, O. P. Zdybskaya [et al.] // Journal of Inherited Metabolic Disease. - Vol. 31. - 2008. - P. 153. Дисертант приймав участь в обстеженні хворих.

16. Гречанина Ю. Б. Клинические „маски” митохондриопатий / Ю. Б. Гречанина,О. В. Васильева // Медицина третього тисячоліття : зб. тез. - Харків, 2007. - С. 80. Дисертант приймав участь в обстеженні хворих та аналізі отриманих результатів.

17. Клименко О. О. Пренатальна діагностика вроджених вад розвитку шлунково-кишкового тракту як основа успішної хірургічної корекції / О. О. Клименко, О. В. Васильєва // Актуальні питання медичної генетики : зб. тез. Київ, 2007. - С. 68-69. Дисертант проводив статистичну обробку та аналіз результатів дослідження.

18. Здыбская Е. П. Поражение печени при митохондриопатиях / Е. П. Здыбская, Ю. Б. Гречанина, О. В. Васильева // Хвороби печінки в практиці клініциста : зб. тез. - Харків, 2007. - С. 113. Дисертант приймав участь в обстеженні хворих та аналізі отриманих результатів.

19. Васильева О. В. Панкреатит как часть наследственной патологии / О. В. Васильева // Медицина третього тисячоліття: зб. тез. - Харків, 2008. - С. 90.

20. Гречаніна Ю. Б. Алгоритм диференційно-діагностичного пошуку спадкових форм панкреатитів / Ю. Б. Гречаніна, О. В. Васильева // Медицина третього тисячоліття : зб. тез. - Харків, 2008. - С. 91. Дисертант розробив алгоритм.

21. Васильева О. В. Анализ родословных пробандов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы и симптомами панкреатита / О. В. Васильева // Актуальні питання медицини : зб. тез. - Харків, 2008. - С. 33.

22. Гречаніна Ю. Б. Пошук спадково обумовлених форм панкреатитів / Ю. Б. Гречаніна, О. В. Васильєва // Молодь - медицині майбутнього : зб. тез. - Одеса, 2008. - С. 186. Дисертант проводив аналіз результатів обстеження хворих.

23. Vasylieva O., Mitochondrial mechanisms of pancreatic dysfunction / О. Vasylieva, Y. Grechanina // 1st International Scientific Interdisciplinary Congress for medical students and yonng doctors : Abstract book. - Kharkiv, 2008. - P. 128-130. Дисертант приймав участь в обстеженні хворих.

24. Vasylieva O. Pancreatitis as a part of hereditary pathology / О. Vasylieva // 1st International Scientific Interdisciplinary Congress for medical students and yonng doctors : Abstract book. - Kharkiv, 2008. - P. 127-128.

АНОТАЦІЯ

Васильєва О.В. Клініко-генетичні характеристики хворих з проявами екзокринної недостатності підшлункової залози та симптомами панкреатиту. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.15 - генетика. - Український інститут клінічної генетики Харківського національного медичного університету, Харків, 2009.

Дисертація присвячена обґрунтуванню клініко-генетичних особливостей ураження підшлункової залози при деяких спадкових метаболічних порушеннях. Виявлено широкий спектр спадкової патології, що супроводжується проявами панкреатичної екзокринної недостатності та симптомами панкреатиту.

Серед фенотипових особливостей хворих виявлені ознаки дисплазії сполучної тканини та деякі малі аномалії розвитку. Визначена спадкова обумовленість ураження підшлункової залози у родинах пробандів.

При досліджені стану амінокислотного та енергетичного обміну у пробандів з екзокринною недостатністю підшлункової залози та панкреатитом знайдені зміни, що характеризували наявність первинної мітохондріальної дисфункції - у 22 (32,4 %) хворих, вторинної - у 12 (17,7 %).

Розроблені алгоритми діагностики різних форм спадкової патології, що асоційовані з розвитком панкреатичної недостатності і панкреатиту.

