Стан ендотеліальної функції, пероксидного окиснення ліпідів, вегетативного забезпечення серцевої діяльності у хворих на стенокардію та гострий інфаркт міокарда

Размещено на http://www.allbest.ru/

міністерство охорони здоров'я україни

нАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

УДК 616.127-005.8: 616.12-009.72-085]: 612.397

Стан ендотеліальної функції, пероксидного окиснення ліпідів, вегетативного забезпечення серцевої діяльності у хворих на стенокардію та гострий інфаркт міокарда

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

БІЛЕЦЬКИЙ СЕРГІЙ СЕМЕНОВИЧ

Київ - 2009



Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ України, м. Чернівці

Науковий керівник: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Нетяженко Василь Захарович, національний медичний університет імені О.О. Богомольця, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, м. Київ.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Стаднюк Леонід Антонович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри терапії і геріатрії, м. Київ;

доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович, Національний Науковий Центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, завідувач відділом реанімації та інтенсивної терапії, м. Київ.

Захист відбудеться „3” грудня 2009 року о 13³⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.08 при національному медичному університеті імені О.О.Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ, проспект Перемоги, 34.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий „2” листопада 2009 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, доцент Т.Й. Мальчевська



анотація

Білецький С.С. Стан ендотеліальної функції, пероксидного окиснення ліпідів, вегетативного забезпечення серцевої діяльності у хворих на стенокардію та гострий інфаркт міокарда.. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України. - Київ, 2009.

Дисертація присвячена вивченню стану ендотеліальної функції, пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) та білків, варіабельності ритму серця, структурно-функціонального стану міокарда у хворих на нестабільну стенокардію і гострий інфаркт міокарда (ІМ) та удосконаленню лікування при застосуванні карведилолу, метопрололу та мелатоніну. Виявлено позитивний кореляційний зв'язок середнього та високого ступеню між вмістом ендотеліну-1 (ЕТ-1) та продуктами ПОЛ. Встановлено, що карведилол у хворих на гострий ІМ призводить до вірогідного зниження концентрації ЕТ-1, продуктів ПОЛ та білків, що свідчить про антиоксидантні та ендотелійпротекторні властивості препарату.

За результатами віддалених (через рік) результатів спостереження за хворими, що перенесли ІМ, виявлено перевагу карведилолу над метопрололом у вигляді вірогідного покращення параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки.

Встановлено, що додавання мелатоніну до стандартної терапії гострого ІМ призводить до вірогідного зростання активності парасимпатичної складової регуляторного впливу вегетативної нервової системи на серце.

Ключові слова: нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда, ендотелін-1, пероксидне окиснення ліпідів, карведилол, метопролол, мелатонін.



аннотация

Билецкий С.С. Состояние эндотелиальной функции, пероксидного окисления липидов, вегетативного обеспечения сердечной деятельности у больных стенокардией и острым инфарктом миокарда. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца МОЗ Украины. - Киев, 2009. інфаркт міокарда стенокардія карведилол

Диссертационная работа посвящена изучению состояния эндотелиальной функции, пероксидного окисления липидов и белков, вегетативного обеспечения сердечной деятельности, структурно-функционального состояния миокарда у больных с нестабильной стенокардией (НС) и острым инфарктом миокарда (ИМ), а также оптимизации лечения при использовании карведилола, метопролола и мелатонина.

Обследовано 30 больных с НС и 81 - с острым ИМ, из них у 45 был не Q-ИM, у 36 - Q-ИM. В схему обследования входило: определение уровня эндотелина-1 (ЭТ-1), показателей пероксидного окисления липидов (ПОЛ) и белков, вариабельности ритма сердца, дисперсии интервала Q-T ЭКГ, эхокардиоскопии. Группой сравнения были практически здоровые лица - 20 человек, сопоставимые по возрасту и полу. Все обследования проводили в 1-й и 14-й день пребывания в стационаре, ЭхоКС проводили на 14-й день лечения и через 1 год.

Показано, что в первый день заболевания у больных с НС и острым ИМ имеет место повышение активности ПОЛ и окислительной модификации белков (ОМБ), угнетение системы антиоксидантной защиты. Наибольшие активация ПОЛ и ОМБ были характерны для Q-ИМ, наименьшие - для НС. Было выявлено, что концентрация ЭТ-1 в первый день ИМ достоверно выше (p<0,05), чем у здоровых (не Q-ИM - 1,57±0,22 фмоль/мл, Q-ИM - 1,90±0,26 фмоль/мл, у здоровых - 0,74±0,13 фмоль/мл). Установлены положительные корреляционные связи средней и высокой степени между уровнем ЭТ-1 и продуктами ПОЛ у больных с ИМ в 1-й день и на 14-й день заболевания (p<0,05), что свидетельствует о роли оксидантного стресса в дисфункции эндотелия.

В ходе проведенного исследования выявлено, что назначение карведилола приводит к более выраженному, чем метопролол, снижению содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ у больных с ИМ. При этом установлено, что в группе карведилола в процессе лечения достоверно (p<0,05) уменьшилась концетрация ДК, изолированных двойных связей, кетодиенов и сопряженных триенов, МА плазмы и эритроцитов, продуктов ОМБ. Применение метопролола вызвало достоверное (p<0,05) снижение концетрации только ДК и МА плазмы. Активность СОД уменьшилась в группе карведилола на 12,9% и 14% (не Q-ИМ, Q-ИМ; p<0,05), в группе метопролола - соответственно на 4,6% и на 6,2% (р>0,05). Терапия карведилолом приводит к достоверному снижению концетрации ЭТ-1 (не Q-IM - на 31%, Q-IM - на 29%), что свидетельствует об эндотелийпротекторных свойствах препарата.

