Предмет дослідження: клінічний перебіг, біохімічні параметри, показники циркуляційного гемостазу та обміну АК, системи NO-NOS, їх роль у патогенезі ТАД, результати лікування.

Методи дослідження: клінічні - аналіз скарг, анамнезу хвороби та життя, об'єктивного статусу; біохімічні - білковий, вуглеводний, пігментний обмін, КОС крові, спектр АК та продуктів їх метаболізму, стабільні метаболіти NO, NOS; статистичні методи з оцінкою достовірності та визначенням кореляційних зв'язків.

Наукова новизна одержаних результатів. Проаналізовано стан обмінних процесів і циркуляційний гемостаз при ТАД, установлено зміни з боку внутрішніх органів при ССД і ТЕН, глибину циркуляторно-оксигенаційних розладів у хворих на ТЕН у шоковому стані. Визначено, що циркуляційно-гідратаційний і КОС крові хворих на ТЕН представлені гіпоциркуляторним варіантом гемодинамічних розладів та метаболічним ацидозом.

Уперше у хворих на ТАД вивчено спектр усіх замінних і незамінних АК, деяких продуктів їх метаболізму, виявлено особливості змін амінокислотного фонду і біогенних амінів. Встановлено роль метаболічного компонента в патогенезі ТАД - дисаміноацидемії при медикаментозній алергії по типу БЕЕ, гіпоаміноацидемії при ССД, гіпо- і гіпераміноацидемії при ТЕН.

Уперше у хворих на ТЕН досліджено NO-синтазний механізм утворення стабільних метаболітів NO в сироватці крові і визначено порушення функціонування системи NO-NOS, що супроводжуються інтенсифікацією окислювального метаболізму L-аргініну. Показано, що гіперпродукція NO може відігравати роль в патогенезі дерматозів і перетворюватися з ланки адаптації (при медикаментозній алергії по типу БЕЕ) в ланку пошкодження (при ССД і ТЕН).

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених досліджень розроблено та впроваджено метод лікування хворих на ТАД з використанням антиоксиданта («Три-Ві плюс»), препаратів, що містять АК («Октамін плюс», «Iнфезол 40»), нормалізують об'єм і КОС циркулюючої крові («Рефортан», 4% гідрокарбонат натрію). Метод терапії доступний для широкого впровадження в практику, дає змогу досягти одужання в 1,3 раза частіше, вдвічі знизити смертність хворих на ТЕН порівняно з традиційним лікуванням.

Підтверджена важливість вивчення метаболічного фонду АК, спрямованості їх змін для характеристики порушень білкового обміну у хворих на ТАД. Показана можливість використання визначення спектра вільних АК для оцінки стану хворих, особливо на ТЕН. Виділено прогноз-негативні зміни показників амінокислотного спектра крові у хворих на ТЕН.

Досліджена інтенсивність функціонування системи NO-NOS, виявлена залежність змін її параметрів від клінічних проявів ТАД. Встановлено, що визначення рівня нітрит- і нітрат-аніонів в сироватці крові можна використовувати з метою прогнозування перебігу і вибору засобів терапії хворих на ТАД.

Отримані практичні результати дисертації впроваджено в роботу реанімаційних відділень Львівської обласної клінічної лікарні, Львівської комунальної інфекційної клінічної лікарні та Львівської комунальної 8-ої міської клінічної лікарні, дерматологічного відділення дорожньої поліклініки Львівської залізниці .

Особистий внесок здобувача. Дисертантом проаналізовано літературні джерела, розроблено план та добрано методи досліджень. За період з 2001 по 2005 рр. автором особисто проведено клініко-лабораторне обстеження 70 хворих на ТАД. Автор самостійно здійснювала забір та підготовку матеріалу для проведення лабораторних досліджень, брала участь в усіх лабораторних дослідженнях. Статистична обробка одержаних результатів, підготовка їх до публікації, написання всіх розділів дисертації виконані автором.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на VIII конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Львів-Трускавець, 2000), 61-ій загальноуніверситетській студентській науковій конференції (Львів, 2000), V Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2001) науковій конференції „Організація токсикологічної допомоги в Україні” (Київ, 2002), зібранні дерматовенерологів Тернопілля (Тернопіль, 2003), IV національному конгресі анестезіологів України (Донецьк, 2004) зібранні асоціації анестезіологів та реаніматологів Львівщини (Львів, 2004), науково-практичній школі ”Розробки молодих вчених дерматовенерологів” ( Київ, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 друкованих праць, з них 5 статей у моноавторстві в журналах, визнаних ВАК України як спеціалізованих, 6 тез доповідей. Отримано деклараційний патент України на корисну модель «Спосіб лікування шокового стану у хворих токсичним епідермальним некролізом», опубліковано інформаційний лист „Спосіб лікування циркуляторних розладів у хворих токсичним епідермальним некролізом” .

