Ефективність систематичної медіастинальної лімфодисекції у хворих на рак легені

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

АВТОРЕФЕРАТ

ЕФЕКТИВНІСТЬ СИСТЕМАТИЧНОЇ МЕДІАСТИНАЛЬНОЇ ЛІМФОДИСЕКЦІЇ У ХВОРИХ НА РАК ЛЕГЕНІ

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Харківському національному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Старіков Володимир Іванович, Харківський національний медичний університет, МОЗ України, завідувач кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Попович Олександр Юлійович, Донецький національний медичний університет ім.М.Горького МОЗ України, професор кафедри онкології;

доктор медичних наук, професор Шевченко Анатолій Іванович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри онкології.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти за адресою: 61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58.

Автореферат розісланий " 27 " жовтня 2008р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук Ю.П.Бєлєвцов

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Останнім часом в усьому світі спостерігається збільшення кількості онкологічних захворювань, серед яких рак легені (РЛ) займає провідне місце. У структурі онкологічних захворювань, серед чоловіків в Україні РЛ займає перше місце. Стандартизований показник захворюваності складав у 2006 році 71,6 на 100000 чоловіків (Федоренко З.П. та ін., 2007). Аналогічна ситуація спостерігається в багатьох країнах Європи та Північної Америки ( Jemal A. et al., 2006).

У наші дні з усіх видів злоякісних пухлин РЛ є головною причиною смерті серед осіб чоловічої статі більш ніж у 35 країнах світу (Ries L.A. et al.,2005). Збільшення смертності від РЛ відбувається паралельно росту захворюваності.

Незважаючи на прогрес у розвитку хірургічного, променевого та хіміотерапевтичного методів лікування, показники п'ятирічної виживаності суттєво не покращилися. Серед радикально прооперованих хворих вона коливається від 24,8% до 30% (Давыдов М.И., 2007, Бондар Г.В., 2008). Єдиним методом, що дозволяє сподіватися на тривале виживання хворого, або повне видужання, є хірургічний метод лікування. Віддалені результати хірургічного лікування РЛ на сьогодні є незадовільними. П'ятирічна виживаність прооперованих хворих у середньому складає 30%, інші хворі гинуть у різні терміни від місцевих рецидивів або віддалених метастазів. З погляду на те, що деякий час РЛ залишається локальним процесом, виникає думка про необхідність видалення під час радикальних операцій клітковини середостіння з принципових міркувань. Така точка зору обумовлена тим, що значну кількість лімфатичних вузлів (ЛВ), уражених метастазами РЛ, не можна визначити за допомогою спіральної комп'ютерної томографії (СКТ), а також візуально або мануально при торакотомії. У зв'язку із цим багато вчених убачають у іпсилатеральній систематичній медіастинальній лімфодисекції, яку виконують в усіх випадках, резерв у зменшенні вірогідності інтраторакальних рецидивів РЛ (Барчук А.С., 2004; Попович О.Ю., 2007). Виконання система-тичної медіастинальнорї лімфодисекції (СМЛД), на думку авторів, підвищує радикалізм операції та дає можливість більш точно встановити стадію захворювання. Термін "систематична" означає, що лімфодисекція виконується обов'язково у всіх випадках за принциповим міркуванням.

В той же час існує багато наукових праць, в яких автори наводять дані про значне зростання кількості післяопераційних ускладнень, після СМЛД та відсутність збільшення виживаності хворих (Чичеватов Ф.А. та ін.,2007; Darling G.E., 2006). Наявність різних даних за кількістю післяопераційних ускладнень та виживаності хворих, а також існування діаметрально протилежних поглядів на СМЛД, спонукає до проведення самостійного незалежного дослідження.

На сьогодні онкологів також не задовольняє існуючий світлооптичний метод дослідження видалених ЛВ, так як він не дозволяє виявити окремі ракові клітини або їх кластери, що призводить до хибнонегативних гістологічних заключень та зменшенню стадії захворювання. Мало вивченим залишається питання, пов'язане з наявністю пухлинних клітин у кістковому мозку (КМ) радикально прооперованих хворих на РЛ. Остаточно не встановлено, чи існує

зв'язок між ураженням ЛВ середостіння та КМ у хворих на РЛ і як це впливає на прогноз захворювання. У науковій літературі існують лише окремі повідомлення, іноді протилежного значення.

Таким чином, необхідність вивчення зазначених актуальних питань обумовила вибір теми дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи кафедри онкології Харківського національного медичного університету "Роль систематичної медіастинальної лімфодисекції в комплексному лікуванні недрібноклітинного раку легені" № держреєстрації 0105U002759.

Мета і задачі дослідження. Покращити віддалені результати хірургічного лікування хворих на РЛ шляхом впровадження обов'язкової іпсилатеральної медіастинальної лімфодисекції.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані такі задачі дослідження:

Вивчити в порівняльному аспекті можливості інструментальних методів дослідження, інтраопераційного обстеження та морфологічних методів у виявленні ураження інтраторакальних вузлів у хворих на рак легені.

Встановити варіанти метастатичного ураження лімфатичних колекторів у хворих на рак легені в залежності від частки легені, в якій локалізується пухлина.

Вивчити особливості інтраопераційного періоду у хворих із СМЛД.

Визначити вплив СМЛД на характер та кількість післяопераційних ускладнень.

За допомогою молекулярно-біологічних методів провести дослідження КМ та ЛВ на наявність поодиноких ракових клітин в оперованих хворих, а також вивчити їх вплив на виживаність.

Вивчити вплив СМЛД на частоту місцевих рецидивів та виживаність хворих на рак легені.

Об'єкт дослідження: хірургічний метод лікування недрібноклітинного раку легені із застосуванням СМЛД.

Предмет дослідження: вплив СМЛД на частоту інтраопераційних та післяопераційних ускладнень, морфологічна діагностика, метастазування, інтраторакальні рецидиви, виживаність.

