Прозапальні цитокіни та оксидативний стрес у хворих на хронічну серцеву недостатність в динаміці лікування антагоністами рецепторів до ангіотензину ІІ

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Прозапальні цитокіни та оксидативний стрес у хворих на хронічну серцеву недостатність в динаміці лікування антагоністами рецепторів до ангіотензину ІІ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) на даний час остається основною причиною інвалідізації і смертності хворих із серцево-судинними захворюваннями. В США, Японіі та розвинутих країнах Європи щорічна кількість встановлених діагнозів ХСН сягає понад 1 млн. Взагалі, розповсюдженість ХСН в Європі складає 5,5% (Cowie M.R., 1997; O'Connell J.B., 1994; Vasan R.S., 1995). Смертність хворих з важкою формою ХСН перевищює 50% і, навіть, з легкою формою складають 10% та більше, а ризик раптової смерті у 5 разів вище за практично здорових осіб того ж віку (Коваленко В.М., 2006; Рудик Ю.С., Пивовар С.Н., 2006). В цьому світі, актуальною задачею сучасної кардіології є первинна профілактика ХСН (Воронков Л.Г., 2004; Жарінов О.Й., 2004). Дослідження взаємозв'язку ланок патогенезу розвитку дисфункції міокарду на ранніх стадіях ХСН, впливу на них сучасної терапії повинні допомогти в вирішенні цієї проблеми.

В останнє десятиріччя активно вивчається роль імунозапальних процесів у патогенезі прогресування ХСН (Амосова К.М., 2003; Condraas V.M., 2002; Grander D.N., 2004; Hong S., 2006). Загальним проявом неспецифічного ендогенного запалення є підвищення перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та розвиток оксидативного стресу, зростання активності прозапальних цитокінів та продукція протеїнів активної фази в організмі. Сучасним методом оцінки розвитку оксидативного стресу при різноманітній патології є визначення в плазмі продукту вільно радикального окислення арахідонової кислоти - простагландіну 8-ізопростану. За даними багатьох дослідників, 8-ізопростан є чутливим і специфічним маркером підвищення ПОЛ в організмі та являється біологічно активною речовиною (Cracowski j.L., 2000, Greco A., 2000). Не існує праць по дослідженню участі 8-ізопростану у формуванні дисфункції міокарду (ДМ), його взаємовідносин з іншими ланками патогенезу ХСН.

В багатьох експериментальних роботах показано, що підвищений вміст в плазмі прозапального цитокіну фактору некрозу пухлин - б (ФНП-б) призводить до зменьшення скорочувальної функції серця та розвитку ХСН (Feldmann A.M., 2000, Mehra V.C., 2005). Але ж пілотні випробування антіцитокінових препаратів не дали очікуваних позитивних результатів (Damas J.K., 2001; Tabet J.Y, 2002). Плейотропність цитокінів, їх біологічне значення дотепер є предметом дослідження в кардіології (Bozkurt B., 2000) Існують роботи стосовно прогностичної цінності розчинного рецептору до ФНП-б I типу (рPФНП-б I) у хворих на ХСН, особливо в термінальній стадії (Dibbs Z., 1999, Deswal A., 2001). Діскутабельним залишається питання про взаємовідносини рPФНП-б I і ФНП-б при прогресуванні ХСН (Nowak J., 2002).

Рівень С-реактивного протеїну (СРП) у хворих серцево-судинними захворюваннями є незалежним фактором тяжкого перебігу та розвитку ускладнень (Anker S., 2000; Blake G.J., 2003; Albert M.A., Ridker P.M., 2006). Між тим, роботи з вивчення патогенетичного значення СРП в розвитку ХСН поодинокі (Pasceri V., 2000; Szalai A.J., 2002). Недостатньо вивчено вплив клінічного перебігу ХСН на продукцію СРП та його взаємовідносини з відомими механізмами формування ДМ, зокрема з активацією ФНП-б і розвитком оксидативного стресу в організмі.

Таким чином, показники вмісту в сироватці крові прозапального цитокіну ФНП-б, СРП і 8-ізопростану можуть служити біологічними маркерами розвитку і прогресування ХСН. Але, на цей час немає чітких даних про взаємовідносини між розвитком оксидативного стресу та підвищенням активності медіаторів неспецифічного запалення - ФНП-б, рPФНП-б I та СРП у хворих на ХСН. Не існує робіт, у яких би комплексно відображались зміни внутрішньосерцевої гемодінаміки, рівней ФНП-б, рPФНП-б I, СРП, активності антиоксидантних ферментів крові та 8-ізопростану на ранніх стадіях розвитку ХСН, зокрема, зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночку (ЛШ).

Досягнення у вивченні комплексного впливу цих механізмів на розвиток ХСН відкривають нові можливості терапевтичного втручання і дозволяють вирішити найбільш актуальну проблему сучасної кардіології - поліпшення якості і збільшення тривалості життя хворих на ХСН. Не вирішеним залишається питання про використання на ранніх стадіях ХСН антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ) у вигляді монотерапії. Результати багатоцентрових, проспективних досліджень використання АРА ІІ у хворих на ХСН у порівнянні з інгібіторами ангіотензинконвертуючего ферменту (ІАКФ) суперечливі і, на цей час, АРА ІІ рекомендують пацієнтам, які не переносять ІАКФ. Пропонується також додаткове призначення АРА ІІ, зокрема, кандесартану до ІАКФ з метою подальшого зниження ризику смерті та повторних госпіталізацій (Granger C.B., 2003; McMurray J.J.V., 2003).