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені українською мовою на 161 сторінці тексту (з них 19 сторінок - список використаних джерел) і складаються зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, 5 розділів результатів власних досліджень, аналізу та обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація проілюстрована 43 таблицями (11 таблиць займають по одній сторінці кожна) та 6 рисунками. Список використаної літератури містить 218 джерел, з них 154 - кирилицею та 64 латиною.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Нами було проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 70 хворих на ТАД (медикаментозна алергія по типу БЕЕ, ССД і ТЕН) у віці від 19 до 64 років, з них 23 чоловіків та 47 жінок. Контрольну групу складали 20 практично здорових осіб 19 - 27 років (8 чоловіків і 12 жінок).

У пацієнтів з ССД достовірно знижена загальна кількість вільних АК (2772,2±86,4 мкмоль/л, у контрольній групі - 3394,8±107,1 мкмоль/л, р0,05) внаслідок значного зменшення в сироватці крові суми замінних АК (1784,6±48,7 мкмоль/л, р0,05) і незамінних АК (775,5±36,6 мкмоль/л, р<0,01), а також сірковмісних АК (67,4±6,9 мкмоль/л, р<0,01). Виявлено достовірне зменшення коефіцієнта метіонін/цистеїн (0,28±0,06, у контрольній групі - 0,50±0,10, р<0,05), збільшення співвідношення аспарагінова кислота/аланін (0,098±0,025, в контрольній групі - 0,046±0,011, р<0,05) у хворих з ССД. Кореляційний аналіз встановив існування позитивного зв'язку між ступенем важкості хвороби і рівнем аланіну (r =0,51, p<0,05), негативного взаємозв'язку між ступенем важкості і рівнем тирозину (r = -0,60, р<0,05), триптофану (r = -0,72, р<0,01). Між окремими АК виявлені кореляційні залежності, що характеризують метаболічні процеси (позитивна кореляційна залежність між рівнем цистеїну і таурину r =0,55, p<0,05; негативна - між серином і таурином r =-0,48, p<0,05).

Вивчення фонду вільних АК у хворих на ТЕН виявило різноспрямовані зміни деяких показників залежно від стадії хвороби. У початковому періоді встановлено достовірне зниження загальної кількості АК (2714,2,9±105,1 мкмоль/л, р<0,05), що відбувається через незначне зменшення вмісту замінних (2001,8±90,7 мкмоль/л), достовірне зниження незамінних (598,4±38,3 мкмоль/л, р<0,01) і частково незамінних АК (114,0±9,7 мкмоль/л, р<0,05). Концентрація сірковмісних АК також різко знижувалася (57,5±5,1 мкмоль/л, р<0,01). У другому періоді хвороби (початок захворювання) зменшувалося співвідношення рівня незамінних до вмісту замінних АК (0,30±0,08, у контрольній групі 0,50±0,11, р<0,01), аспарагінової кислоти і аланіну (0,023±0,006, у контрольній групі 0,046±0,011, р<0,01), збільшувалося - лейцину та ізолейцину (2,99±0,31, у контрольній групі 1,98±0,13, р<0,05). На висоті процесу (третій період - розпал) спостерігалося збільшення загальної кількості АК (4484,2±183,74 мкмоль/л, р < 0,01), при цьому значно зростав вміст незамінних АК (2454,3±101,2 мкмоль/л, р<0,01) і сірковмісних АК (192,3±12,6 мкмоль/л, р<0,05). Сумарний рівень замінних АК мав тенденцію до зниження (1848,2±81,6 мкмоль/л). Відповідно, збільшувалося відношення незамінних до замінних АК (1,33±0,17, р<0,01), незамінних і частково незамінних АК до замінних (1,49±0,19, р<0,01), глютамінової кислоти і проліну (3,24±0,35, у контрольній групі 1,06±0,08, р<0,05), зменшувалося - аспарагінової кислоти і аланіну (0,028±0,008, у контрольній групі 0,046±0,011, р<0,05). Кореляційний аналіз виявив негативний зв'язок між характером перебігу, площею ураження і рівнем глютаміну (r =-0,70, r =-0,72, р<0,01), тирозину (r =-0,74, r =-0,68, р<0,01), орнітину (r =-0,64, r =-0,57, р<0,01); позитивному зв'язку між характером перебігу і вмістом гліцину (r =0,59, р<0,05), тирозину (r =0,66, р<0,05).