Впервые установлено, что добавление мелатонина в дозе 3 мг 2 раза в день к базисной терапии острого ИМ (в-адреноблокатор - метопролол) сопровождается достоверным повышением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, усилением антиоксидантного эффекта метопролола.

Оценка отдаленных (через один год) результатов наблюдения за больными с ИМ показала преимущество карведилола над метопрололом в виде достоверного улучшения параметров внутрисердечной гемодинамики. Выявлено, что под влиянием карведилола возрастает ФВ левого желудочка (на 7,2%, p<0,05), уменьшаются размеры ЛП, КСР (соответственно на 8,8%, p<0,05 и на 7,5%, p<0,05). Применение метопролола привело к достоверному уменьшению только КСР (на 5,4%, p<0,05).

Ключевые слова: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, эндотелин-1, пероксидное окисление липидов, карведилол, метопролол, мелатонин.



SUMARRY

Biletskyi S.S. The state of the endothelial function, lipid peroxidation, vegetative provision of the cardiac performance in patients with unstable angina and acute myocardial infarction under the influence of adjuvant therapy with the use of metoprolol, carvedilol and melatonin. - Manuscript.

The thesis for obtaining the academic degree of a Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.11. - Cardiology. - O.O. Bohomolets' National Medical University. - Kyiv, 2009.

The dissertation deals with a study of the state of the endothelial function, peroxidation of lipids (POL) and proteins, heart rate variability, the structural-functional condition of the myocardium in patients with unstable angina and acute myocardial infarction (MI) and perfecting therapy by using carvedilol, metoprolol and melatonin. A positive correlation of a medium and high degree between the content of endothelin-1 [ET-1] and POL products has been revealed. It has been established that carvedilol causes a reliable decrease of the concentration of ET-1, POL products and proteins in patients with acute MI. It is indicative of the antioxidant and endothelium-protective properties of the medication.

An advantage of carvedilol over metoprolol has been disclosed in the form of a reliable improvement of the parameters of intracardiac hemodynamics based on the results of a long-term follow-up (in a year) of patients who suffered from MI.

It has been found out that an addition on of melatonin to the standard therapy acute MI results in a trustworthy increase of the activity of the parasympathetic component of the regulating effect of the vegetative nervous system on the heart.

Key words: unstable angina, myocardial infarction, endothelin-1, peroxidation of lipids, carvedilol, metoprolol, melatonin.



загальна характеристика роботи

актуальність проблеми. Поширеність серцево-судинних захворювань (ССЗ) в усьому світі неухильно зростає. Аналіз структури смертності від ССЗ в Україні свідчить, що найбільш питому вагу тут займає ішемічна хвороба серця (ІХС) - 66,8% (Коваленко В.М., 2009). При цьому щорічно реєструється близько 100 тисяч госпіталізацій з приводу гострого інфаркту міокарда, як однієї із поширених форм дестабілізації ІХС (Пархоменко О.М. та співавт., 2008).

Патофізіологічною основою гострих форм ІХС є тромбоз різного ступеня у місці пошкодження атеросклеротичної бляшки або ерозія ендотелію коронарних судин і подальша мікротромбоемболія в дистальне коронарне русло. Вагоме значення в механізмах розвитку атеросклерозу та ішемічних пошкоджень серця відіграє інтенсифікація процесів пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) та виснаження фізіологічної антиоксидантної системи (Воронцова Н.Л. и соавт., 2006). Одним із ранніх маркерів пошкодження тканин активними формами кисню може бути активація окиснювальної модифікації білків (ОМБ) і порушення їх структури та функції.

В останні роки все більше уваги надається вивченню ролі ендотеліальної дисфункції (ЕД) у розвитку та прогресуванні ІХС (Абрагамович О.О. та співавт., 2007; Барбараш О.Л. и соавт., 2007). Ендотеліальна дисфункція виникає внаслідок дисбалансу між релаксуючими та констрикторними факторами, а також між анти- та прокоагулянтними медіаторами у вигляді зменшення синтезу чи біодоступності NO та збільшеній продукції ендотеліну-1 (ЕТ-1), ангіотензину ІІ. Ендотелін-1 призводить до зниження коронарного кровоплину, впливає на проліферацію клітин інтими, гладеньком'язових клітин судин та гіпертрофію кардіоміоцитів.

Нові погляди на патогенетичні ланки гострого коронарного синдрому (ГКС) вимагають певної зміни підходів до лікування з урахуванням впливу препаратів на стан ПОЛ, антиоксидантний захист (АОЗ) та ЕД. У всіх рекомендаціях із максимальним рівнем доказовості доведено високу ефективність застосування в-адреноблокаторів при інфаркті міокарда (ІМ).

Заслуговує уваги застосування неселективного в-адреноблокатора 3-го покоління карведилолу, який має властивість блокатора б₁-адренорецепторів периферійних судин та пригнічує утворення вільних радикалів, гальмує проліферацію гладеньком'язових клітин стінок судин. Він також впливає на ЕД, що проявляється в достовірному підвищенні ендотелійзалежної вазодилатації та знижує рівень ЕТ-1 (Лутай М.І., 2004; Гафаров В.В., Благинина М.Ю., 2005).