Таким чином, актуальною науковою задачею є вивчення впливу АРА ІІ на основні патогенетичні механізми розвитку ХСН у порівнянні зі стандартними схемами лікування з використанням ІАКФ та бета-адреноблокаторів (БАБ).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до планів науково-дослідної діяльності кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 ХДМУ «Патогенетичні і терапевтичні аспекти гіпертензивного серця і його ускладнень» (державний реєстраційний №0101 U001911, шифр 0196866).

Автор приймала участь у вивченні стану активації системи прозапальних цитокінів та оксидативного стресу в розвитку хронічної серцевої недостатності, обстежила хворих, забезпечила статистичну обробку даних та аналіз отриманих результатів.

Мета дослідження: підвищення ефективності діагностики прогресування дисфункції міокарду та розробка оптимальних диференційованих підходів до терапії хронічної серцевої недостатності на підставі оцінки маркерів неспецифічного запалення та оксидативного стресу.

Для досягнення поставленої мети потребували вирішення наступні завдання:

1. Вивчити стан показників прооксидантно-антиоксидантного балансу у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю I-III функціональних класів по NYHA, його взаємозв'язок із клінічними факторами та показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки.

2. Провести аналіз вмісту медіаторів неспецифічного запалення та їх взаємозв'язків з клініко-гемодінамічними показниками у хворих із хронічною серцевою недостатністю I-III функціональних класів по NYHA.

3. Встановити наявність взаємовідносин та їх характер між біомаркерами неспецифічного запалення і оксидативного стресу у організмі пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю.

4. Визначити динаміку оксидативного стресу на тлі терапії у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, на підставі вивчення вмісту в сироватці крові 8-ізопростану, супероксиддісмутази і каталази.

5. Оцінити зміни активності медіаторів неспецифічного запалення: прозапального цитокіна фактора некрозу пухлини-б, розчинного рецептора до фактора некрозу пухлини - б I типу і С-реактивного протеїну у сироватці крові досліджуваних осіб із хронічною серцевою недостатністю в результаті проведеного лікування.

6. З'ясувати вплив досліджуваних режимів терапії на ФК ХСН та зміну показників внутрішньосерцевої гемодінаміки у обстежених осіб.

7. Провести порівняльну оцінку фармакологічних ефектів досліджуваних режимів терапії.

Об'єкт дослідження: хронічна серцева недостатність.

Предмет дослідження: функціональний клас ХСН, внутрішньосерцева гемодинаміка, прозапальний цитокін ФНП-б, розчинний рецептор до ФНП-б I типа, С-реактивний протеїн, антиоксидантні ферменти супероксиддісмутаза і каталаза, простагландін 8-ізопростан, ефективність терапії.

Методи дослідження: імуноферментний метод визначення рівней ФНП-б, рPФНП-б I, СРП, 8-ізопростану; спектрофотометричний метод визначення активності каталази за методикою Fried R. (1975) та супероксиддісмутази в модифікації методики С. Чеварі і співавторами (1991); ехокардіографія.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше проведений комплексний аналіз клінічних проявів, внутрішньосерцевої гемодинаміки і змін показників прооксидантно-антиоксидантного балансу та медіаторів неспецифічного запалення в організмі хворих при формуванні ХСН різних функціональних класів зі збереженою систолічною функцією серця. У досліджуваних осіб виявлена потужна позитивна залежність плазматичного рівню 8-ізопростану від функціонального класу ХСН. Встановлено достовірні взаємозв'язки вмісту в плазмі 8-ізопростану, ФНП-б і СРП з показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки. Продемонстровано, що вміст у сироватці крові розчинного рецептора до ФНП-б I типу може служити маркером, що відображає локальну активність ФНП-б.

Виявлені кореляційні зв'язки між рівнем ФНП-б, рРФНП-б І, СРП, 8-ізопростану, каталази та супероксиддісмутази в залежності від важкості перебігу ХСН свідчать про існування взаємовідносин порушень прооксидантно-антиоксидантної рівноваги і активації неспецифічного запалення в патогенезі формування дисфункції міокарду.

Проведено порівняльну характеристику фармакологічних ефектів інгібіторів ангіотензинконвертуючего ферменту (фозіноприла), антагоністів рецепторів ангіотензину II (кандесартана) та комбінації інгібітора ангіотензинконвертуючего ферменту і бета-адреноблокатора (фозіноприла і бісопролола), застосованих для лікування хворих на ХСН. Отримано дані, що кандесартан володіє більше вираженим антицитокіновим ефектом, а додавання до базової терапії бісопрололу призводило до статистично значимого падіння плазматичного вмісту СРП, збільшення активності Кат та рівня рРФНП-б I в сироватці крові, зменьшення серцевого індексу у порівнянні з монотерапією фозіноприлом або кандесартаном. Терапія фозіноприлом призводить до значного у порівнянні з кандесартаном збільшення плазматичного вмісту каталази та зменшення ударного об'єму лівого шлуночку, більш вираженого ніж при застосуванні його комбінації з бісопрололом, або кандесартану.

Практичне значення отриманих результатів. Використання лікарями практичних закладів охорони здоров'я України запропонованих у роботі методів комплексної оцінки активації неспецифічного запалення і порушень прооксидантно-антиоксидантної рівноваги сприятиме вдосконаленню діагностики ХСН на ранніх стадіях її формування та оптимізації терапевтичного впливу.

Так, отримані дані дозволяють використовувати визначення плазматичного рівня 8-ізопростану в якості маркера розвитку оксидативного стресу при клінічному прогресуванні ХСН. Доведено, що із погіршенням важкості перебігу ХСН зростає потужність взаємовідносин маркера оксидативного стресу 8-ізопростану, антиоксидантних ферментів (АОФ) супероксиддісмутази і каталази та медіаторів неспецифічного запалення ФНП-б, СРП і рРФНП-б I в організмі хворих.