У результаті дослідження стану амінокислотного спектра крові у хворих на ТАД встановлено дисаміноацидемію (при медикаментозній алергії по типу БЕЕ), гіпоаміноацидемію (при ССД), гіпо- і гіпераміноацидемію (при ТЕН). Аналізуючи причини порушень амінокислотного спектра у хворих, ми вважаємо, що дисаміноацидемія при медикаментозній алергії по типу БЕЕ є наслідком активації процесів ліпопероксидації і ослаблення антиоксидантного захисту організму. Гіпоаміноацидемія при ССД і в початковій фазі ТЕН обумовлена порушенням синтезу білка, збільшенням проникності судин і виходом білків із судинного русла. Збільшення кількості вільних АК в крові хворих в розпал ТЕН обумовлене дією нейрогуморальних, ферментативних й інших чинників, що прискорюють процеси розпаду білків і вивільнення вільних АК. Виявлені розлади спектра АК вимагають диференційованого підходу до їх корекції препаратами метаболічної терапії.

Вивчення окислювального NO-синтазного шляху метаболізму L-аргініну у хворих на БЕЕ виявило збільшення в сироватці крові вмісту NO₂Ї(6,01±0,34 мкмоль/л, у контрольній групі 4,45±0,1 мкмоль/л, р<0,05) і NO₃Ї (5,85±0,26 мкмоль/л, у контрольній групі 3,28±0,14 мкмоль/л, р<0,05), при цьому більш виражене підвищення останнього показало зниження співвідношення NO₂Ї/NO₃Ї (1,03±0,05, в контрольній групі 1,36±0,07, р<0,05). Активність загальної NOS посилювалася за рахунок індуцибельної ізоформи ферменту (0,56±0,11 нмоль/хв·л, в контрольній групі 0,11±0,02 нмоль/хв·л, р<0,01), сNOS не змінювалася порівняно з контрольною групою, відповідно, відношення cNOS/iNOS значно знижувалося (0,46±0,10, у контрольній групі 1,91±0,22, р<0,01). У хворих на ССД виявлено в сироватці крові статистично достовірне підвищення рівня нітрит-аніонів (6,82±0,41 мкмоль/л, р<0,05) і нітрат-аніонів (10,93±1,14 мкмоль/л, р<0,01), при цьому різко зменшувалося їх співвідношення (0,62±0,05, р<0,01). Активність загальної NOS, а також конститутивної та індуцибельної форм достовірно перевищувала таку в осіб контрольної групи, але особливо зростала при ССД активність iNOS (1,47±0,19 нмоль/хв·л, р<0,01). Співвідношення cNOS/iNOS у пацієнтів виявилося достовірно зменшеним (0,26±0,05, р<0,01). Дослідження функціонування системи NO - NOS у хворих на різні фази ТЕН показали достовірне збільшення вмісту NO₂Ї(8,26±0,53 мкмоль/л, р<0,01) і NO₃Ї(14,15±1,33 мкмоль/л, р<0,01), зниження їх співвідношення і в початковому періоді (0,58±0,04), і в розпал хвороби (0,21±0,03, р<0,01). Різкіше підвищення вмісту нітрат-аніонів (35,30±3,29 мкмоль/л) визначено в період розпалу ТЕН, що достовірно відрізнялося від такого у хворих на початку дерматозу (14,15±1,33 мкмоль/л, р<0,01). Активність загальної NOS підвищувалася в обох періодах захворювання майже однаково, але зміни складових різнилися між собою. Так, у пацієнтів на початку хвороби активність cNOS не відрізнялася від аналогічної в контрольній групі, iNOS значно збільшувалася (2,39±0,33 нмоль/хв:л, р<0,01). У хворих в період розпалу ТЕН відмічено підвищення рівня сNOS (р<0,05) та iNOS (р<0,01), але значення останнього показника виявилося нижчим, ніж у хворих в початковому періоді. Гіперпродукція NO при ТАД, ймовірно, обумовлена експресією iNOS під впливом ендо- і екзотоксинів, медіаторів запалення й інших чинників. Кореляційний аналіз встановив наявність позитивної залежності між NO₃Ї і характером перебігу ССД і ТЕН (відповідно r =0,66, r =0,75, p<0,01), NO₃Їта iNOS (при медикаментозній алергії по типу БЕЕ r =0,45, p<0,05; при ССД r =0,68, p<0,01; при ТЕН r =0,70, p<0,01), аргініном і NO₃Ї (при медикаментозній алергії по типу БЕЕ r =0,39, p<0,05, при ССД r =0,43, p<0,05 і ТЕН r =0,51, p<0,01). Отримані результати вказують на необхідність корекції посиленої активності iNOS та гіперпродукції NO у хворих на ССД і ТЕН.

Для лікування ТАД обрано засоби метаболічної та інтенсивної терапії - антиоксидант «Три-Ві плюс» хворим на БЕЕ, препарат, який містить АК («Октамін плюс» хворим на ССД чи «Інфезол 40» хворим в шоковому стані ТЕН), «Рефортан» і 4% гідрокарбонат натрію хворим з ТЕН. Наведені препарати призначали на фоні традиційного лікування. Переносимість лікування в усіх групах була задовільною, побічних ефектів, небажаних реакцій у процесі лікування не спостерігалось.