У великомасштабному рандомізованому дослідженні CAPRICORN застосування карведилолу на 3-21-й день після гострого ІМ супроводжувалося зниженням рівня смертності на 23%, ризику розвитку нефатального ІМ - на 41%. Однак, карведилол призначався тільки пацієнтам із систолічною дисфункцією лівого шлуночка та фракцією викиду (ФВ)<40%. Порівняння ефективності карведилолу і метопрололу у великих клінічних дослідженнях проводилося тільки при хронічній серцевій недостатності (Poole-Wilson P.A. et al., 2003). Дані вітчизняної літератури щодо оцінки впливу метопрололу порівняно з карведилолом на клінічний перебіг гострого ІМ і параметри гемодинаміки суперечливі (Почепцова Е.Г., 2003; Волков В.И. и соавт., 2004). Розробка схем лікування хворих із ГКС на підставі порівняльної оцінки метопрололу і карведилолу видається актуальною проблемою і вимагає вивчення.

Встановлено, що тяжкість ІХС зворотньо пропорційна рівню секреції гормону мелатоніну - визнаного регулятора біологічних ритмів та кардіопротектора (Scalbert E. еt al., 1998). Існує прямий зв'язок між частотою розвитку ІМ у ранковий час та рівнем мелатоніну в крові. У перші дні після розвитку ІМ синтез гормону пригнічується, окрім того в-адреноблокатори можуть пригнічувати його утворення (Дорогой А.П., 2006), тому є актуальним вивчення доцільності застосування мелатоніну при лікуванні хворих на ІМ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконувалась як фрагмент комплексної науково-дослідної роботи кафедри кардіології, реабілітації, ЛФК та спортивної медицини Буковинського державного медичного університету „Клінічно-патогенетичні та нейромесенджерні механізми розвитку та реалізації серцевої недостатності в умовах гострого коронарного синдрому та стабільної стенокардії з оптимізацією лікувальної тактики та визначенням прогностичних предикторів” (державний реєстраційний номер - 0107U004053, 2007-2011рр.).

Мета дослідження. На підставі вивчення стану ендотеліальної функції, пероксидного окиснення ліпідів і білків, варіабельності ритму серця у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда оптимізувати лікування метопрололом, карведилолом і мелатоніном.

Завдання дослідження:

1. Визначити вміст ендотеліну-1, показники пероксидного окиснення ліпідів і білків, антиоксидантного захисту крові, стан вегетативної регуляції серцевого ритму, дисперсії інтервалу Q-T електрокардіограми (ЕКГ) у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда.

2. Вивчити взаємозв'язок між показниками пероксидного окиснення ліпідів та вмістом ендотеліну-1 крові у хворих на гострий інфаркт міокарда.

3. Провести порівняльний аналіз ефективності лікування хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда при застосуванні карведилолу та метопрололу.

4. Провести аналіз ефективності лікування хворих на гострий інфаркт міокарда з використанням мелатоніну.

5. Оцінити віддалені (через рік) результати лікування хворих на інфаркт міокарда за даними клінічного перебігу захворювання та ехокардіоскопії (ЕхоКС) при застосуванні метопрололу та карведилолу.

Об'єкт дослідження: нестабільна стенокардія та гострий інфаркт міокарда.

Предмет дослідження: динаміка вмісту ендотеліну-1, показників пероксидного окиснення ліпідів, антиоксидантного захисту крові, вегетативного забезпечення серцевої діяльності і ехокардіоскопії у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда в процесі лікування метопрололом, карведилолом і мелатоніном.

Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторні (показники ПОЛ, ОМБ, АОЗ, ліпідного обміну), імуноферментні (визначення рівня ЕТ-1), інструментальні (ЕхоКС, інтервалографія з визначенням варіабельності серцевого ритму, електрокардіографія з визначенням дисперсії інтервалу Q-T), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі встановлено взаємозв'язок між активацією процесів ПОЛ та рівнем ЕТ-1 у крові хворих на гострий ІМ: виявлено позитивний кореляційний зв'язок між концентрацією ЕТ-1 та первинними і вторинними продуктами ПОЛ. Доведено, що застосування карведилолу, порівняно з метопрололом, призвело до більш вираженого зниження інтенсивності ПОЛ та зменшення нагромадження окисного білка, меншого виснаження АОЗ, більш суттєвого зниження концентрації ЕТ-1 крові у хворих на гострий ІМ. Вперше обґрунтовано доцільність застосування мелатоніну у хворих на гострий ІМ з метою впливу на процеси ПОЛ та параметри варіабельності ритму серця (ВРС). Додавання мелатоніну до базисної терапії хворих на гострий ІМ (в-адреноблокатор - метопролол) сприяє більш суттєвому зниженню показників ПОЛ сироватки крові, достовірному зростанню активності парасимпатичної складової регуляторного впливу вегетативної нервової системи (ВНС) на серце. Віддалені (через рік) результати лікування хворих на ІМ виявили більш суттєвий вплив на параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки карведилолу, порівняно з метопрололом,

Практичне значення отриманих результатів.

З урахуванням більш вираженого впливу карведилолу, порівняно з метопрололом, на процеси ПОЛ, ОМБ, антиоксидантний захист та його ендотелійпротекторну дію, він може бути рекомендований для терапії у хворих на гострий ІМ у дозі 25 мг двічі на добу.