Ключові слова: підшлункова залоза, екзокринна недостатність, панкреатит, фенотип, родовід, мітохондріальна дисфункція.

АННОТАЦИЯ

Васильева О. В. Клинико-генетические характеристики больных с проявлениями экзокринной недостаточности поджелудочной железы и симптомами панкреатита. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 03.00.15 - генетика. - Украинский институт клинической генетики Харьковского национального медицинского университета, Харьков, 2009.

Диссертация посвящена обоснованию клинико-генетических особенностей поражения поджелудочной железы при наследственных метаболических нарушениях для дифференцированного подхода к лечению и реабилитации.

Автор подошла к изучению панкреатита как составляющей части наследственной патологии с позиций клинической протеогеномики. Определен спектр наследственных метаболических заболеваний, проявляющихся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы и панкреатитом, включающий муковисцидоз, синдром MELAS, синдром Кернса-Сейра, нарушение обмена жирных кислот, синдром MNGIE, органические ацидурии (глутаровая, метилмалоновая, пропионовая), лейциноз, гомоцистинурию, дисплазию соединительной ткани.

Установлена наследственная предрасположенность к развитию патологии поджелудочной железы: у лиц, имеющих родственников I и II степени родства с заболеваниями органов пищеварения риск поражения поджелудочной железы в 2,5 раза выше, чем у лиц с неотягощенной наследственностью.

При оценке фенотипических особенностей больных с проявлениями экзокринной недостаточности поджелудочной железы и панкреатита выявлено преобладание признаков дисплазии соединительной ткани у 64,7 % больных и малых аномалий развития - у 58,8 %, что, вероятнее всего, отражает тератогенный эффект метаболического наследственного нарушения.

Показано, что нарушение функционирования поджелудочной железы может быть маркером биоэнергетических обменных нарушений, требующих специфической коррекции. Оценены состояние аминокислотного обмена при наследственных болезнях с поражением поджелудочной железы и влияние выявленных обменных нарушений на состояние функции печени. Сравнительные ультразвуковые характеристики поджелудочной железы и гепатобилиарной системы позволили охарактеризовать визуальные картины и сопоставить их с обнаруженными биохимическими отклонениями.

Предложено при выяснении этиологии панкреатита и / или экзокринной дисфункции поджелудочной железы, прогнозирования их течения, разработке адекватной терапии и реабилитации больных использовать системный генетический подход к оценке пробанда и его семьи.

Разработаны алгоритмы диагностики разных форм наследственной патологии, сопровождающихся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы и симптомами панкреатита.

Ключевые слова: поджелудочная железа, экзокринная недостаточность, панкреатит, фенотип, родословная, митохондриальная дисфункция.

ANNOTATION

Vasylieva O. V. Clinical and genetic characteristics of the patients with exocrine deficiency of pancreas and pancreatitis symptoms. - The manuscript.

Thesis for scientific degree of candidate of medical science, speciality -03.00.15 - genetics. - The Ukrainian Institute of Clinical Genetics of the Kharkiv National Medical University, Kharkiv, 2009.

The thesis is devoted to search of clinical and genetic features of pancreatic lesions in some metabolic diseases. This work has revealed a wide range of hereditary metabolic diseases that is accompanied by manifestations of pancreatic exocrine insufficiency and symptoms of pancreatitis.

Among fenotypical features of patients there was found the presence of signs of connective tissue dysplasia and some small abnormalies of development. Identified ancestral stipulation defeat software in proband's families.

In amino acid investigation and energy metabolism there were found some changes that have characterized the presence of mitochondrial dysfunction primary - in 22 (32,4 %) patients, second - in 12 (17,7 %).

The algorithms of search of various forms of hereditary disease, accompanied by exocrine insufficiency and symptoms of pancreatitis, were developed.

Кey words: pancreas, exocrine deficiency, pancreatitis, phenotype, pedigree, mitochondrial deficiency.

Размещено на Allbest.ur

...