Виявлені достовірні негативні кореляційні взаємозв'язки між рівнем рРФНП-б I, ФНП-б та СРП свідчать про антагоністичне значення рРФНП-б I у процесах неспецифічного запалення в організмі та можливість використання його в якості маркера локальної активності ФНП-б.

Вивчені протизапальні та антіоксидантні властивості досліджуваних режимів терапії дозволяють рекомендувати кандесартан хворим зі значним підвищенням плазматичного ФНП-б та зниженням активності СОД, а комбінацію фозіноприлу і бісопрололу при наявності високого рівня СРП і рРФНП-б I, зниженням активності Кат, та збільшенні СІ, що сприятиме досягненню «кардіопротективного» ефекту при лікуванні хворих з ХСН.

Результати роботи впровадженні в педагогічний процес кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 Харківського державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України, в роботу терапевтичних відділень МКЛ №11 м. Харкова, кардіологічних відділень ДЛПЗ Центральної клінічної лікарні «Укрзалізниці», міської поліклініки №9 м. Харкова, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автором сформульовані мета і завдання дослідження, проводився відбір та клінічне обстеження хворих на ХСН та контрольної групи здорових осіб, взяття крові та приготування замороженої плазми, самостійно розроблені карти обстеження тематичних хворих, створена база даних у персональному комп'ютері. Опубліковано 9 друкованих праць: 3 роботи - самостійні, 7 - у співавторстві, у яких автором проведено основний обсяг клініко-інструментальних обстежень, аналіз результатів та підготовку наукових матеріалів до друку.

Апробація результатів дисертації. Основні положення диссертаційної роботи були представлені на науково-практичних конференціях з міжнародною участтю «Діагностика та лікування ураження серця і нирок при артеріальній гіпертензії» (Харків, 2004), «Метаболічний синдром в практиці кардіолога» (Харків, 2006), міжнародному конгресі «Sixteenth European Meeting on Hypertension» (Madride, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 праць, з яких 7 у виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 тез у матеріалах наукових конференцій і конгреса.

Структура і обсяг роботи. Дисертаційна робота виконана на 123 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, аналізу результатів власних спостережень у вигляді 4 розділів, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури, що містить 189 джерел, із них - 53 кирилицею і 136 латиницею, що складає 21 сторінку. Дисертація ілюстрована і документована 22 таблицями і 17 малюнками.

Основний зміст роботи

гемодинамічний оксидативний серцевий недостатність

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 91 пацієнта з ознаками ХСН І -ІІІ ФК за класифікацією NYHA, розвиненою внаслідок АГ у комбінації з ІХС, зі збереженою систолічною функцією серця (ФВ>40%). Усі особи, залучені до дослідження, знаходились на стаціонарному лікуванні у першому та другому терапевтичних відділеннях МКЛ №11 м. Харкова. Серед обстежених було 63 жінки та 28 чоловіків у віці від 32 до 71 року (в середньому 53,95 років). На основі даних скарг та оцінки суб'єктивного стану хворих, за критеріями, запропонованими New York Heart Association (NYHA), ХСН I ФК спостерігалась у 30, II ФК - у 32, и III ФК - у 29 хворих. В дослідження не включались хворі з нестабільною стенокардією, інфарктом міокарду або гострим порушенням мозкового кровообігу, діагностованими в останні 6 місяців; з клініко-біохімічними проявами ниркової та печінкової дисфункції; інсулінзалежним цукровим діабетом I типу і інсуліннезалежним цукровим діабетом II типу в стадії декомпенсації; гемодинамічно вагомими вадами серця (стеноз і/або недостатність клапанів), неконтролюємою АГ (систоличний артеріальний тиск (АТ) більше 180 мм рт. ст., діастоличний АТ більше 110 мм рт. ст.); пневмонією, хронічними запальними захворюваннями внутрішніх органів та опорно-рухательного апарату в стадії загострення. Контрольну групу склали 22 практично здорові особи без клініко-інструментальних ознак ХСН, репрезентативних за віком і статтю.

Хворі залучались до дослідження після отримання інформованої згоди на проведення діагностичних та лікувальних заходів, передбачених протоколом, а саме, період скринінгу (від 1 до 3 днів), періоду індивідуального титрування дози досліджуванних препаратів в умовах стаціонару, періоду амбулаторного нагляду впродовж 8-10 тижнів.

Усі хворі були розподілені на три клінічні групи. У 1 групу (n=30) увійшли хворі, які разом з традиційними засобами лікування ХСН (діуретик, антагоніст альдостерону, при необхідності - дігоксин) отримували ІАКФ фозіноприл в дозі 10-20 мг на добу. У пацієнтів, залучених до 2 групи (n=30), були вказівки в анамнезі на виникнення побічних ефектів при прийомі ІАКФ (сухий кашель, головний біль, ангіоневротичний набряк), тому їм був призначений АРА ІІ кандесартан в дозі 8-16 мг на добу. Пацієнти 3 групи (n=31) приймали ІАКФ фозіноприл у поєднанні з БАБ бісопрололом в цільовій дозі 10 мг на добу. Початкова доза бісопрололу складала 1,25 мг з подальшим збільшенням с в 2 рази кожні 2 тижня до досягнення цільової дози.