Методи дослідження: для досягнення поставленої мети й розв'язання завдання були використані клінічні, інструментальні, рентгенологічні та молекулярно-біологічні методи. Інструментальні методи були представлені СКТ, ультразвуковим дослідженням, фібробронхоскопією з трансбронхіальною біопсією. Молекулярно-біологічні методи включали імуноцитохімічне та імуногістохімічне дослідження. Дані, які отримані, оброблені за допомогою методів біостатистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що жодний метод доопераційної діагностики, а також мануальне та візуальне обстеження внутрішньогрудних лімфатичних колекторів під час операції, не дає повного уявлення про їх метастатичне ураження, що призводить до помилкової оцінки нодального статусу.

Уперше показано, що виконання СМЛД не призводить до якісних змін у структурі інтра- та післяопераційних ускладнень, а підвищення їх кількості не є вірогідним.

Встановлено, що поряд з лікувальним ефектом СМЛД має діагностичне значення, зокрема дозволяє запобігти гіподіагностики нодального статусу й помилкової оцінки прогнозу захворювання.

Дістало подальший розвиток вивчення за допомогою молекулярно-біологічних методів наявності ракових клітин у ЛВ. Так, при дослідженні видалених ЛВ, які при світловій мікроскопії вважалися не ураженими метастазами раку у 21% хворих за допомогою моноклональних антитіл (МКАТ) були знайдені поодинокі ракові клітини.

Уперше при вивченні КМ радикально прооперованих з приводу РЛ при світловій мікроскопії та за допомогою МКАТ до цитокератинів встановлена наявність поодиноких ракових клітин у 28,6% хворих.

Отримані нові дані за допомогою молекулярно - біологічних методів, вносять доповнення в теоретичні уявлення про біологічні властивості РЛ. Встановлено, що метастатичне ураження ЛВ та КМ відбувається не послідовно, а одночасно, так як ракові клітини можуть метастазувати у КМ, минаючи "транзитом" ЛВ.

Уперше встановлено, що наявність ракових клітин у КМ є самостійним прогностичним фактором, який негативно впливає на трьохрічну виживаність, навіть у хворих з N₀ статусом регіонарного лімфогенного метастазування.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено, що виконання іпсилатеральної СМЛД підвищує радикалізм хірургічного втручання та дає більш точне уявлення про стадію захворювання, суттєво не підвищуючи відсоток післяопераційних ускладнень.

Практична значущість результатів, які отримали, також полягає в тому, що СМЛД, яка виконується у всіх випадках при РЛ, підвищує вірогідність повної ерадикації пухлини завдяки чого зростає 3- річна виживаність хворих на 15,3 % (Патент України на корисну модель №21045).

Виконання СМЛД у хворих на РЛ сприяє більш точному встановленню стадії захворювання, а саме ураження ЛВ N₂ зустрічається частіше на 30,1%. (Патент України на корисну модель №21042).

Використання імуноцитохімічного методу дослідження у хворих із СМЛД дозволяє ще на 4,9% підвищити загальну частоту виявлення мікрометастазів РЛ у ЛВ.

Результати дослідження впроваджені в роботу торакальних відділень Луганського та Харківського клінічного онкологічного диспансерів, у хірургічному відділенні Державної установи інституту медичної радіології ім.С.П.Григор'єва АМН України.

Особистий внесок здобувача. Матеріали та фактичні дані, які представлені в роботі, є самостійним внеском дисертанта в розроблену тему. Автор самостійно виконав патентно-інформаційний пошук, провів аналіз наукової літератури з обраної теми, здійснював підбір та клінічне обстеження хворих. Автором проведені більшість клінічних досліджень, виконана статистична обробка та аналіз даних, підготовлені до друку статті. Самостійно оформив дисертацію.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження викладені та обговорені на IV з'їзді Українського товариства терапевтичних радіологів і радіаційних онкологів (Алушта, 2005), науково-практичній конференції "Актуальні питання торакоабдомінальної хірургії" (Харків, 2005), науково-практичній конференції" Актуальні питання стандартизації спеціалізованої допомоги онкологічним хворим" (Луганськ, 2005), XI з'їзді онкологів та радіологів України (Судак 2006), VIII Конференції молодих онкологів з міжнародною участю "Современные проблемы экспериментальной и клинической онкологи (Київ,2007), конгресі рентгенологів і рентгенолаборантів України (Алушта, 2007).

Публікації за темою дисертації. За темою дисертації опубліковано 14 праць, у тому числі 6 статей в провідних фахових журналах, рекомендованих ВАК України, та 6 тез у матеріалах з'їздів та конференцій. Отримано 2 патенти України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 138 сторінках комп'ютерного тексту. Складається із вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, заключення, висновків, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 10 таблицями та 21 малюнком викладених на 11 сторінках. У бібліографічному показнику наведено 72 джерела вітчизняних та 128 зарубіжних авторів.

Основний зміст дисертації

Матеріали і методи дослідження. В основу роботи покладені результати обстеження й спостереження над 165 хворими на РЛ, що перебували на лікуванні в торакальному відділенні Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру в період з 2002 по 2007 роки. Усім хворим виконані радикальні оперативні втручання. Вік обстежених хворих склав від 45 до 70 років. Найбільша кількість хворих була у віці 51-60 років. Середній вік хворих склав у першій групі 56,3±4,9, та у другій 57,1±4,1 років.

Обстежені хворі були розділені на дві групи. Перша група порівняння- 84 хворих. У цій групі хворим були виконані пневмонектомії або лобектомії з вибірковою лімфодисекцією. Друга група, яка досліджувалася включала 81 хворого, яким виконана пневмон- або лобектомія з іпсилатеральною СМЛД.

Обстежені хворі, у більшості випадків, були чоловіки. Кількість жінок у першій групі склала 6 ( 7,3 %), у другій 4 (4.9 % ).

При аналізі локалізації пухлин у легенях відзначено, що в більшості хворих I та II груп був центральний рак 67,8% та 65,4%. Периферичний рак склав усього 32,2% та 34,6% відповідно.

Частіше рак зустрічався в правій легені (54,6 %), ніж в лівій легені (45,4%).