Доведено доцільність призначення карведилолу хворим на ІМ у дозі 25 мг двічі на день незалежно від фракції викиду лівого шлуночка впродовж одного року з метою покращення показників внутрішньосерцевої гемодинаміки.

Обґрунтовано доцільність поєднаного застосування в-адреноблокатора метопрололу і мелатоніну у дозі 3 мг двічі на добу з метою впливу на параметри ВРС у хворих на гострий ІМ.

Впровадження в практику результатів дослідження. За результатами дисертаційного дослідження отримано 2 деклараційних патенти України на винахід: № 24713 (UA), МПК (2006) А61В 5/00, А61К 31/00. Спосіб забезпечення ендотелійпротекторної дії карведилолу (коріолу) у хворих на гострий інфаркт міокарда / Білецький С.С., Магаляс В.М., Висоцька В.Г., - № u 2007 02557; Заявл. 12.03.2007; Опубл. 10.07.2007. Бюл. №10) та № 12512 (UA), МПК (2006) А61В 5/00, А23В 7/10, А61К 31/00. Спосіб потенціювання ваготропного впливу метопрололу на варіабельність серцевого ритму у хворих на інфаркт міокарда із використанням мелатоніну / Білецький С.С., Білецький С.В., Магаляс В.М. - № u 200507229; Заявл. 20.07.2005; Опубл. 15.02.2006, Бюл. №2). Результати дисертації впроваджено в практику роботи Чернівецького обласного клінічного кардіологічного диспансеру (акт впровадження від 17.10.2008), міської клінічної лікарні №3 м. Чернівці (акт впровадження від 7.10.2008), Вінницької міської лікарні №1 (акт впровадження від 28.10.2008), Івано-Франківського обласного кардіологічного диспансеру (акт впровадження від 24.10.2008).

Особистий внесок здобувача. Дисертантом обґрунтована актуальність роботи, сформовані мета і завдання, здійснені патентно-інформаційний пошук, підбір та клінічне обстеження хворих із використанням біохімічних та інструментальних методів дослідження. Самостійно була створена база даних, проведена статистична обробка та аналіз отриманих результатів. Автором самостійно підготовлені наукові дані до публікації, написані й остаточно оформлені всі розділи дисертаційної роботи та автореферату.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на VII національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), X Конгресі СФУЛТ (Чернівці, 2004), Всеукраїнських науково-практичних конференціях „Підготовка сімейних лікарів та моделі впровадження сімейної медицини в Україні” (Чернівці, 2005), „Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці - сімейній медицині” (Вінниця, 2007), ХІІ Конгресі СФУЛТ (Івано-Франківськ, 2008). Апробацію дисертації було проведено на спільному засіданні наукової комісії Буковинського державного медичного університету від 24 березня 2009 р (протокол №19) та засіданні апробаційної вченої ради Національного медичного університету імені О.О. Богомольця «Загальні питання внутрішніх хвороб» від 9 червня 2009 р. (протокол № 115).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 10 наукових праць, з них 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (2 - самостійних), 2 патенти на корисну модель та 5 тез у матеріалах наукових конгресів, конференцій.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 157 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, що включає 290 джерел (із них 105 - іноземних авторів). Робота ілюстрована 19 таблицями, 25 рисунками.



основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. В основі дисертаційного дослідження лежать клінічні спостереження за 111 хворими із ГКС, що лікувалися в Чернівецькому обласному клінічному кардіологічному диспансері з 2002 по 2005 р.р. Серед обстежених - 77 чоловіків (69,37%), 34 (30,63%) жінки. Середній вік хворих становив 60,81±2,47 років.

За критеріями ВООЗ на підставі клінічних, електрокардіографічних і лабораторних даних у 30 пацієнтів діагностовано нестабільну стенокардію (НС), у 81 - ІМ (45 - не Q-IM, 36 - Q-IM). Серцева недостатність (СН) І стадії зареєстрована у 6 осіб на НС (20%); СН ІІА - у 24 (80%).

У хворих на IM СН І стадії виявлена у 10 осіб (12,35%), СН ІІА у 71 (87,65%). Гостра серцева недостатність І класу за Killip спостерігалась у 64 (79,01%) пацієнтів, ІІ класу - у 17 (20,99%). У хворих на ІМ ураження передньої стінки лівого шлуночка (ЛШ) спостерігалась у 55 (67,9%) випадках, задньої стінки - у 26 (32,1%).

Залежно від лікування хворі на НС були розподілені на дві групи. Пацієнти першої групи (15 осіб) отримували стандартну терапію - нітрати, в-адреноблокатор метопролол у дозі 50 мг двічі на добу (у перші 2 дні - 25 мг двічі на добу), антикоагулянти, дезагреганти, метаболічні препарати. Друга група (15 пацієнтів) отримувала нітрати, б-,в-адреноблокатор карведилол у дозі 25 мг двічі на добу (у перші 2 дні - 12,5 мг двічі на добу), антикоагулянти, дезагреганти, метаболічні препарати.