Залежно від методу лікування (традиційний чи розроблений) хворих поділено на дві групи. Так, традиційним методом (1 група, n=34) лікували 22 хворих на медикаментозну алергію по типу БЕЕ, 5 хворих на ССД і 7 хворих на ТЕН, розробленим (друга група, n=36) лікували 24 пацієнтів на медикаментозну алергію по типу БЕЕ, 6 хворих на ССД і 6 хворих на ТЕН. Троє хворих на ТЕН померло (2 - при лікуванні традиційним методом, 1 - розробленим).

Ефективність клінічних результатів оцінювали за такими критеріями: клінічне одужання - зникнення висипів, повне відновлення цілісності шкірного покриву та слизових оболонок; покращення - припинення прогресування процесу, майже повне відновлення шкіри та слизових оболонок, залишкові явища на шкірі; погіршення - прогресування процесу, поява нових висипів, погіршення стану хворого, в тому числі летальний вислід при ТЕН.

Клінічне одужання зареєстровано у 34 (94,4%) пацієнтів, які одержували лікування за розробленим методом, і у 29 (85,3%) хворих, яким рекомендували традиційну терапію. Покращення клінічного перебігу спостергілось у 3 (8,8%) пацієнтів, лікованих за традиційним методом, та у 1 (2,8%) хворих, що одержували терапію за розробленим методом. Погіршення відзначено у 2,8% хворих, що лікувалися за розробленим методом, і у 5,9% хворих, які лікувалися загальновизнаними засобами.

Аналізуючи гемодинамічні показники хворих на ТЕН, яким проводили терапію з використання «Рефортану», слід зауважити, що в розпал хвороби спостерігалася достовірна стабілізація артеріального тиску систолічного (116±2,0 рт.ст. p<0,05), підвищення центрального венозного тиску (40,0±5,0 мм вод. ст., p<0,05), добового діурезу (1680±10,0 мл, p<0,05), зниження частоти серцевих скорочень (88±2,0 уд за хв., p< 0,05) та шокового індексу Альговера (0,76±0,02, p<0,05) порівняно з такими до лікування. У хворих, яким вводили тільки традиційні засоби, достовірні зміни аналогічних показників відзначено тільки наприкінці лікування (ЦВТ зберігався на критично низькому рівні на висоті захворювання (30,51,0 мм вод.ст.) та достовірно підвищився наприкінці лікування (406,0 мм вод.ст., p<0,05), так само і шоковий індекс Альговера (0,76 0,02, p<0,05).

Під дією 4% гідрокарбонату натрію досягнуто швидкої та достовірної нормалізації показників КОС уже на висоті захворювання (рН - 7,35, SB - 24,0±0,1 ммоль/л, BE - 1,93±0,15 ммоль/л, p<0,05).Отримані показники свідчать про доцільність використання цього засобу для корекції обмінних процесів і покращення функціонального стану нирок.

Під впливом Рефортану та 4% гідрокарбонату натрію зазнавали позитивних змін біохімічні показники. Дизелектролітемію вдалося відкоригувати як традиційним, так і розробленим методом. При розробленому методі вже на висоті захворювання достовірно знизилися натрій сироватки крові (1421,8 ммоль/л, р0,05), осмомолярність плазми (3052,12 мосмоль/л, р0,05). Традиційний метод лікування достовірно знизив осмомолярність наприкінці лікування (303,03 мосмоль/л, р0,05). Загальновизнана терапія у хворих на ТЕН сприяла достовірному зниженню загального білірубіну плазми крові (18,4±1,24 мкмоль/л, р0,05), але нормалізації АлАт і АсАт не спостерігалося. При лікуванні розробленим методом знизився рівень трансаміназ (АлАт - 0,35±0,01 мкмоль/год:хв, АсАт - 0,69±0,14 мкмоль/год:хв, p<0,05), достовірно підвищився рівень загального білка (74,4±2,7 г/л, р0,05) порівняно з традиційною терапією (64,8±1,8 г/л) і досягнув рівня контрольної групи. Покращенню функціонального стану нирок сприяла також нормалізація креатиніну та сечовини крові (92,5±1,6 мкмоль/л і 6,8±0,18 ммоль/л, p<0,05).