При розподілі хворих за стадіями процесу використана міжнародна класифікація TNM (6 видання). У групу обстежених включені хворі, у яких на етапі передопераційного обстеження встановлено ураження ЛВ кореня легені ( N₁) або середостіння (N₂), а також хворі, у яких при інструментальних методах дослідження ураження ЛВ не виявлено(N₀). Розподіл хворих за стадіями наведено в табл.1.

Таблиця 1 Розподіл обстежених хворих за розповсюдженістю процесу до операції

Стадія	Група хворих
	I група (n=84)	II група (n=81)
	абс. %	абс. %
T1N0M0 T2N0M0 T3N0M0	2 5 8	2,4 5,9 9,5	3 4 6	3.7 4,9 7,4
T1N1M0 T2N1M0 T3N1M0	6 11 21	7,1 13,1 25,0	7 9 20	8,6 11,1 24,1
T1N2M0 T2N2M0 T3N2M0	3 11 17	3,6 13,2 20,2	5 9 18	6,2 11,1 22,3
Разом	84	100	81	100

У всіх хворих діагноз був верифікований до операції цитологічно або гістологічно. За морфологічною структурою пухлини переважав плоскоклітинний рак, як в I (71,4%) так і в II групі (69,1%). Значно рідше зустрічався залозистий рак, усього 28,6% в I групі та 30,9% в II групі. Хворих із дрібноклітинним та крупноклітинним РЛ у дослідження не включали.

Найбільш постійними скаргами в обстежених хворих були: сухий надсадний кашель, кровохаркання, задишка, біль у грудній клітці, субфебрильна температура, загальна слабкість.

У більшості обстежених хворих на РЛ були супутні захворювання. Причому в кожного п'ятого хворого було два й більше супутніх захворювання. Найбільшу кількість становили ті, що мали захворювання легенів і серцево - судинної системи. Також відзначена висока частість виразкової хвороби шлунка й 12 палої кишки. Причому, у половини з них вона мала ускладнений характер (перфорація, кровотеча, стеноз), про що свідчили оперативні втручання в анамнезі. Усім обстеженим хворим виконані радикальні хірургічні втручання (табл.2). Основною відмінністю операцій у хворих II групи було доповнення їх у всіх випадках СМЛД. Основним оперативним втручанням була пневмонектомія. Доповнення операції вибірковою лімфодисекцією було обумовлено наявністю візуально або пальпаторно збільшених ЛВ, що було виявлено. Видалялися ЛВ і клітковина саме в цих зонах. Комбіновані операції склали 14,3% в I групі й 19,7% в II групі і були обумовлені інвазією пухлини в сусідні анатомічні утворення.

Таблиця 2 Оперативні втручання, які виконані обстеженим хворим

Назва операції	Групи хворих
	I група (84)	II група (84)
	абс.	%	абс.	%
Типова пневмонектомія	7	8,3	-	-
Типова пневмонектомія з вибірковою лімфодисекцією	32	38,1	-	-
Типова пневмонектомі з СМЛД	-	-	31	38,3
Комбінована пневмонектомія з вибірковою лімфодисекцією	12	14,3
Комбінована пневмонектомія з СМЛД	-	-	16	19,7
Лоб-, білобектомія	10	11,9	-
Лоб-, білобектомія з вибірковою ліфодисекцією	23	27,4	-
Лоб-, білобектомія з СМЛД	-	-	34	42,0
Разом	84	100	81	100

Таким чином, з наведених даних видно, що хворі групи порівняння й групи, що досліджувалася, були ідентичні за основними показниками: віком, стадією поширеності пухлинного процесу, гістологічним типом пухлини та відрізнялися лише обсягом лімфодисекції. У післяопераційному періоді подальше лікування проводилося щодо поширеності процесу відповідно до існуючих стандартів лікування.

Усім хворим проводилося рутинне рентгенологічне дослідження, а також СКТ легенів на томографі Somatom Emotion New. Окремим хворим за показаннями виконувалася СКТ головного мозку, печінки й кісток. Усім хворим проводилось бронхоскопічне дослідження. Хворим з периферичною локалізацією пухлини виконана трансбронхіальна біопсія під контролем рентгеноскопії.

Дослідження стернальних пунктатів КМ, з метою пошуку окремих ракових клітин проводилось імуноцитохімічним методом за допомогою МКАТ до цитокератинів. Для пошуку окремих ракових клітин в ЛВ було використано метод імуногістохімічного дослідження також за допомогою МКАТ. Дослідження проводили в інституті експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Виконання СМЛД при пневмонектомії праворуч або ліворуч має свої особливості. При пневмонектомії праворуч обов'язково виконується розтин непарної вени, що полегшує мобілі- зацію верхньої порожнинної вени уверх до міста її утворення та униз до впадіння у праве передсердя. Маніпуляція на вені потребує значних навичків

від оперуючого хірурга. Мобілізацію клітковини продовжують уздовж висхідної частини аорти та плечеголовного стовбура. Далі клітковину виділяли до діафрагми. Краще це робити після видалення легені. Виконання СМЛД ліворуч потребує перетинання Баталова протока, що дозволяє виділити клітковину зверху та позаду дуги аорти. Ліворуч також роблять розтин напівнепарної вени.

При вивченні крововтрати під час операції було встановлено що у хворих II групи вона була вища ніж у I групі і складала 468,3±19,3мл та 429,7±21,7мл відповідно, але розбіжності були не вірогідними (р>0,05).

У ході виконання СМЛД було вивчено час, на який збільшується тривалість оперативного втручання. Час, який потрібний для виконання СМЛД, коливався від 25 до 40 хвилин у залежності від різних технічних складнощів. Середня тривалість складала 28,7±5,2 хвилини.

У ході дослідження було встановлено, що виконання СМЛД впливає на стан серцево-судинної системи під час операції. Суттєві зміни серцевого ритму у вигляді мерехтіння передсердь спостерігались у 12,3% хворих II групи. У I групі таке ускладнення спостерігалося лише у 7,1% хворих. Причому, у хворих II групи, у деяких випадках, була потрібна медикаментозна корекція порушень.