Усім хворим проводилось комплексне клінічне обстеження з урахуванням скарг, даних анамнезу, об'єктивних і додаткових методів дослідження. Обов'язковими методами були: загально-клінічне дослідження крові і сечі, біохімічне дослідження крові (функціональні проби печінки і нирок), вимір АТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС), рентгенографія органів грудної клітки, електрокардіографія. До комплексу обстеження було включено двомірну ехокардіографію на медичному автоматизованому комплексі «Radmir» (модель ТИ628А) в М-режимі з обчислюванням показників внутрішньосерцевої гемоднаміки: кінцевого систолічного об'єму (КСО), кінцевого діастолічного об'єму (КДО), фракції викиду лівого шлуночку (ФВ ЛШ), ударного об'єму (УО), серцевого індексу (СІ) за методикою, запропоновоною L. Teicholz et al. (1972); визначення в плазмі наступних біохімічних показників: прозапального цитокіну ФНП-б, його розчинного рецептору рФНП-бР, СРП, простагландіну 8-ізопростану, антиоксидантних ферментів каталази (Кат) та супероксиддісмутази (СОД).

Визначення рівня ФНП-б проводили імуноферментним методом за допомогою набору реагентів «ProCon TNF-б» виробництва ООО «Протеиновый контур» (Росія, м. Санкт-Петербург). Вміст 8-ізопростану у плазмі визначали імуноферментним методом за допомогою набору реагентів «Isoprostane (8-iso-PgF_2б) Serum, Tissue ELISA kit, BioAssay™» виробництва «USBiological», США. Рівень плазматичного рФНП-бР визначався методом імуноферментного аналізу за допомогою набору реагентів BIOSOURCE sTNF-RI EASIA kit (BioSource Europe S.A., Belgium). Активність СРП у сироватці крові також визначалась імуноферментним методом за допомогою

тест-системи по кількісному визначенню СРП «Укрмедсервис» (м. Донецьк, Україна). Визначення активності Кат проводили спектрофотометричним методом із субстратом H₂O₂ за методикою описаною в роботі [Дубинина Е.Е., Ефимова Л.Ф., Сафронова Л.Н. Методы определения активности каталазы // Лаб. Дело. - 1988. - №8. - С. 16-19]. Визначення СОД в гемолізаті крові проводили за методом Fried R. (1975) в модифікації С. Чевари и соавт. (1991) [Чевари С., Андел Г., Штренгер Я. Определение антиоксидантных параметров крови // Лаб. дело. - 1991. - №10. - С. 9-13.].

Статистична обробка отриманих результатів проводилась з використанням пакетів статистичного аналізу програми Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США), і програми Microsoft^® Excel 2000 (версія 9.0.3821 SR-1). При цьому обчислювались середні значення (М), середня помилка (m). Чи співпадає розподіл числового масива данных з Гауссовськими законами визначали за допомогою показників асимметрії As (приймає значення від -1 до 1, а у випадку симетричного розподілу дорівнює 0) та эксцесса Ex (для нормального розподілу дорівнює 3), а також методом побудови гістограми. Перевірку гіпотези про рівність генеральних середніх у випадку нормального розподілу визначали за допомогою парного критерія t Стьюдента, а у випадку ненормального розподілу використовували парный тест Вілкоксона (критерий Т). Для взаємовідносин між показниками використовували метод кореляційного аналізу з визначенням парного коефіцієнта кореляції r, при цьому, у випадку нормального розподілу даних використовували метод Пірсона, а у випадку ненормального - метод рангової кореляції Спірмена. При оцінці достовірності впливу клінічних факторів на досліджуванні показники використовувався метод дисперсійного аналізу. При порівнянні двух процентних величин для оцінки достовірності різниці фармакологічних ефектів досліджуваних схем лікування використовувався критерій згоди чІ. Розходження розцінювалися як достовірні при р<0,05, маючі тенденцію - при р<0,1.

Результати дослідження. Аналіз отриманих даних показав, що погіршення важкості перебігу ХСН супроводжується розвитком оксидативного стресу в організмі хворих. Рівень маркеру оксидативного стресу 8-ізопростану достовірно зростає у хворих з ІІ ФК (13,31±1,1 нг/мл) і ІІІ ФК ХСН (32,67±3,57 нг/мл) порівняно з показниками у контрольній групи (2,22±0,5 нг/мл) та пацієнтів з І ФК (5,22±1,13 нг/мл). Виявлено сильний прямий кореляційний зв'язок між зростанням у плазмі 8-ізопростану і ФК ХСН - r=0,87 (р<0,05). Поряд з цим відзначається достовірне у порівнянні з показниками контрольної групи (0,55±0,01 мккатал/л) зниження активності СОД у пацієнтів з всіма досліджуваними ФК ХСН, причому, у хворих з І ФК і ІІ ФК рівень СОД був майже однаковий (0,48±0,02 та 0,48±0,03 мккатал/л), а з ІІІ ФК ХСН - ще нижчий (0,45±0,03, р>0,05). Рівень Кат достовірно не відрізнявся від показників контрольної групи та серед пацієнтів з різними ФК ХСН. Методом однофакторного дисперсійного аналізу доведено достовірний вплив важкості перебігу ХСН на плазматичний рівень як СОД, так і Кат (р<0,05). При дісперсійному аналізі впливу клінічних факторів на вміст досліджуваних показників прооксидантно-антиоксидантного балансу доведено достовірний вплив віку пацієнтів, ЧСС, ступеню артеріальної гіпертензії (АГ) та тривалості АГ на динаміку рівня АОФ. На вміст 8-ізопростану також достовірно впливали ці клінічні фактори, окрім тривалості АГ. Отримані середньої сили прямий кореляційний взаємозв'язок між ЧСС та вмістом 8-ізопростану (r=+0,4, р=0,1) і слабкі з СОД (r=+0,19, р>0,05) та Кат (r=+0,26, р>0,05).