У хворих на медикаментозну алергію по типу БЕЕ, що отримували «Три-Ві плюс», загальний вміст АК, сумарна кількість АК, замінних АК, незамінних та сірковмісних АК не відрізнялися від норми та складали відповідно 3290,5±51,7 мкмоль/л, 2090,2±30,5 мкмоль/л, 1200,1±24,6 мкмоль/л і 101,1±10,7 мкмоль/л. У пацієнтів, які одержували загальновизнані засоби, також відбувалися позитивні зрушення показників амінокислотного фонду, але достовірно відрізнялися від аналогічних у здорових осіб рівень аргініну, гліцину, гістидину, метіоніну, біогенного аміну орнітину (р0,05). Застосування в комплексному лікуванні хворих на ССД «Октаміну плюс» сприяло нормалізації загальної кількості вільних АК (3187,5±65,4 мкмоль/л), суми замінних та незамінних АК (2000,6±42,5 мкмоль/л і 1186,9±37,6 мкмоль/л), а також сірковмісних АК (97,9±7,2 мкмоль/л). При використанні традиційних засобів залишалися зниженими вміст незамінних АК (930,335,8 мкмоль/л, р0,05), загальна кількість вільних АК (2893,6±101,3 мкмоль/л, р0,05), а також рівень сірковмісних АК (75,0±6,1 мкмоль/л, р0,05). Застосування традиційної інтенсивної терапії при ТЕН позитивно впливало на амінокислотний склад крові - не відрізнявся від норми сумарний вміст незамінних АК (1075,6112,4 мкмоль/л), але залишався зниженим - замінних АК (1767,3140,6 мкмоль/л, р0,05), сірковмісних АК (64,15,2 мкмоль/л, р0,01). У комплексній терапії з використанням «Інфезолу 40» майже всі показники, крім рівня сірковмісних АК (74,56,7 мкмоль/л, р0,01), нормалізувалися. При цьому сума замінних АК становила 2047,4109,4 мкмоль/л, незамінних- 1183,793,5 мкмоль/л, загальна кількість - 3231,1155,7 мкмоль/л.

У хворих на медикаментозну алергію по типу БЕЕ під впливом традиційних засобів достовірно зменшувався рівень нітрит-аніону, але залишалися підвищеними вміст нітрат-аніону, активність iNOS, та, відповідно загальної NOS (р0,05), зниженим - співвідношення cNOS/iNOS (р0,01). Використання антиоксидантного препарату сприяло нормалізації майже всіх параметрів, крім iNOS (0,24±0,05 нмоль/хв:л) та співвідношення cNOS/ iNOS (0,92±0,12, р>0,05). Значно кращі результати одержано у хворих на ССД у разі використання розробленого методу лікування: виявилися незначно підвищеними вміст NO₃Ї(5,03±0,34 мкмоль/л, р0,05) та співвідношення NO₂Ї/ NO₃Ї (0,94±0,11). Застосування традиційних засобів також сприяло позитивним зрушенням - пониженню нітрит- і нітрат-аніонів, обох NOS та їх співвідношення, однак нормалізації не відбувалося. При ТЕН комплексна інтенсивна терапія обумовлювала позитивні зміни функціонування системи NO - NOS. Достовірно зменшувалися, однак перевищували значення в контрольній групі, рівні обох стабільних метаболітів NO, обох ізоформ NOS у хворих, які одержували традиційне лікування (р0,05-0,01). Використання «Рефортану», 4% гідрокарбонату натрію та «Інфезолу 40» сприяло більш вираженій нормалізації лабораторних показників. У хворих після лікування виявився підвищеним порівняно з нормальним значенням вміст нітрат-аніонів, загальної NOS за рахунок iNOS (0,65±0,07 нмоль/хв:л, р0,05).

Таким чином, висока клінічна ефективність, відновлення більшості біохімічних параметрів під впливом комплексної терапії препаратами «Три-Ві плюс», «Октамін плюс», «Інфезол 40», «Рефортан» і 4% гідрокарбонат натрію, відсутність побічних ефектів обгрунтовують доцільність використання цих засобів і дають змогу рекомендувати їх для впровадження в практику охорони здоров'я.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в підвищенні ефективності лікування хворих на важкі токсико-алергічні дерматози на підставі встановлення патогенетичної ролі гемоциркуляторних і обмінних порушень, розладів амінокислотного спектра, системи оксиду азоту - NO-синтази і використання в комплексній терапії препаратів метаболічної та гемодинамічної дії.

1. У патогенезі ТАД відомості про порушення гомеостазу, а саме гемоциркуляції, кислотно-основного стану, обміну амінокислот крові, стану системи оксиду азоту є як маловідомими, так і суперечливими, - це є підставою для проведення досліджень гемодинамічних, біохімічних показників, а саме амінокислотного спектра та системи оксиду азоту - NO синтази.

2. Встановлено, що у 88,5% хворих на ТАД етіологічним чинником були медикаменти: природні та напівсинтетичні пеніциліни (38,7%), нестероїдні протизапальні засоби та піразолонові анальгетики (27,4%), цефалоспорини (11,3%), сульфаніламіди (8,1%) та ін., латентний період становив 5,70,3 дня. Поліпрагмазія визначена у 72,6% хворих, найчастішими шляхами введення препаратів були внутрішньом'язевий та комбінований (54,9%). У 64,2% пацієнтів з ТАД визначено захворювання шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної системи. Площа ураженої поверхні у хворих на ТЕН зі сприятливим перебігом була 39,8±4,2%, в летальних випадках - 77,4±1,2% поверхні тіла.