У перші 3 доби після операції вивчалася кількість крові, яка виділялася по дренажах з плевральної порожнини. Після пневмонектомії, кількість відділяючого по дренажах у хворих II групи першої доби була вище ніж у хворих I групи на 136,5±12,7мл(р<0,05) та на другу добу на 113,7±9,7мл (р<0,05). Кількість рідини з плевральної порожнини після лобектомії у хворих обох груп була меншою. Вірогідною різниця в кількості відділяючого по дренажах між I та II групами була тільки першої доби 108,2±8,2мл(р<0,05), у подальшому розбіжності були не вірогідні.

Ураховуючи більшу травматичність втручань із СМЛД, було можливе припущення про збільшення післяопераційних ускладнень. Дослідження, яке проведено, показало, що у хворих II групи суттєво збільшувалася кількість ускладнень у вигляді порушень серцевого ритму 17,8% в I групі, та 25,9% в II групі. Це була синусова тахікардія, екстрасистолія або мерехтіння передсердя. Найчастіше такі ускладнення спостерігалися після пневмонектомії ліворуч з інтраперикардіальною обробкою судин, або після резекції передсердя. рак лімфодисекція іпсилатеральний медіастинальний

Таке важке ускладнення, як тромбоемболія легеневої артерії, зустрічалось однаково часто в обох групах.

Звертає увагу деяке збільшення частоти емпієми плеври у хворих II групи (7,4%) у порівнянні з хворими I групи (4,8%). Така різниця, можливо, пов'язана зі збільшенням обсягу руйнування парієтальної плеври під час СМЛД. У той же час, у хворих II групи не було зафіксовано жодного випадку бронхіальної нориці.

Важливим показником хірургічного лікування хворих є післяопераційна летальність. Як свідчать отримані нами дані, в обох обстежених групах хворих, була зафіксована смерть від тромбоемболії гілок легеневої артерії. Один хворий I групи помер від гострого інфаркту міокарда. У II групі ще один хворий помер від гострої серцевої недостатності. Характер летальних ускладнень не має

прямого зв'язку зі збільшенням обсягу хірургічного втручання. Відсоток післяопераційної летальності в обох групах однаковий.

Морфологічне вивчення ЛВ у хворих II групи показало, що при локалізації РЛ у ніжній частці ліворуч, ураження колектора N₁ спостерігається в 25,8% випадків, а колектора N₂ в 15,4%. При виконанні лише вибіркової лімфаденектомії (тільки збільшених ЛВ) залишаються не видаленими ЛВ вищевказаних колекторів, які можуть бути уражені метастазами раку. Особливо важливим було виявлення так званих "стрибаючих" метастазів при раку нижніх часток. Так було встановлено, що ураження медіастинальних ( N₂ ) ЛВ праворуч без ураження N₁ спостерігалось праворуч у 11,7% хворих, а ліворуч у 7,5%. Найчастіше вони локалізувалися в нижніх медіастинальних ЛВ. Було також встановлено, що у хворих з ураженням біфуркаційних ЛВ в 58,3% праворуч та 45% ліворуч, ЛВ кореня легені не були уражені метастазами раку. Факт, що наведено, також свідчить про наявність у багатьох випадках непослідовного ураження груп ЛВ та підтверджує ідею про необхідність видалення всіх ЛВ на боці ураженої легені.

Важливі дані були отримані після вивчення гістологічних препаратів видалених ЛВ у хворих обох груп. Так було встановлено, що ЛВ, які раніше вважались ураженими метастазами, у хворих I групи в 29,8% були інтактні, тобто доопераційна діагностика мала хибнопозитивний характер. Збільшення ЛВ було обумовлено запальними процесами або гіперплазією. У хворих II групи спостерігалася такаж тенденція, але кількість неуражених раком ЛВ, в яких передбачалася наявність метастазів, була значно меншою, усього 16,3%. Ураховуючи те, що в доопераційному періоді кількість хворих із статусом N₀ була приблизно однакова в обох групах 17,9% та 16%, можна вважати, що розбіжності, які з'явилися після операції пов'язані саме з виконанням СМЛД. Остання дозволила збільшити відсоток виявлення уражених ЛВ. При подальшому аналізі даних морфологічного дослідження ЛВ, було встановлено, що в післяопераційному періоді в обох групах існує велика різниця у відсотку виявлення метастазів саме в показниках N₂(табл.3). Так, у I групі він складав 15,5%, а в II групі -45,6%, тобто при СМЛД ураження ЛВ N₂ виявляється втричі частіше, ніж у хворих I групи з вибірковою лімфодисекцією збільшених ЛВ. Це безумовно, вказує на те, що СМЛД дозволяє значно підвищити радикалізм операції та більш точніше встановити стадію захворювання.

У II групі хворих до операції вважались ураженими 84% ЛВ, при інтраопераційній ревізії 78,8%, а після гістологічного дослідження 67,7%, що вище ніж у першій групі на 15,3%. Це свідчить про те, що в ЛВ, які не мали ознак метастазування, у хворих другої групи, були знайдені метастази РЛ, що є дуже важливим, так як вказує на часту відсутність візуальних змін при ураженні ЛВ. У першій групі хворих, яким виконувалася тільки біопсія збільшених ЛВ, зрозуміло залишались невидаленими незмінені ЛВ уражені метастазами.

Таблиця 3 Дані про ураження лімфатичних вузлів на різних етапах дослідження

Група хворих та стадія захворювання	Доопераційні дані про стан ЛВ	Інтраопераційна оцінка ЛВ	Дані морфологічного дослідження ЛВ
	абс. %	абс. %	абс . %
I група (n=84) T1-3N0M0 T1-3N1M0 T1-3N2M0	15 17.9 38 45,1 31 37,0	19 22,6 42 50,0 23 27,4	40 47,6 31 36,9 13 15,5
II група (n=81) T1-3N0M0 T1-3N1M0 T1-3N2M0	13 16,0 36 44,5 32 39,5	17 20,2 37 45,6 27 33,2	26 32,3 18 22,1 37 45,6

При порівняльному вивченні ЛВ N₂ встановлено, що у 15,5% хворих I групи та 45,6% хворих II групи вони були уражені метастазами. Така велика різниця в показниках обумовлена впливом СМЛД. Розбіжності є вірогідними (р<0,05).