Кореляційний аналіз рівня 8-ізопростану і АОФ з показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки свідчить про наявність тісних взаємозв'язків та чутливість стану прооксидантно-антиоксидантного балансу до змін об'ємів ЛШ, ФВ, та СІ при прогресуванні ХСН (таблиця 1). У хворих з І ФК ХСН відзначаються найбільш потужні прямі взаємозв'язки між рівнем АОФ та КДО, УО і СІ, і зворотні між 8-ізопростаном та ФВ, КДО і СІ (р<0,05). При наявності ІІ ФК ХСН зберігаються достовірні взаємоз'вязки вмісту АОФ та УО і КДО ЛШ, та їх направленість. Теж саме спостерігається у пацієнтів з ІІІ ФК ХСН, але змінюється направленість взаємозв'язків між рівнем АОФ і КСО ЛШ. Крім того, у пацієнтів з ІІІ ФК ХСН спостерігається достовірний зворотній кореляційний взаємозв'язок між рівнем 8-ізопростану і КСО ЛШ, та прямий з ФВ, УО і СІ (р<0,05). Таким чином, доведено взаємовідносини між внутрішньосерцевою перебудовою, направленою на поліпшення перфузії тканин в умовах прогресування дісфункції міокарду та розвитком оксидативного стресу у вигляді накопичення 8-ізопростану та закономірним зростанням активності АОФ.

Таблиця 1. Коефіцієнти кореляції між рівнем СОД, Кат та 8-ізопростаном і показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки (r)

Наявність розвитку оксидативного стресу при прогресуванні ХСН доведено при проведені кореляційного аналізу між рівнем АОФ і 8-ізопростану. Так, у пацієнтів з І і ІІ ФК ХСН спостерігаються слабкі зворотні взаємозв'язки, а у хворих з ІІІ ФК - достовірний потужний прямий взаємозв'язок між плазматичним вмістом 8-ізопростану і як активності СОД (r=+0,73, р<0,05), так і Кат (r=+0,55, р<0,05).

Виявлено достовірне збільшення рівня плазматичного ФНП-б у пацієнтів з усіма досліджуваними ФК ХСН у порівнянні з показниками контрольної групи (10,87±1,31, р<0,05). Вміст ФНП-б в сироватці крові хворих з І ФК був достовірно менший у порівнянні з іншими ФК ХСН (84,81±15,98 пг/мл, р=0,05). Рівні ФНП-б у пацієнтів з ІІ і ІІІ ФК ХСН достовірно не відрізнялись і склали 129,11±16,15 пг/мл та 151,74±32,1 пг/мл відповідно (р=0,5). Методом дисперсійного аналізу встановлено достовірний вплив на вміст плазматичного ФНП-б віку пацієнтів, ЧСС, тривалості та ступеню АГ. Отримано достовірний кореляційний взаємозв'язок між рівнем ФНП-б та ЧСС, r=+0,26 (р<0,05), що співпадає з даними деяких дослідників про залежність продукції ФНП-б від проявів гемодинамічного стресу.

Вміст розчинного рецептору до ФНП-б рРФНП-б І у наших хворих достовірно не відрізнявся від показників контрольної групи (2,04±0,15 нг/мл) і, в середньому, у пацієнтів з І ФК склав 2,03±0,1 нг/мл, з ІІ ФК - 2,38±0,3 нг/мл, з ІІІ ФК ХСН - 2,09±0,2 нг/мл (р>0,05). Встановлено зворотній кореляційний взаємозв'язок між рівнем рРФНП-б І і ФК ХСН (r=-0,37 при р=0,1). При кореляційному аналізі між ФНП-б та рРФНП-б І відмічено зміну напрямку та зростання потужності зв'язку разом з клінічним прогресуванням ХСН. Так у хворих з І ФК r=-0,17 (р=0,69), у пацієнтів з ІІ ФК r=+0,27 (р=0,43), а з ІІІ ФК ХСН r=+0,41 (р=0,24). Отримані дані співпадають з припущенням про можливість використання рРФНП-б І в якості маркера локальної активності ФНП-б. При дісперсійному аналізі встановлено достовірний вплив на рівень рРФНП-б І віку пацієнтів, ЧСС та ступеню АГ. Було відмічено, що з віком наших пацієнтів вміст в сироватці крові як ФНП-б так і рРФНП-б І зменшувався, що свідчить про міцний зв'язок цих речовин та про зниження прозапальної активності у літньому віці.

Середні показники вмісту СРП в сироватці крові склали 5,35±0,44 мг/л у хворих з І ФК, 5,69±0,52 мг/л при ІІ ФК та 6,6±0,87 у пацієнтів з ІІІ ФК ХСН при допустимому вмісті до 5 мг/л. Дисперсійний аналіз продемонстрував достовірний вплив на рівень СРП віку пацієнтів, ЧСС та ступеню АГ. Кореляційний аналіз виявив достовірний прямий взаємозв'язок між рівнем СРП та ступенем АГ (r=+0,3 при р<0,05). Також виявлено достовірні середньої сили кореляційні взаємозв'язки між вмістом СРП, ФНП-б і рРФНП-б І (r=+, 43 та r=-0,48 відповідно, р<0,05), що свідчить про спільний вплив активації прозапальних цитокінів та протеїнів активної фази у патогенезі ХСН та антагоністичне значення рРФНП-б І у процесах неспецифічного запалення в організмі.

Найбільш потужні та достовірні кореляції між рівнем медіаторів неспецифічного запалення та показників внутрішньосерцевої гемодинаміки виявлені у пацієнтів з ІІ - ІІІ ФК ХСН (таблиця 2).