При призначенні лікування хворі на ІМ були розподілені на три групи. Пацієнти першої групи (15 осіб - не Q-IM, 13 - Q-IM) отримували стандартну терапію, яка включала антикоагулянти, антиагреганти, нітрати, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і в-адреноблокатор метопролол у дозі 50 мг двічі на добу (у перші 2 дні - 25 мг двічі на добу). Пацієнти другої групи (15 осіб - не Q-IM, 13 - Q-IM) отримували антикоагулянти, антиагреганти, нітрати, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і б-,в-адреноблокатор карведилол у дозі 25 мг двічі на добу (у перші 2 дні - 12,5 мг двічі на добу). Третю групу (15 осіб - не Q-IM, 10 - Q-IM) склали пацієнти, які окрім стандартної терапії (в-адреноблокатор - метопролол) отримували мелатонін у дозі 3 мг двічі на добу.

Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб відповідного віку та статі.

До комплексного обстеження пацієнта входили аналіз суб'єктивних (вираженість больового синдрому, задуха, загальна слабкість), об'єктивних (частота серцевих скорочень (ЧСС), артеріальний тиск) і інструментальних (ЕКГ, ЕхоКС) даних, а також загальноприйнятих лабораторних методів дослідження.

Стан вегетативної регуляції серцевого ритму визначався за допомогою ритмографії (інтервалографії). Реєстрацію інтервалограми (ІГ) починали через 15 хв перебування пацієнта в кліностазі. Проводився запис послідовних 200 інтервалів R-R (І_R-R) у другому стандартному відведенні ЕКГ при швидкості руху стрічки 25 мм/с на електрокардіографі ЭК1Т-04 „Аксион”. Тривалість І_R-R вимірювалася лінійкою часу. Визначали середню тривалість І_R-R, середньоквадратичне відхилення R-R (у_R-R), що відображає дисперсію ІГ, варіаційний розмах (ВР), моду, вираховували показник сумарної вегетативної активності (ПСВА). Проводили графічну побудову ІГ і варіаційних ритмограм.

Електричну нестабільність міокарда вивчали за допомогою вимірювання дисперсії інтервалу Q-T (dQ-T), як різниця між максимальним і мінімальним значенням тривалості інтервалу Q-T у 12 стандартних відведеннях ЕКГ. Визначали кориговану від ЧСС dQ-T (dQ-Tс).

При вимірюванні інтервалу Q-T брали за основу наступну методику: початок інтервалу від ранньої точки комплексу QRS (у місці переходу ізоелектричної лінії сегмента P-Q (R) до зубця Q (R) до максимально пізньої точки зубця Т у місці його переходу до ізоелектричної лінії Т-Р. У кожному відведенні інтервал Q-T та передуючий йому інтервал R-R вимірювали не менше, ніж у трьох послідовних циклах із розрахунком середнього значення. Одиниці виміру - секунди та мілісекунди. Із аналізу виключалися відведення з нечіткою диференціацією зубця Т, ЕКГ з блокадою гілок пучка Гіса та миготливою аритмією. ЕКГ знімали при швидкості руху стрічки 50 мм/с на триканальному електрокардіографі „Юкард - 200”. Тривалість інтервалів Q-T вимірювалася лінійкою часу.

Структурно-функціональний стан міокарда оцінювали за допомогою ЕхоКС, яку проводили на апараті Toshiba SАL-38AS. Визначали кінцевий систолічний (КСР) та діастолічний (КДР) розміри ЛШ, фракцію викиду (ФВ) ЛШ, розмір лівого передсердя (ЛП).

Визначали у плазмі крові вміст глутатіону відновленого (ГВ), малонового альдегіду (МА) плазми та еритроцитів, молекулярних продуктів ПОЛ - ізольованих подвійних зв'язків у сполуках, дієнових кон'югатів (ДК), кетодієнів та спряжених триєнів. Вивчали активність ферментів: глутатіонредуктази (ГР), глутатіонпероксидази, глутатіон-S-трансферази (ГТ), супероксиддисмутази (СОД), каталази, церулоплазміну. Активність ферментів розраховували на 1 г гемоглобіну (Hb).

Вивчали у плазмі крові інтенсивність ОМБ, рівні загального холестеролу (ХС), триацилгліцеролів (ТГ).

Для оцінки стану ендотеліальної функції у пацієнтів визначали кількісний вміст ЕТ-1 у плазмі крові імуноферментним методом із використанням набору реактивів Endothelin-1 EIA kit виробництва Biomedica (Австрія). Використовували імуноферментний аналізатор-колориметр STAT - FAX - 303 plus (США).

Усі види лабораторно-інструментальних досліджень проводилися в першу добу госпіталізації та через 14 днів лікування. Для оцінки віддаленого впливу метопрололу та карведилолу на перебіг захворювання хворих на гострий ІМ оцінювалася частота повторних ІМ та госпіталізацій до стаціонару з приводу ІХС, визначались показники ЕхоКС у хворих на гострий ІМ під час стаціонарного лікування (на 14-й день) та через рік спостереження.

Математичний аналіз отриманих результатів здійснено за допомогою електроних таблиць «Excel-5» і статистичними програмами «Statistica for Windows v. 5.0», «Biostat» з визначенням середньої величини (М), помилки середньої величини (m), критерію вірогідності (t), значення достовірності (р) Стьюдента. Для всіх груп аналізу статистично достовірними вважалися значення р<0,05. Кореляційний аналіз проводили шляхом визначення лінійного параметричного коефіцієнта кореляції Пірсона.