Раніше ми вже підкреслювали, що метод світлової мікроскопії має межу своїх можливостей, тому нами був додатково використаний метод імуногістохімічного дослідження ЛВ з МКАТ до цитокератинів. У II групі були додатково обстежені ЛВ у 19 хворих, у яких при світловій мікроскопії не вдалося знайти метастази раку. Усього обстежено 73 "інтактних" ЛВ з МКАТ до цитокератинів. У 4 хворих з 19 за допомогою імуногістохімічного методу в ЛВ були виявлені окремі ракові клітини або їх невеликі скупчення -"кластери". Таким чином, у 21% обстежених додатково хворих, у ЛВ були знайдені метастази рака. Загальний відсоток хворих II групи, у яких були знайдені метастази раку в ЛВ, підвищився до 72,6%. Дані, що отримали, свідчать про те, що імуногістохімічний метод дослідження значно підвищує діагностичні можливості у вивченні розповсюдженості РЛ. З другого боку, ЛВ, які були прийняті за інтактні під час операції і навіть після гістологічного дослідження, були уражені метастазами раку.

Дані, які отримані, свідчать про те, що інтраопераційна візуальна та мануальна оцінка ЛВ, і навіть післяопераційне морфологічне дослідження не дозволяє виявити всі метастази РЛ. Виходячи з наведених даних, стає зрозумілим, що стратегія локального лікування РЛ повинна полягати у видаленні ураженої частки або всієї легені з усіма реґіонарними ЛВ. Тактично це досягається шляхом виконання іпсилатеральної СМЛД.

Для визначення можливого прогностичного значення, нами вивчено КМ оперованих хворих на РЛ. Кістковий мозок було вивчено в 63 хворих на РЛ, які були радикально оперовані. При світловій мікроскопії КМ у 13 хворих (20,6%) були знайдені ракові клітини. Останні відрізнялися від оточуючих клітин великими розмірами, округлою формою, були багатоядерні та мали гіпербазофільну вакуолізовану цитоплазму. Поява ракових клітин супроводжувалася змінами строми у вигляді гіперплазії ретикулярних клітин та фібробластів. Особливо слід підкреслити, що біля ракових клітин існували плазмоклітинні острівки. У хворих з наявністю ракових клітин у КМ часто спостерігалась анемія (53,3%), панцитопенія (13,3%) лейкемоїдна реакція мієлоїдного типу (6,6%) та інше. Безумовно, що наведені зміни у КМ свідчать про реакцію останнього на наявність ракових клітин.

Мазки КМ хворих на РЛ, у яких не було знайдено ракових клітин при звичайному цитологічному дослідженні, були обстежені за допомогою імуноцитохімічного методу з МКАТ до цитокератинів. Усього за такою методикою обстежено КМ 48 хворих. Після реакції з МКАТ ще в 5 хворих були виявлені ізольовані ракові клітини, які мали рожеве забарвлення.

Таким чином, загальна кількість хворих з метастазами у КМ склала 18 (29,5%). Дослідження, яке проведено з МКАТ показало, що майже в третини хворих ракові клітини у КМ не вдалося знайти при звичайному цитологічному дослідженні.

Одним з важливих, але до кінця не вирішених питань, залишається механізм метастазування ракових клітин, зокрема його етапність. Чи завжди поетапно відбувається ураження ЛВ, а потім КМ? Для з'ясування цього питання ми проаналізували дані, які ми отримали, шляхом співставлення одночасного ураження ЛВ та КМ. З'ясувалось, що з 18 хворих II групи, у яких були знайдені метастази у КМ, у 13 одночасно знайдені метастази у ЛВ. Однак у 5 хворих з ураженням КМ видалені лімфатичні вузли були інтактні від метастазів раку.

Цей феномен підтверджує концепцію про те, що ракові клітини можуть метастазувати минаючи "транзитом" реґіонарні ЛВ. Дані, які були отримані, дають можливість вважати, що відсутність ураження реґіонарних ЛВ є лише відносним показником локального ракового процесу.

Як відомо, основним показником ефективності лікування є загальна виживаність хворих, але в нашому дослідженні ми проаналізували також і безрецидивний період, що має особливе значення для оцінки ефективності СМЛД, а також впливає на якість життя хворих. У подальшому було проведено аналіз факторів, які впливали на прогноз виживаності, а саме проаналізована значущість окремих ракових клітин, знайдених в КМ та у видалених ЛВ оперованих хворих.

Як свідчать дані, які отримали, найчастіше інтраторакальні рецидиви з'являлися протягом другого року після операції. У подальшому імовірність рецидиву зменшувалась (рис.1).

При порівнянні I та II груп було встановлено, що частість місцевих рецидивів у хворих із СМЛД через один рік була майже вдвічі меншою 2,5% та 4,8% (I група). Протягом другого року після операції вирогідність розвитку рецидивів досягає свого максимуму. У I групі він сягає 9,5%, у II групі він складає всього 3,7%, тобто розбіжності показників місцевих рецидивів стають більш помітними через 2 роки після операції.

Рис. 1. Частота локальних рецидивів у хворих I та II груп.

Протягом третього року після операції вирогідність розвитку інтраторакального рецидиву зменшувалась, що вказує на вплив СМЛД. Слід відзначити, що обидві групи відрізнялися не тільки чисельністю показників рецидивів, але і їх якістю. У хворих II групи рецидиви РЛ розвивались у ЛВ середостіння протилежного боку. З боку операції у хворих II групи інтраторакальних рецидивів не спостерігалось, що безпосередньо вказує на вплив СМЛД.