Таблиця 2. Коефіцієнти кореляції між рівнем ФНП-б, СРП та показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки (r)

Спостерігаються достовірні взаємозв'язки між рівнем ФНП-б і показниками систолічної функції серця, а саме зворотній з ФВ ЛШ та прямий з КСО у хворих з ІІ ФК, які змінюють свою спрямованість при ІІІ ФК ХСН. Це можна пояснити плейотропністю ФНП-б, біологічні ефекти якого залежать від стадії захворювання. Вірогідно, що на ранній стадії розвитку ДМ ФНП-б здійснює негативну інотропну дію, а надалі стимулює процеси, які призводять до розвитку діастолічної дісфункції серця, проявом якої є зменшення КСО та зростання ФВ ЛШ.

У пацієнтів з І ФК ХСН спостерігаються зворотні кореляційні взаємозв'язки між рівнем СРП і показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки, окрім КСО ЛШ. При ІІ ФК виявлено достовірний зворотній кореляційний взаємозв'язок між рівнем СРП, КДО та КСО ЛШ і прямий між СРП і ФВ ЛШ. У хворих з ІІІ ФК ХСН виявлені прямі потужні достовірні взаємозв'язки між рівнем СРП і ФВ ЛШ, УО та СІ, зберігається спрямованість зв'язку з КСО і змінюється з КДО. Це свідчить про наявність взаємовідносин активації продукції СРП і компенсаторної перебудови внутрішньосерцевої гемодинаміки при прогресуванні ХСН.

Для з'ясування взаємовідносин показників двох досліджуваних ланок патогенезу ХСН був використаний кореляційний аналіз. Виявлено достовірний прямий взаємозв'язок між рівнем 8-ізопростану та СРП (r=+0,5, р<0,05). Відмічено також, що між плазматичним вмістом 8-ізопростану та ФНП-б існує прямий кореляційний взаємозв'язок (r=+0,32, р>0,05), а з рРФНП-б І - зворотній (r=-0,26, р>0,05). Між активністю СОД і рівнем ФНП-б та СРП існують зворотні кореляційні взаємозв'язки (r=-0,16, р>0,05, та r=-0,24, р>0,05 відповідно).

При кореляційному аналізі досліджуваних показників у пацієнтів в залежності від ФК ХСН були отримані наступні дані (таблиця 3). Виявлено, що зі зростанням ФК ХСН збільшується потужність взаємозв'язку між рівнем 8-ізопростану і СРП. Кореляційний взаємозв'язок між 8-ізопростаном і ФНП-б змінює свій напрямок у хворих з ІІІ ФК порівняно з І і ІІ ФК ХСН. Це може бути обумовлено зниженням продукції ФНП-б внаслідок фізіологічної втрати клітин з віком та патологічної при некрозі і апоптозі при тривалому перебігу ХСН. У хворих з ІІІ ФК ХСН виявлено достовірний заоротній взаємозв'язок між вмістом СОД і СРП. Між рівнем Кат і рPФНП-б I виявлено достовірні зворотні кореляційні взаємозв'язки у хворих з І і ІІ ФК ХСН. При ІІІ ФК ХСН спостерігається достовірний зворотній взаємозв'язок між активністю Кат та рівнем ФНП-б і, в той же час достовірний прямий з вмістом рPФНП-б I. Таким чином, виявлені кореляційні взаємозв'язки підтверджують спільну участь активації неспецифічного запалення та оксидативного стресу в патогенезі формування ХСН.

Таблиця 3. Коефіцієнти кореляції між показниками прооксидантно-антиоксидантної рівноваги та медіаторами неспецифічного запалення у обстежених пацієнтів з I-III ФК ХСН (r).

Динаміка досліджуваних показників після проведеного курсу лікування в клінічних групах представлена в таблиці 4. Середні показники вмісту СОД і Кат до початку лікування в клінічних групах достовірно між собою не відрізнялись. Рівень СОД у хворих всіх досліджуваних груп до проведення лікування був достовірно знижений порівняно з контрольними показниками. В результаті терапії в 1 групі активність СОД достовірно збільшилась на 16,67% (р=0,05), в 2 групі на 23,25% (р=0,004), в 3 групі - на 26,53% (р=0,002). При порівнянні отриманих даних між групами достовірних розходжень в ефективності терапії встановлено не було, критерій згоди чІ>0,05. Активність Кат, маюча тенденцію до збільшення у всіх групах, після лікування збільшилась на 25,83% у 1 групі (р=0,001), на 8,3% - в 2 групі (р=0,4) та на 19,68% в 3 групі (р=0,0001), причому, ефективність фозіноприлу та його поєднання з бісопрололом були достовірно вищою за кандесартан, чІ=0,03 і чІ=0,002 відповідно. Таким чином, у хворих з ХСН виявляється значне зниження активності СОД та тенденція до компенсаторного підвищення Кат. Застосування патогенетичної терапії призводить до достовірного зросту вмісту СОД, незалежне від механізму нейрогуморальної блокади, та Кат, значно більше вираженому у пацієнтів, які приймали ІАКФ і БАБ.

Рівень 8-ізопростану в досліджуваних групах на початку лікування достовірно не відрізнявся (р<0,05).У результаті терапії вміст 8-ізопростану у пацієнтів 1 групи зменшився на 32,83% (р=0,009), в 2 групі на 32,72% (р=0,004) та в 3 групі на 25,26% (р=0,002), втім, показників контрольної групи досягнуто не було. Ефективність досліджуваних схем лікування між собою значно не відрізнялась, чІ>0,05. Зроблено висновок, що розвитку оксидативного стресу сприяє патологічна активація як симпато-адреналової, так і ренін-ангіотензинової систем, і ефективна корекція прооксидантно-антиоксидантної рівноваги можлива при застосуванні всіх досліджуваних нами схем лікування ХСН.