Основні результати дослідження. Аналіз отриманих даних свідчить, що у хворих на гострий ІМ показники ПОЛ, ОМБ та АОЗ суттєво відрізняються від показників практично здорових осіб. Виявлено достовірне (р<0,05) підвищення вмісту ізольованих подвійних зв'язків (6,36±0,14 Е₂₂₀/мл крові - не Q-ІМ, 6,62±0,17 Е₂₂₀/мл крові - Q-ІМ; у здорових - 5,24±0,40 Е₂₂₀/мл крові), ДК (2,94±0,08 Е₂₃₂/мл крові - не Q-ІМ, 3,12±0,12 Е₂₃₂/мл крові - Q-ІМ; у здорових - 2,50±0,18 Е₂₃₂/мл крові), кетодієнів та спряжених триєнів (1,57±0,05 Е₂₇₈/мл крові - не Q-ІМ, 1,55±0,03 Е₂₇₈/мл крові - Q-ІМ; у здорових - 1,05±0,08 Е₂₇₈/мл крові) та вторинних (МА плазми та еритроцитів) продуктів ПОЛ. У пацієнтів на НС встановлено значуще зростання вмісту тільки вторинних продуктів ПОЛ (МА плазми та еритроцитів).

Встановлено вірогідне зниження активності СОД у хворих на не Q-ІМ (1,73±0,04 од. акт. за 1 хв/г Нb), Q-ІМ (1,57±0,03 од. акт. за 1 хв/г Нb; у здорових - 2,07±0,05 од. акт. за 1 хв/г Нb), у той час, як у хворих на НС зменшення активності СОД статистично є недостовірним. Концентрація церулоплазміну виявилася достовірно підвищеною як у хворих на НС (13,93±0,57 мг%), так і ІМ (14,51±0,48 мг% - не Q-ІМ, 15,17±0,52 мг% - Q-ІМ; у здорових - 11,79±0,86 мг%).

Спостерігали достовірне (р<0,05) збільшення активності ГР (НС - 2,44±0,04 мкмоль нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (відновленого) (НАДФН) за 1 хв/г Hb, не Q-ІМ - 2,69±0,05 мкмоль НАДФН за 1 хв/г Hb, Q-ІМ - 2,79±0,06 мкмоль НАДФН за 1 хв/г Hb; у здорових - 2,24±0,06 мкмоль НАДФН за 1 хв/г Hb, рис. 1) та ГТ (НС - 139,5±3,63 нмоль ГВ за 1 хв/г Hb, не Q-ІМ - 140,9±3,33 нмоль ГВ за 1 хв/г Hb, Q-ІМ - 148,3±4,01 нмоль ГВ за 1 хв/г Hb; у здорових - 124,2±4,49 нмоль ГВ за 1 хв/г Hb).

Концентрація ГВ виявилася достовірно зниженою (на 23-29%, р<0,05), що також вказує на виснаженість АОЗ у обстежених хворих.

Дослідження процесів ОМБ показали, що їх суттєва активація має місце тільки у хворих на ІМ. Активність альдегідо- і кетонопохідних динітрофенілгідрозонів (АКДНФГ) основного характеру виявилася недостовірно підвищеною у хворих на НС (19,95±1,29 Е₄₃₀ ммоль/г білка) та достовірно (р<0,05) - у хворих на ІМ (22,41±0,87 Е₄₃₀ ммоль/г білка - не Q-ІМ, 24,85±1,58 Е₄₃₀ ммоль/г білка - Q-ІМ; у здорових - 18,46±1,50 Е₄₃₀ ммоль/г білка). АКДНФГ нейтрального характеру порівняно із здоровими була недостовірно збільшена (15,2%) у хворих на НС, та достовірно (32,5-35,8%) у хворих на ІМ.

Рівні загального ХС та ТГ у хворих на НС та ІМ у перший день були достовірно вище (р<0,05), ніж у контрольній групі здорових осіб. При цьому найбільш виражене збільшення показників ліпідного обміну було у хворих на IM (ХС - 7,61±0,42 ммоль/л, у здорових - 5,18±0,36 ммоль/л; ТГ - 1,63±0,19 ммоль/л, у здорових - 0,90±0,10 ммоль/л), найменш виражене - у хворих на НС (ХС - 6,91±0,43 ммоль/л; ТГ - 1,34±0,12 ммоль/л).

До лікування вміст ЕТ-1 у плазмі крові хворих на ІМ достовірно (р<0,05) перевищував аналогічний показник у здорових (не Q-IM - 1,57±0,22 фмоль/мл, Q-IM - 1,90±0,26 фмоль/мл; у здорових - 0,74±0,13 фмоль/мл). У здорових встановлено позитивний кореляційний зв'язок між ЕТ-1 й ізольованими подвійними зв'язками (r = + 0,64; р<0,05), ДК (r = + 0,79; p<0,01), кетодієнами та спряженими триєнами (r = + 0,76; p<0,02) плазми крові. У хворих на ІМ позитивний кореляційний зв'язок виявлено тільки між ЕТ-1 і ізольованими подвійними зв'язками (r = + 0,85; p<0,05), ЕТ-1 і ДК (r = + 0,78; p<0,05).

Після лікування рівень ЕТ-1 знизився у всіх пацієнтів, але достовірно тільки у хворих на не Q-IM та Q-IM, які приймали карведилол на фоні базисної терапії.