Вивчення виживаності хворих дало змогу встановити, що вона суттєво відрізнялась у хворих обстежених груп. Аналіз виживаності було проведено в залежності від нодального статусу, який був остаточно визначений після гістологічного дослідження видалених ЛВ. Однорічна виживаність хворих обох груп з нодальним статусом N₀ та N₁ вирогідно не відрізнялась(табл.4). У хворих II групи зі статусом N₂ була помітна тенденція до збільшення однорічної виживаності (46,2±1,8% та 67,6±2,1%).

Таблиця 4 Виживаність хворих в залежності від розповсюдженості процесу

Група хворих	Стадія після операції (pTNM)	Виживаність хворих (%)
		1 рік	2 рік	3 рік
I (n=84)	T1-3 N0 M0 - 39 89,7±2,7 69,2±2,9 58,9±1, T1-3 N1 M0 - 32 68,7±2,1 56,2±2,1 40,6±1,3 T1-3 N2 M0 - 13 46,2±1,8 38,5±1,7 30,8±1,6	89,7±2,7 68,7±2,1 46.2±1,8	69,2±2,9 56,2±2,1 38,5±1,7	58,9±1,6 40,6±1,3 30,8±1,6
II (n=81)	T1-3 N0 M0 - 26 T1-3 N1 M0 - 18 68,7±2,1 56,2±2,1 40,6± T1-3N2 M0 - 37	92,3±3,2 83,3±1,9 67,6±2,1	80,8±1,9 72,2±1,6 59,5±1,2*	76,9±1,7* 61,1±1,9* 54,0±1,3*

Примітка:* вірогідність різниці в порівнянні з аналогічним показником I групи ( P<0,05).

Найбільша кількість померлих була зафіксована протягом другого року після операції унаслідок прогресування захворювання у вигляді інтраторакальних рецидивів або віддалених метастазів. У хворих I групи причинами смертності були інтраторакальні рецидиви та віддалені метастази. У хворих II групи в структурі причин смертності домінувала смертність від гематогенних метастазів. Це було обумовлено в першу чергу особливістю хірургічного втручання у хворих II групи, а саме доповненням радикальної операції СМЛД.

При аналізі виживаності хворих у залежності від нодального статусу були отримані цікаві дані: саме у хворих з N₀ існують розбіжності в 2^х і особливо 3-річної виживаності (58,9±1,6% та 76,9±1,7% відповідно). Цей феномен може бути пояснено тільки впливом СМЛД. Хоча в обох групах хворих у ЛВ не були знайдені метастази раку. Вони все одно існували, але , можливо, мали невеликі розміри й не були знайдені при морфологічному дослідженні.

У хворих з ураженням ЛВ N₁ та N₂ також спостерігається різниця у 2^х та 3^х річній виживаності хворих з N_2. Так, 2 -річна виживаність склала в I та II групах 38,5±1,7% та 59,5±1,2% відповідно (р<0,05), 3-річна 30,8±1,6% та 54,0±1,3% відповідно (р<0,05).

Найбільші розбіжності у виживаності саме у хворих з N₂ вказують на те, що при вибірковій лімфодисекції, яка мала місце у хворих I групи, дуже рідко видалялися ЛВ у колекторі N_2. У той же час СМЛД передбачає видалення іпсилатеральних ЛВ N₂ у всіх випадках, незалежно від їх візуальних або мануальних змін.

Аналіз виживаності хворих на РЛ який наведено, дає можливість вважати, що доповнення стандартних операцій СМЛД підвищує 2^х та 3-річну виживаність хворих, а також дає змогу більш точно встановити стадію захворювання. Підвищення виживаності при СМЛД пов'язано з більш повною ерадикацією пухлини з організму та зменшує ризик інтраторакального рецидиву.

У подальшому розділі дослідження була зроблена спроба виявити вплив таких факторів, як ураження ЛВ, зокрема у вигляді поодиноких ракових клітин, а також ураження КМ.

Було важливим з'ясувати, чи існує кореляція між ураженням видалених ЛВ та КМ. Нами була вивчена виживаність хворих з одночасним ураженням ЛВ та КМ. Як свідчать отримані дані, усі хворі померли в перші 2 роки після операції(рис.2). Найчастіше рецидив захворювання розвивався у вигляді гематогенних метастазів у кістки кістяка, головний мозок та печінку.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.2. Залежність виживаності хворих на РЛ від ураження ЛВ та КМ.

Це підтверджується клінічними спостереженнями, які наведені в дисертації. У дослідженні була простежена доля хворих, у яких були виявлені ізольовані пухлинні клітини у КМ без ураження ЛВ (N₀). Усі хворі померли в трьохрічний термін, також від віддалених метастазів.

Аналізуючи дані, які отримали можна вважати, що виявлення пухлинних клітин у КМ є індикатором генералізації пухлини навіть у хворих з N₀ статусом реґіонарного лімфогенного метастазування.

Виявлення ракових клітин у КМ навіть при світловій мікроскопії вказує на значну "пухлинну навантаженість".

Таким чином, отримані результати дають підставу дійти висновку про те, що виконання іпсилатеральної СМЛД у хворих на РЛ дає можливість покращити віддалені результати лікування, зменшити частоту інтраторакальних рецидивів та збільшити трьохрічну виживаність.

Поряд з цим СМЛД має не тільки терапевтичне значення, а й діагностичне, так як дає більш точне уявлення про стадію захворювання.

Висновки

У дисертації наведене теоретичне узагальнення й нове вирішення наукового завдання, спрямованого на поліпшення віддалених результатів лікування РЛ шляхом впровадження СМЛД, яке ґрунтується на комплексній оцінці основних клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних факторних ознак.

На етапі доопераційної та інтраопераційної діагностики метастатичного ураження інтраторакальних ЛВ, існує гіподіагностика метастазів особливо в параезофагеальні та ЛВ легеневої зв'язки 17,3% та 8,7% проти 23,5% та 18,6% при морфологічному дослідженні. Метастазування РЛ у лімфатичні колектори буває не завжди послідовним. Так, метастазування в ЛВ середостіння у 23,5% хворих відбувається без ураження ЛВ кореня легені, що підтверджує доцільність виконання іпсилатеральної медіастинальної лімфодисекції у всіх випадках.