Середні показники рівня ФНП-б у пацієнтів досліджуваних груп на початку лікування достовірно не відрізнялись. У сироватці крові хворих 1 групи рівень ФНП-б знизився на 56,93% (р<0,05), у пацієнтів 2 групи на 72,43% (р<0,05), в 3 групі - на 59,32% (р<0,05), але показників контрольної групи досягнуто не було. Різниця в ефективності досліджуваних режимів терапії була статистично недостовірною (чІ>0,05), але призначення кандесартана призводило до помітно більш вираженої «антіцитокінової» дії.

На тлі лікування у пацієнтів 1 групи спостерігалось недостовірне збільшення вмісту рРФНП-б I в сироватці крові на 1,72% (р=0,86). У хворих 2 групи рівень рРФНП-б I знизився на 2,12% (р=0,91), а у пацієнтів 3 групи зріс на 8,33% (р=0,49), що було достовірно більш значимо порівняно с даними в 1 групі, чІ=0,037. Однак, динаміка рівню рРФНП-б I у всіх досліджуваних групах виявилася недостовірною і потребує вивчення надалі. Однак, можна зробити висновок, що значно більший вплив на плазматичний рівень рРФНП-б I у хворих з ХСН здійснює лікування комбінацією фозіноприлу та бісопрололу порівняно з монотерапією фозіноприлом або кандесартаном.

Приблизно однаковий початковий рівень СРП в сироватці крові пацієнтів всіх досліджуваних груп наприкінці лікування зменшився у 1 групі на 5,98% (р=0,7), в 2 групі - на 25,44% (р=0,01) та в 3 групі - на 35,86% (р=0,001). При порівнянні динаміки вмісту СРП виявлено достовірно більшу ефективність поєднання фозіноприлу та бісопрололу, ніж монотерапії фозіноприлом або кандесартаном, чІ<0,0001.

Серед показників внутрішньосерцевої гемодинаміки встановлено достовірне зменшення КДО наприкінці лікування у пацієнтів всіх кліничних груп на 4,37%, на 2,39% і на 3,35% відповідно, без значної різниці між досліджуваними схемами лікування (чІ>0,05). Вцілому, в результаті лікування відзначено достовірне зниження КСО на 1,35% (р=0,03), однак, при аналізі в кліничних групах значних коливань динаміки КСО виявлено не було. Спостерігалось достовірне зменшення УО на 3,33% (р=0,04) у результаті лікування у всій виборці пацієнтів вцілому. У хворих 1 групи УО зменшився на 7,66%, що було достовірно більше, ніж у пацієнтів 2 і 3 груп - на 3,85% и на 1,45% відповідно, чІ<0,05. При аналізі динаміки СІ також відмічено достовірне його зменшення на 6,78% (р=0,006) у наших пацієнтів вцілому. У хворих 1 групи СІ зменшився на 0,76% (р=0,86), в 2 групі - на 0,76% (р=0,86), а в 3 групі - на 9,52% (р=0,01), що говорить про достовірне поліпшення перфузії тканин у пацієнтів, додатково приймавших бісопролол (чІ<0,05). Отримані дані свідчать про нормалізацію кінетики кровообігу за рахунок зменшення КСО, КДО, УО ЛШ та СИ.

Таблиця 4. Динаміка досліджуваних показників на тлі лікування (M±m).

Висновки

1. У дисертації науково обґрунтована доцільність використання медикаментозних схем лікування ХСН на підставі оцінки маркерів неспецифічного запалення та оксидативного стресу в динаміці застосування інгібіторів ангіотензинконвертуючего ферменту, антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ і бета-адреноблокаторів.

2. При прогресуванні ХСН відмічено порушення прооксидантно-антиоксидантного балансу у вигляді значного збільшення плазматичного вмісту продукту вільнорадикального окислення арахідонової кислоти 8-ізопростану, при цьому виявляється високодостовірний прямий кореляційний взаємозв'язок між його рівнем і ФК ХСН (r=0,87, р<0,05), та достовірним зниженням активності АОФ супероксиддісмутази. 000

3. У хворих з ХСН виявляється достовірне збільшення плазматичного рівню медіаторів неспецифічного запалення прозапального цитокіну ФНП-б та

СРП, які мають потужний позитивний кореляційний взаємозвязок між собою (r=0,43, р<0,05). Виявлено достовірний негативний кореляційний взаємозв'язок між рівнем рРФНП-б I та СРП, що свідчить про антагоністичне значення рРФНП-б I у процесах неспецифічного запалення в організмі. Зростання потужності кореляційного взаємозвязку між вмістом рРФНП-б I і ФНП-б разом з клінічним прогресуванням ХСН дає можливість використання його в якості маркера локальної активності ФНП-б.

4. Виявлено достовірні кореляційні взаємозв'язки між плазматичним вмістом 8-ізопростану і СРП (r=0,63, р<0,05), СОД і СРП (r=-0,5, р<0,05), Кат і ФНП-б (r=-0,54, р<0,05) у хворих з ІІІ ФК ХСН та Кат і рРФНП-б І (r=-0,52, р<0,05, r=-0,43, р<0,05, r=0,41, р<0,05 у пацієнтів з І, ІІ і ІІІ ФК ХСН відповідно), які підтверджують існування взаємовідносин між розвитком оксидативного стресу і активацією неспецифічного запалення в організмі та вплив на потужність кореляційних звязків важкості перебігу ХСН.