3. Вивчення біохімічних параметрів гомеостазу у хворих при ТАД виявило суттєві відхилення від норми у хворих на ССД і ТЕН. У пацієнтів з ССД установлено підвищення вмісту АсАТ в 2,4 раза, АлАТ - в 2,2 раза, зниження загального білка в 1,2 раза (р0,05). У хворих на ТЕН спостерігаються значні гемодинамічні розлади, обумовлені дизгідрією, які характеризуються циркуляторною нестабільністю внаслідок позаклітинної ізотонічної дегідратації. Залежно від періоду хвороби гемодинамічні і оксигенаційні розлади супроводжуються порушенням обмінних процесів: зниженням вмісту загального білка в 1,2 - 1,3 раза, збільшенням загального білірубіну в 1,5 - 2,3 раза, АлАТ і АсАТ в 4,2 - 5,1 раза, натрію в 1,05 -1,1 раза, сечовини та креатиніну в 1,6 - 2,0 раза і метаболічним ацидозом за пониженням рівня SB в 1,4 - 1,5 раза (р0,05-0,01). Гіпертрансаміназемія, гіпернатріємія, метаболічний ацидоз у хворих на важкі ТАД є додатковим підтверженням втягнення в патологічний процес печінки та нирок.

4. Дослідження спектра вільних АК та продуктів їх розпаду в сироватці крові хворих на ТАД виявило істотні зміни. При медикаментозній алергії по типу БЕЕ на тлі нормального сумарного вмісту замінних і незамінних АК установлена дисаміноацидемія зі змінами в основному рівня сірковмісних АК (р<0,01). У пацієнтів з ССД при зниженні загальної кількості АК зменшувався в 1,2 раза сумарний вміст замінних і в 1,4 раза - незамінних АК (р<0,05). Відхилення амінокислотного складу крові при ТЕН виявлялися різноспрямованими змінами показників: на початку хвороби - зниженням в 1,3 раза загальної кількості АК за рахунок зменшення в 1,8 раза незамінних АК (р<0,01), на висоті захворювання - підвищенням в 1,3 раза сумарного вмісту АК зі збільшенням в 2,3 раза кількості незамінних АК (р<0,01).

5. У хворих на ТАД встановлено активізацію NO-синтазного механізму утворення NO в сироватці крові, що супроводжується зміною вмісту стабільних метаболітів NO і NO-синтазної активності: при медикаментозній алергії по типу БЕЕ рівень нітрат-аніонів збільшувався в 1,8 раза (р<0,05), активність iNOS - в 5,1 раза (р<0,01); при ССД - вміст нітрат - і нітрит-аніонів зростав в 1,5 і 3,3 раза, активність cNOS та iNOS - в 1,8 і 13,4 раза (р<0,01); при ТЕН в початковому періоді рівень NO?₂ та NO?₃ зростав в 1,9 і 4,3 раза, активність iNOS - в 21,7 раза (р<0,01), на висоті захворювання значення нітрат- і нітрит-аніонів збільшувалися в 1,7 і 10,8 раза (р<0,01), сNOS - в 5,1 раза (р<0,05), iNOS - в 16,7 раза (р<0,01).

6. Розроблено оригінальний метод комплексного лікування хворих на важкі ТАД з урахуванням біохімічних показників гомеостазу (рівня трансаміназ, загального білка, загального білірубіну, натрію, сечовини та креатиніну крові), амінокислотного спектра (замінних та незамінних АК, біогенних амінів) та системи NO - NOS (нітрит- та нітрат-аніонів, iNOS). З використанням засобів метаболічної дії (антиоксиданта «Три-Ві плюс» при медикаментозній алергії по типу БЕЕ), препаратів, які містять амінокислоти («Октамін плюс» - ССД, «Інфезол 40» - при ТЕН), волемічного стабілізатора гемодинаміки «Рефортану», коректора метаболічного ацидозу 4% гідрокарбонату натрію, дало змогу досягти клінічного одужання у 94,4% хворих порівняно з 85,3% при традиційній терапії, вдвічі зменшити частоту смертельних вислідів при ТЕН.

Перелік праць, опублікованих за темою дисертації

1. Іванюшко Н.В. Тяжкі токсико-алергійні дерматози (синдром Лайєлла): методи діагностики та комплексна інтенсивна терапія / Н.В. Іванюшко // Практична медицина. - 2004. - Том Х, № 1. - С. 128-132.

2. Іванюшко Н.В. Актуальні питання інтенсивної терапії гемодинамічно-метаболічних розладів у хворих на тяжкі токсико-алергійні дерматози / Н.В. Іванюшко // Практична медицина. - 2005. - Том ХI, № 1 .- С. 44-46.