Виконання СМЛД супроводжується збільшенням крововтрати на 57,2±8,5мл, зростанням вірогідності порушень серцевого ритму з 7,1% до 12,3% та збільшенням тривалості операцій у середньому на 28,7±5,2хв.

Доповнення радикальних операцій при РЛ СМЛД не призводить до якісних змін у структурі післяопераційних ускладнень, а їх збільшення не є вірогідним. Поряд із цим встановлена тенденція до зростання імовірності порушень серцевого ритму, гемотораксу та емпієми плеври, що потребує більш ретельної передопераційної підготовки хворих та більш старанного виконання гемостазу.

Обов'язкова іпсилатеральна медіастинальна лімфодисекція при операціях із приводу РЛ призводить до зменшення кількості інтраторакальних рецидивів з 18,7% до 8,2% та підвищує загальну 3- річну виживаність на 15,3%, а у хворих з нодальним статусом N₂ на 23,2%.

Установлено, що СМЛД, поряд з лікувальним ефектом, має діагностичне значення. При дослідженні ЛВ, які за даними світлової мікроскопії вважалися не ураженими раком, за допомогою МКАТ до цитокератинів, додатково були виявлені у 21% хворих метастази раку. Це дозволяє більш точно встановлювати стадію захворювання та вибирати оптимальний варіант адьювантної терапії.

При вивченні КМ радикально прооперованих з приводу РЛ, за допомогою світлової мікроскопії та МКАТ до цитокератинів, виявлено наявність поодиноких ракових клітин у 28,6% хворих. Встановлено, що це є поганим прогностичним фактором, який свідчить про генералізацію процесу, так як всі хворі померли в трьохрічний термін від гематогенних метастазів.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Трунов Г.В. Применение фибробронхоскопии в диагностике рака легкого / Г.В.Трунов, И.А.Сенников, А.С.Ходак//Харківська хірургічна школа.- 2005.- № 2.- С. 161-163. Автором проведено обстеження хворих та статистичний аналіз результатів. Епідеміология раку легені в Харіківській області. В.І.Старіков,

2. К.Ю. Майборада, Г.В.Трунов, А.С. Ходак // Український радіологічний журнал. - 2005.- №3.- С 404-406. Автором проведен аналіз отриманих результатів, підготував роботу до друку.

3. Стариков В.И. Повышение эффективности хирургического лечения больных раком легкого / В.И.Стариков, А.С.Ходак // Онкология.- 2007.-Т.9, №4.- С.357-360. Автором визначена мета, проведено аналіз літератури, клінічні спостереження, зроблені висновки.

4. Стариков В.И. Детекция диссеминированных опухолевых клеток в крови, костном мозге и лимфатических узлах с помощью молекулярно-биологических методов / В.И.Стариков, А.С.Ходак // Международный медицинский журнал.-2007.-Т.13,№2.-С.96-100. Автором виконано підбір та аналіз використаних джерел літератури, оформлена робота.

5. Влияние медиастинальной лимфодиссекции на непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения рака легкого/В.И.Стариков, К.Ю.Майборода, Г.В.Трунов, А.С.Ходак // Харківська хірургічна школа.- 2008.- №1.- С.5-8. Автор самостійно збирав матеріал, провів аналіз одержаних результатів, підготував роботу до друку.

6. Старіков В.І. Діагностика поодиноких пухлинних клітин у кістковому мозку та лімфатичних вузлах у хворих на рак легені /В.І.Старіков, А.С.Ходак//Лабораторна діагностика.- 2008.- Т.43,№1.- С. 13-16. Автор проводив обстеження хворих та проаналізував результати досліджень, провів статистичну обробку.

7. Патент 200610224 UА, МПК А 61 В 17/00. Спосіб діагностики розповсюдженості пухлинного процесу у хворих на рак легень/ Ю.Л. Шальков, В.І.Старіков, А.С. Ходак; Харківська медична академія післядипломної освіти. - №21042; заявл. 25.09.2006; опубл.15.02.2007, Бюл.№2.- 6 с.

8. Патент 200610230 UА, МПК А 61 В 17/22. Спосіб лікування раку легень/ Ю.Л. Шальков, В.І.Старіков, А.С. Ходак; Харківська медична академія післядипломної освіти. - №21045; заявл. 25.09.2006; опубл. 15.02.2007, Бюл.№2.- 4с.

9. Роль хирургического метода в комбинированном лечении мелкоклеточного рака легкого/ В.И.Стариков, Г.В.Трунов, К.Ю. Майборода, А.С.Ходак // Український медичний альманах.- 2005.- Т.8, №3.- С.141.

10. Результаты систематической медиастинальной лимфодиссекции при раке легкого /В.И.Стариков, Г.В.Трунов, И.А.Сенников, К.Ю.Майборода, А.С.Ходак // XI з`їзд онкологів України: матеріали з`їзду. Судак, АР Крим, 29травня-02червня 2006р.-Київ, 2006.- С. 121.

11. Стариков В.И. Компьютернаятомография в диагностике метастатичес кого поражения регионарных лимфоузлов при раке легкого / В.И.Стариков, А.С.Ходак //Рентгенология - практика. Журнал им. А.И.Позмогова: матеріали конгресу рентгенологів і рентгенолаборантів Україны. - 2007.-№2.- С.93-94.

12. Ходак А.С. Возможность выявления опухолевых клеток в костном мозге у больных раком легкого /А.С.Ходак //- Міжвузівська конференция молодих вчених. Медицина третього тисячоліття. Харків, 16-17січня 2007р.-Харків, ХДМУ, 2007.- С. 124-125.

13. Ходак А.С. Систематическая лимфодиссекция в хирургическом лечении рака легкого /А.С.Ходак //- Міжвузівська конференция молодих вчених. Медицина третього тисячоліття. Харків, 16-17січня 2007р.- Харків, ХДМУ, 2007.- С. 125-126.

14. Ходак А.С. Диагностика микрометастазов рака легкого в лимфатических узлах с помощью иммуногистохимического метода / А.С.Ходак // Современные проблемы эксперементальной и клинической онкологии:VIII конференция молодых онкологов с международным участием. Киев, 26-27апреля 2007г.-Киев, 2007. - С.80.