5. З'ясовано, що на рівень 8-ізопростану, ФНП-б, рРФНП-б І та СРП достовірно впливає ЧСС, вік хворого та ступінь АГ, а на активність СОД та Кат ще і тривалість АГ, при цьому, виявлені достовірні кореляційні взаємозвязки між ЧСС і ФНП-б (r=0,26, р<0,05) та ступенем АГ і СРП (r=0,3, р<0,05). Виявлені характер та потужність взаємозв'язків між ФВ ЛШ, КСО, КДО, УО ЛШ та СІ і досліджуваними біологічними медіаторами при клінічному прогресуванні ХСН свідчать про значний вплив активації неспецифічного запалення і оксидативного стресу на компенсаторну перебудову внутрішньосерцевої гемодинаміки.

6. Призначення фозіноприлу хворим з ХСН призвело до збільшення плазматичного вмісту СОД на 16,67% (р<0,05), каталази на 25,83% (р<0,05) та зниження 8-ізопростану на 32,83% (р<0,05), ФНП-б на 56,94% (р<0,05), КДО ЛШ на 4,37% (р<0,05), також до зменшення УО ЛШ на 7,66% (р<0,05). При лікуванні кандесартаном збільшилась активність СОД на 23,25% (р<0,05) та знизився вміст в сироватці крові 8-ізопростану на 32,72% (р<0,05), ФНП-б на 72,42% (р<0,05), СРП на 25,44% (р<0,05), зменшився КДО ЛШ на 2,39% (р<0,05). У пацієнтів додатково до фозіноприлу приймавших бісопролол плазматичний рівень СОД і каталази збільшився на 26,53% (р<0,05) і 19,68% (р<0,05) відповідно, рРФНП-б І на 8,33% (р<0,05) та знизився вміст 8-ізопростану на 25,26% (р<0,05), ФНП-б на 59,32% (р<0,05), СРП на 35,86% (р<0,05), також відмічено зменшення КДО ЛШ на 3,35% (р<0,05) і СІ на 9,55% (р<0,05). Спостерігалось достовірне поліпшення ФК ХСН внаслідок лікування у хворих в цілому, але без значної різниці між схемами лікування, що досліджувались.

7. При порівнянні фармакологічних ефектів застосованих режимів терапії з'ясовано, що додаткове призначення бісопрололу призводить до статистично значимого зниження плазматичного вмісту СРП, збільшення активності каталази та рівня рРФНП-б I в сироватці крові, а також до зменшення СІ у порівнянні з монотерапією фозіноприлом або кандесартаном. При призначенні терапії фозіноприлом або його комбінації з бісопрололом досягнуто більш значного зменшення УО ЛШ в порівнянні з монотерапією кандесартаном.

Практичні рекомендації

1. З метою визначення оксидативного стрессу у хворих з ХСН доцільно призначати дослідження плазматичного рівня 8-ізопростану та активності АОФ СОД і Кат.

2. При виявленні високого рівня плазматичного ФНП-б та зниження активності СОД у хворих на ХСН рекомендується призначати кандесартан для досягнення кардіопротективного ефекту.

3. Високий вміст в сироватці крові СРП, зменшення активності Кат та рівня рРФНП-б I, а також збільшення СІ є приводом для призначення хворим на ХСН комбінації фозіноприлу і бісопрололу.

Перелік наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Ащеулова Т.В., Заика М.В., Герасимчук Н.Н. Взаимосвязь иммунной активации и оксидативного стресса при прогрессировании артериальной гипертензии // Український терапевтичний журнал. - 2007. - №2. - С. 12-15. Автор брала участь у відбірі та обстеженні хворих, аналізі та обробка отриманих результатів, оформленні та підготовці статті до друку.

2. Заика М.В. Иммуно-воспалительные изменения при формировании хронической сердечной недостаточности // Врачебная практика. - 2006. - №4. - С. 39-43. Автором здійснено відбір та обстеження хворих, аналіз та обробка отриманих результатів, оформлення та підготовка статті до друку.

3. Заика М.В. Оксидативный стресс в динамике лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью // матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Метаболічний синдром в практиці кардіолога». - Харків. - 2006. - С. 26-28. Автором проведено відбір та клінічне обстеження хворих, статистична обробка отриманих результатів, оформлення тез.

4. Заика М.В. Состояние прооксидантно-антиоксидантного равновесия в динамике лечения больных хронической сердечной недостаточностью // Медицина и…. - 2007. - №2 (17). - С. 10-12. Автором здійснено відбір хворих, дослідження рівня вивчаємих показників, статистична обробка отриманих даних, оформлення та підготовка статті до друку.

5. Заика М.В., Ковалёва О.Н. 8-изопростан как маркер оксидантного стресса у больных с хронической сердечной недостаточностью // Український кардіологічний журнал. - 2006. - №4. - С. 55-57. Автором здійснено відбір та обстеження хворих, аналіз та обробка отриманих результатів, оформлення та підготовка статті до друку.

6. Заика М.В., Ковалёва О.Н. Медиаторы неспецифического воспаления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в динамике лечения // Кровообіг та гемостаз. - 2007. - №1. - С. 54-59. Автором здійснено відбір та обстеження хворих, аналіз та обробка отриманих результатів, оформлення та підготовка статті до друку.

7. Ковалёва О.Н., Беловол А.Н., Заика М.В. Роль оксидативного стресса в кардиоваскулярной патологии (обзор литературы) // Журнал АМН України. - 2005. - №11. - С. 660-670.

8. Ковалёва О.Н., Заика М.В. Стратегии применения антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ у больных с различными клиническими формами артериальной гипертензии // Український кардіологічний журнал. - 2002. - №4. - С. 127-134.

9. Zayika M.V., Kovalyova O.N. 8-isoprostane as a marker of oxidative stress at the patients with chronic heart failure // Sixteenth European meeting on hypertension. - Madrid. - 2006. - P.2.99. Автором проведено відбір та клінічне обстеження хворих, статистична обробка отриманих результатів, оформлення тез.

Размещено на Allbest.ru