3. Іванюшко Н.В. Оксид азоту (NO) і його синтази (загальна, конститутивна та індуцибельна) у хворих на токсичний епідермальний некроліз / Н.В. Іванюшко // Дерматовенерологія. Косметологія. Сексопатологія. - 2006. - № 3-4 (9). - С. 113-116.

4. Іванюшко Н.В. Амінокислотний спектр крові хворих на токсичний епідермальний некроліз / Н.В. Іванюшко // Дерматологія та венерологія. - 2007. - №1 (35). - С. 17-21.

5. Іванюшко Н.В. Стан системи оксид азоту - NO-синтаза у хворих на тяжкі токсико- алергічні дерматози / Н.В. Іванюшко // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2007. - №2 (37). - С. 86-89.

6. Іванюшко Н.В. Спосіб лікування шокового стану у хворих токсичним епідермальним некролізом / Н.В. Іванюшко, М.А. Георгіянц // Деклараційний патент України на корисну модель № 9688. Заявл. 09.03.2005; Опубл. 17.10.2005; Бюл. № 10.

7. Проблеми критичних станів хворих токсичним епідермальним некролізом (ТЕН) / В.Іванюшко, О.Романчук, Н.Іванюшко, В.Бурдовіцин, Б.Ільницька // VIII конг. СФУЛТ: Тези доп. - Львів-Трускавець, 2000. - С. 382.

8. Романчук О. Інтенсивна терапія хворих з синдромом Лайєлла / О.Романчук, Н. Іванюшко // Тези доп. 61-ої загальноуніверситетської студ. наук. конф. - Львів, 2000. - С. 49-50.

9. Іванюшко О. Інтенсивна терапія циркуляторних розладів у хворих з синдромом Лайєлла / О. Іванюшко, Н.Іванюшко, Л.Луценко // V Міжн. мед. конг. студ. та молодих вчених: Тези доп. - 10-12 травня 2001 р. - Тернопіль, 2001. - С. 38.

10. Іванюшко Н.В. Інтенсивна терапія циркуляторних розладів у хворих з токсичним епідермальним некролізом (ТЕН) / Н.В. Іванюшко // Наук.-практ. конф. „Організація токсикологічної допомоги в Україні”: Тези доп. - 20-21 травня 2002 р. - Київ, 2002. - С. 55-56.

11. Іванюшко Н.В. Інтенсивна терапія гемодинамічних розладів та обмінних процесів у хворих токсичним епідермальним некролізом / Н.В. Іванюшко // Мат. IV нац. конгр. анестезіологів України. - 13-17 вересня 2004 р. - Донецьк, 2004 // Біль, знеболювання, інтенсивна терапія. - № 2-д. - Київ, 2004. - С. 454-455.

12. Іванюшко Н.В. Гемодинамічно-метаболічні критерії комплексного лікування циркуляторних розладів у хворих токсико-епідермальним некролізом / Н.В. Іванюшко // Мат. наук.-практ. школи ”Розробки молодих вчених дерматовенерологів”. - 7 квітня 2005 р. - Київ, 2005. - С. 37-39.

13. Іванюшко Н.В. Спосіб лікування циркуляторних розладів у хворих токсичним епідермальним некролізом: Інформаційний лист / Н.В. Іванюшко // ЛНМУ ім.Д.Галицького; Укрмедпатентінформ. - К., 2004. - № 189. - 3 с.

Анотація

Дисертація присвячена підвищенню ефективності лікування хворих на токсико-алергічні дерматози (ТАД) препаратами метаболічної дії з урахуванням біохімічних показників гомеостазу, амінокислотного спектра та системи оксиду азоту (NO). Вивчено клінічні прояви, етіологічні фактори, стан гомеостазу, амінокислотного спектра та системи NO. Вперше на підставі вивчення спектра всіх замінних і незамінних амінокислот встановлено роль метаболічного компонента в патогенезі ТАД - дисаміноацидемії при медикаментозній алергії по типу багатоформної ексудативної еритеми (БЕЕ), гіпоаміноацидемії при синдромі Стівенса-Джонсона (ССД), гіпо- і гіпераміноацидемії при токсичному епідермальному некролізі (ТЕН). Виявлено інтенсифікацію окислювального метаболізму L-аргініну у вигляді порушення функціонування системи NO, що призводить до гіперпродукції NO і може перетворюватися з ланки адаптації (при медикаментозній алергії по типу БЕЕ) в ланку пошкодження (при ССД і ТЕН). Розроблено метод терапії з використанням антиоксидантних засобів («Три-Ві плюс»), амінокислотних сумішей («Октамін плюс», «Інфезол 40»), волемічного стабілізатора («Рефортан») та коректора метаболічного ацидозу (4% гідрокарбонат натрію). Запропонований метод лікування дає змогу досягнути швидкого клінічного одужання у 94,4% хворих, чим зменшити частоту смертельних вислідів при ТЕН.

Ключові слова: токсико-алергічні дерматози, амінокислоти, гомеостаз, оксид азоту, лікування.