Анотація

Ходак А.С. Ефективність систематичної медіастинальної лімфодисекції у хворих на рак легені.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07-онкологія. Харківська медична академія післядипломної освіти, Харків, 2008.

Дисертація присв'ячена вивченню ефективності медіастинальної лімфодисекції в лікуванні хворих на рак легені, та базується на комплексній оцінці основних клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних даних.

З метою підвищення радикалізму у хворих на рак легені була застосована систематична медіастинальна лімфодисекція. Виконання систематичної медіастинальної лімфодисекції не вплинуло на структуру післяопераційних ускладнень, однак вона супроводжується збільшенням порушень серцевого ритму, та підвищує імовірність емпієми плеври.

Дослідження видалених лімфатичних вузлів за допомогою моноклональних антитіл до цитокератинів дозволило додатково виявити у 21% хворих метастази раку, що підтверджує доцільність виконання обов'язкової медіастинальної лімфодисекції.

У 28,6% хворих на рак легені, яким були виконані радикальні операції, у кістковому мозку за допомогою світлової мікроскопії та моноклональних антитіл до цитокератинів, знайдені поодинокі ракові клітини.

Вивчення віддалених результатів лікування хворих на рак легені показало значне зниження частоти інтраторакальних рецидивів у хворих, яким виконана систематична медіастинальна лімфодисекція, та було встановлено вірогідне підвищення 3-річної виживаності з 47,6% до 62,9%.

Встановлено, що наявність поодиноких ракових клітин у кістковому мозку є поганим прогностичним фактором, тому що всі хворі, у яких вони були знайдені померли в перші 3 роки після операції.

Аннотация

Ходак А.С. Эффективность систематической медиастинальной лимфодиссекции у больных раком легкого.-Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07-онкология. Харьковская медицинская академия последипломного образования, Харьков, 2008.

Диссертация посвящена изучению эффективности медиастинальной лимфодиссекции в лечении больных раком легкого и основывается на комплексной оценке основных клинических, патоморфологических и молекулярно - биологических данных.

В основу работы положены данные обследования и лечения 165 больных раком легкого. Показано, что на этапе дооперационной и интраоперационной диагностики метастатического поражения интраторакальных лимфатических узлов, существует гиподиагностика метастазов, особенно в параэзофагеальные и лимфоузлы легочной связки 17,3% и 8,7% против 23,5% и 18,6% при морфологическом исследовании. Метастазирование в лимфатические узлы средостения у 23,5% больных происходит без поражения лимфатических узлов корня легкого, что подтверждает целесообразность выполнения ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекции во всех случаях.

Выполнение систематической медиастинальной лимфодиссекции сопровождается увеличением кровопотери на 57,2±8,5мл, увеличением нарушений сердечного ритма с 7,1% до 12,3% и увеличением продолжительности операции в среднем на 28,7±5,2 минуты. В послеоперационном периоде не отмечено качественных изменений в структуре осложнений, а их увеличение не является достоверным. Наряду с этим установлена тенденция к росту вероятности нарушений сердечного ритма, гемоторакса и эмпиемы плевры. Это требует более тщательной подготовки больных в предоперационном периоде и выполнения окончательного гемостаза.

Исследование с помощью световой микроскопии удаленных при лимфодиссекции лимфатических узлов дает не полное представление об их поражении метастазами рака. Иммуногистохимическое исследование с моноклональными антителами к цитокератинам позволило дополнительно установить поражение лимфатических узлов еще у 21% больных, что также указывает на целесообразность выполнения систематической медиастинальной лимфодиссекции. У оперированных больных проведено исследование костного мозга в световом микроскопе и с помощью моноклональных антител к цитокератинам. Установлено, что у 28,6% больных имеются отдельные раковые клетки в костном мозге.

Обязательная ипсилатеральная медиастинальная лимфодиссекция при операциях по поводу рака легкого приводит к снижению числа интраторакальных рецидивов с 18,7% до 8,2%. Отмечено также увеличение 3-летней выживаемости на 15,3%.

Наличие раковых клеток в костном мозге является плохим прогностическим фактором, так как все больные погибли в течение первых трех лет после операции.

Summary

Khodak A.S. The efficiency of systematic mediastinal lymph dissection in patients with lung cancer. The Manuscript.

Dissertation for scientific degree of candidate of medical science by specialty 14.01.07- oncology. Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkov, 2008.

The dissertation is devoted to studying the efficiency of mediastinal lymph dissection in treatment of patients with lung cancer, and it is based on a complex estimation of clinical, pathomorphological, molecular and biological data.

With the purpose of increase of radicalism in patients with lung cancer systematic mediastinal lymph dissection has been done.

Performance of systematic mediastinal lymph dissection has not influenced the structure of postoperative complications, however it is accompanied by rise in cardiac rhythm disturbance, and it increases probability of pleural empyema.

The study of the removed lymph nodes by means of monoclonal antibodies to cytokeratins has allowed to reveal additionally in 21 % of patients cancer metastasises that confirms the expediency of obligatory performance of mediastinal lymph dissection.

In 28,6 % patients with lung cancer who underwent the radical operations, single cancer cells in bone marrow have been found by means of light microscopy and monoclonal antibodies to cytokeratins.

Studying of the remote results in treatment of patients with lung cancer has shown significant decrease in frequency of intrathoracic relapses in patients who underwent systematic mediastinal lymph dissection, and probable increase of 3-year survival rate from 47,6 % up to 62,9 % has been established.

It is established, that presence of single cancer cells in a bone marrow is a poor prognostic factor as all patients in whom they have been found have died in the first 3 years after operation.

Перелік умовних скорочень

КМ -кістковий мозок

ЛВ -лімфатичні вузли

МКАТ -моноклональні антитіла

РЛ -рак легені

СКТ -спіральная комп'ютерная томографія

СМЛД -систематична медіастинальна лімфодисекція

Размещено на Allbest.ru

...