Слід зазначити, що і після лікування карведилолом у хворих на Q-IM зберігався позитивний кореляційний зв'язок між рівнем ЕТ-1 й ізольованими подвійними зв'язками (r = + 0,87; p<0,05), рівнями ЕТ-1 і ДК (r = + 0,73, p<0,05). У хворих на Q-IM 1-ї групи (метопролол) після лікування не виявлено кореляційного взаємозв'язку між рівнями ЕТ-1 та продуктів ПОЛ.

Підсумовуючи результати даного розділу дослідження, нами виявлено, що концентрація ЕТ-1 у плазмі хворих на гострий ІМ вища, ніж у практично здорових осіб. У хворих на Q-ІМ спостерігається позитивний кореляційний зв'язок між концентрацією ЕТ-1, первинними та вторинними продуктами ПОЛ. Терапія карведилолом у хворих на гострий ІМ призвела до достовірного, більш суттєвого, ніж при застосуванні метопрололу, зниження концентрації ЕТ-1 та продуктів ПОЛ.

Також більш значущими були зміни показників ПОЛ у хворих на ІМ 2-ї групи (карведилол на фоні базисної терапії) після лікування. Виявлено достовірне (р<0,05) зниження концентрації ізольованих подвійних зв'язків (Q-IM - на 10,8%), ДК (Q-IM - на 16,3%), кетодієнів та спряжених триєнів (не Q-IM - на 15,7%), МА плазми (не Q-IM - на 17,4%, Q-IM - на 19,8%) та МА еритроцитів (не Q-IM - на 14,2%, Q-IM - на 13,1%). При цьому у хворих 2-ї групи на не Q-IM та Q-IM вміст ДК плазми крові та МА еритроцитів після лікування практично нормалізувався (р>0,05).

У хворих на ІМ 1-ї групи (метопролол) встановлено достовірне (р<0,05) зниження вмісту тільки ДК (Q-IM) та МА плазми крові (не Q-IM). Рівень ДК у хворих на не Q-IM достовірно зменшився лише у пацієнтів 3-ї групи, які отримували метопролол та мелатонін. Рівень ізольованих подвійних зв'язків, які разом із ДК відносяться до первинних продуктів ПОЛ, після лікування зменшився у всіх групах, але достовірно тільки в осіб 2-ї групи на Q-IM (карведилол) та в пацієнтів 3-ї групи на не Q-IM і Q-IM (метопролол + мелатонін).

Виявлена позитивна динаміка показників АОЗ, переважно в 2-й групі хворих на ІМ. Під впливом карведилолу вірогідно (р<0,05) зросла активність СОД (не Q-IM - на 12,9%, Q-IM - на 14%) та понизилася активність церулоплазміну (не Q-IM - на 9,2%, Q-IM - на 14%).

Динаміка показників глутатіонзалежної антиоксидантної системи виявила недостовірне збільшення ГВ та зменшення ГР у хворих всіх трьох груп.

При аналізі впливу лікування на стан ОМБ у хворих на НС виявлено достовірне зменшення вмісту АКДНФГ основного характеру в пацієнтів 2-ї групи (карведилол) після лікування (20,36±1,03 Е₄₃₀ ммоль/г білка в перший день; 18,77±0,84 Е₄₃₀ ммоль/г білка на 14-й день; р<0,05). При дослідженні стану процесів ОМБ у хворих на не Q-IM встановлено достовірне (р<0,05) зменшення під впливом терапії вмісту АКДНФГ основного (22,39±0,91 Е₄₃₀ ммоль/г білка в перший день; 19,11±0,92 Е₄₃₀ ммоль/г білка на 14-й день) та нейтрального (3,20±0,19 Е₃₇₀ ммоль/г білка в перший день; 2,63±0,17 Е₃₇₀ ммоль/г білка на 14-й день) характеру в пацієнтів 2-ї групи. В інших групах зафіксовано недостовірне зниження активності ОМБ.

Після лікування у всіх трьох групах пацієнтів відбулося недостовірне зменшення концентрації ХС та ТГ.

Результати вивчення динаміки показників вегетативної регуляції серцевого ритму після двотижневого лікування у хворих на НС виявило наступне. У пацієнтів на НС як 1-ї (метопролол), так і 2-ї (карведилол) груп відбулося практично однакове посилення парасимпатичних впливів, що знайшло відображення в достовірному (р<0,05) збільшенні показників ВР (1-а група - на 41,7%, 2-а група - на 46,6%), І_R-R (1-а група - на 11,9%, 2-а група - на 15,2%), у_R-R (1-а група - на 26,7%, 2-а група - на 30,3%) та ПСВА (1-а група - на 51,2%, 2-а група - на 50%).

Дослідження впливу двотижневого лікування на вегетативну регуляцію серцевого ритму у хворих на не Q-IM показало, що після лікування достовірно (р<0,05) збільшились I_R-R (у хворих трьох груп), ВР (2-а та 3-я групи), мода (1-а та 3-я групи). Достовірне (р<0,05) збільшення показників у_R-R (на 44%) та ПСВА (на 60%) після лікування встановлено лише для осіб 3-ї групи, що свідчить про зростання активності парасимпатичного відділу ВНС під впливом мелатоніну.

Посилення парасимпатичних впливів у хворих, що лікувалися додаванням до базисної терапії мелатоніну, відбивалося також на якісних змінах інтервалографії .