Аннотация

Иванюшко - Назарко Н.В. Комплексное лечение тяжелых токсико-аллергических дерматозов с учетом состояния гомеостаза, аминокислотного спектра и системы оксида азота. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 - кожные и венерические болезни. - Государственое учреждение „Институт дерматологии и венерологии АМН Украины”. - Харьков, 2008.

В диссертации представлено теоретическое обоснование и новое решение научной проблемы, заключающееся в розработке оригинального метода комплексного лечения больных с тяжелыми токсико-аллергическими дерматозами (ТАД) на основании установления роли гемоциркуляторных и обменных нарушений, дисбаланса аминокислот (АК) и системы оксида азота (NO).

В работе проведен анализ комплексного обследования 70 больных ТАД, из них 46 - с медикаментозной аллергией по типу многоформной экссудативной эритемы (МЭЭ), 11 - с синдромом Стивенса-Джонсона (ССД) и 13 - с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН).

Большинство больных ТАД были в возрасте 20-49 лет (75,7%). Из факторов, провоцирующих ТАД, чаще всего пациенты отмечали употребление лекарственных средств (в 88,5% случаев): природных и полусинтетических пенициллинов (38,7%), нестероидных противовоспалительных средств и пиразолоновых аналгетиков (27,4%), цефалоспоринов (11,3%), сульфаниламидов (8,1%) и др. Латентный период составил 5,70,3 дня, полипрагмазия отмечена у 72,6% больных. Наиболее частыми путями введения препаратов были внутримышечный и комбинированный (54,9%). У 64,2% пациентов с ТАД выявлены заболевания желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы. Площадь пораженной поверхности у больных ТЭН с благоприятным течением - 39,8±4,2%, в летальных случаях - 77,4±1,2%.

ТАД имели характерные клинические особенности, что позволило диагностировать медикаментозную аллергию по типу МЭЭ (токсико-аллергическая форма), ССД, ТЭН. При медикаментозной аллергии по типу МЭЭ поражалась преимущественно кожа, при ССД доминировало поражение слизистых оболочек полости рта, носоглотки, глаз и гениталий, при ТЭН - к процессу вовликалась и кожа, и слизистые оболочки.

Изучение клинических проявлений, лабораторных показателей ТАД подтвердило важную роль нарушений обменных процесов (увеличение уровня трансаминаз, снижение общего белка при ССД и ТЭН, гипербилирубинемия, гипернатриемия и метаболический ацидоз при ТЭН) в этиологии, патогенезе и клиническом течении дерматозов. Установленные нарушения гемодинамики (снижение артериального и центрального венозного давления, а также объема циркулирующей крови) и кислотно-основного (метаболический ацидоз) равновесия у больных с ТЭН указывают на циркуляторный генезис нарушений и обосновывают необходимость инфузионно-трансфузионной коррекции.

Подтверждением существования метаболических нарушений у больных ТАД являются результаты исследования обмена АК крови. При медикаментозной аллергии по типу МЭЭ на фоне нормального суммарного содержания заменимых и незаменимых АК установлена дисаминоацидемия с изменением в основном уровня заменимых АК (р<0,05). У пациентов с ССД при снижении общего количества АК уменьшалось в 1,2 раза суммарное содержание заменимых и в 1,4 раза - незаменимых АК (р<0,05). Отклонения аминокислотного состава крови при ТЭН проявлялись разнонаправленными изменениями показателей: в начале болезни - снижением в 1,3 раза общего количества АК за счет уменьшения в 1,8 раза незаменимых АК (р<0,01), на высоте заболевания - повышением в 1,3 раза суммарного содержания АК с увеличением в 2,3 раза количества незаменимых АК (р<0,01). Нарушения спектра АК требуют дифференцированного подхода к коррекции препаратами метаболического действия.

У больных ТАД установлена активизация NO-синтазного механизма образования NO сыворотки крови, сопровождающаяся изменением содержания стабильных метаболитов NO и NO-синтазной активности: при медикаментозной аллергии по типу МЭЭ уровень нитрат-анионов увеличивался в 1,8 раза (р<0,05), активность индуцибельной NOS - в 5,1 раза (р<0,01); при ССД - содержание нитрат- и нитрит-анионов увеличивалось в 1,5 и 3,3 раза, активность конститутивной NOS и индуцибельной NOS - в 1,8 и 13,4 раза (р<0,01); при ТЭН в начальном периоде уровень NO?₂ и NO?₃ повышался в 1,9 и 4,3 раза, активность индуцибельной NOS - в 21,7 раза (р< 0,01), на высоте болезни значения нитрат- и нитрит-анионов увеличивались в 1,7 и 10,8 раза (р<0,01), активность конститутивной NOS - в 5,1 раза (р<0,05), индуцибельной NOS - в 16,7 раза (р<0,01).