З наведеного рисунку видно збільшення варіабельності серцевого ритму, розширення основи варіаційної пульсограми та зміщення її кривої вправо після лікування із застосуванням мелатоніну в додаток до базисної терапії, що свідчить про підсилення впливу парасимпатичного відділу ВНС.

При аналізі показників ІГ у хворих на Q-IM відмічено недостовірне збільшення І_R-R після лікування в осіб трьох груп (1-а група - на 8%, 2-а група - на 9%, 3-я група - на 15%; р>0,05). Встановлено, що тільки в 3-й групі хворих спостерігалося достовірне зростання у_R-R (на 53%) та ПСВА (на 61%) після лікування. Показники у_R-R та ПСВА після лікування в осіб 1-ї та 2-ї групи зросли недостовірно. Можна відмітити, що показник у_R-R більш виражено збільшився у 2-й групі (на 35%), ніж у 1-й групі (на 21%). ВР достовірно збільшилася після лікування в пацієнтів всіх трьох груп (на 55-75%, р<0,05).

Можна зазначити, що збільшення інтегрального показника ПСВА після лікування в пацієнтів 3-ї групи відбулося головним чином завдяки достовірному зростанню у_R-R, що свідчить про посилення дисперсії серцевого ритму та перевагу парасимпатичного відділу ВНС.

Таким чином, додавання мелатоніну до базисної терапії хворих на ІМ достовірно сприяє зростанню активності парасимпатичної складової регуляторного впливу ВНС на серце.

Дослідження впливу двотижневого лікування на дисперсію інтервалу Q-T ЕКГ у хворих на НС виявило достовірне зменшення dQ-T та dQ-Tс у пацієнтів як 1-ї (метопролол), так і 2-ї (карведилол) груп. Істотної різниці на ступінь зменшення показників dQ-T та dQ-Tс між хворими 1-ї та 2-ї груп не виявлено.

Після лікування в осіб на ІМ трьох груп недостовірно зменшилися показники dQ-T та dQ-Tс (р>0,05), що погоджується з даними літератури про відсутність суттєвої динаміки Q-T у хворих на ІМ упродовж трьох тижнів.

Для оцінки віддаленого впливу метопрололу та карведилолу оцінювалася частота повторних ІМ та госпіталізацій до стаціонару з приводу ІХС впродовж року. З метою визначення внутрішньосерцевої гемодинаміки визначались і порівнювалися показники ФВ ЛШ, розміри ЛП, КСР та КДР ЛШ у хворих на гострий ІМ під час стаціонарного лікування (на 12-14-й день) та через рік спостереження. Під наглядом знаходилися 35 хворих на гострий ІМ (12 - не Q-IM, 23 - Q-IM). Пацієнти отримували нітрати (за потребою), аспірин, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (еналаприл), статини, метопролол 50 мг 2 рази на добу (1-а група, 18 чоловік) або карведилол 25 мг двічі на добу (2-а група, 17 чоловік).

При оцінці частоти дестабілізації ІХС, яка потребувала госпіталізації до стаціонару, встановлено, що в осіб групи метопрололу було більше випадків повторних госпіталізацій (8 випадків - 38%), ніж у групі карведилолу (6 випадків - 33%). В обох групах упродовж року спостереження зафіксовано по одному повторному ІМ.

При аналізі отриманих показників установлено, що через рік ФВ ЛШ збільшилася в обох обстежених групах, але більш суттєво в групі карведилолу. Так, незначиме, неістотне зростання ФВ у 1-й групі хворих (метопролол) супроводжувалось його достовірним збільшенням на 7,2% в 2-й групі (карведилол). Розміри ЛП через рік спостереження зменшилися в пацієнтів обох груп, однак більш суттєво і достовірно - у групі хворих на післяінфарктний кардіосклероз, які отримували карведилол. Показники КСР через рік достовірно зменшилися в обох групах, більш виражено у хворих 2-ї групи (7,5%) порівняно з 1-ю групою (5,4%). КДР під впливом лікування практично не змінився в обох групах пацієнтів.

Таким чином, аналіз віддалених наслідків лікування хворих на гострий ІМ при застосуванні метопрололу та карведилолу свідчить про меншу частоту повторних госпіталізацій та більш суттєвий вплив на параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки в групі пацієнтів, які отримували карведилол.



Висновки

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, яке полягає у визначенні ролі порушень стану ендотеліальної функції, пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків та антиоксидантного захисту, вегетативної дисфункції в патогенезі НС та гострого ІМ і оптимізації лікування шляхом застосування карведилолу та мелатоніну, як ад'ювантної терапії.

1. У хворих на ІМ в першу добу захворювання виявлено достовірне підвищення вмісту первинних та вторинних продуктів пероксидного окиснення ліпідів (не Q-IM - на 30%, Q-IM - на 37%) та окиснювальної модифікації білків (не Q-IM - на 26%, Q-IM - на 35%). При НС встановлено достовірне збільшення тільки вторинних продуктів пероксидного окиснення ліпідів.

2. Концентрація ЕТ-1 у плазмі крові хворих на ІМ в перший день захворювання достовірно вища, ніж у практично здорових осіб. Встановлений позитивний кореляційний зв'язок середнього та високого ступеню між концентрацією ЕТ-1 та продуктами пероксидного окиснення ліпідів підтверджує роль оксидативного стресу у посиленні синтезу ендотеліну.

3. У хворих на ІМ терапія карведилолом призводить до достовірного зниження концентрації ЕТ-1 (не Q-ІМ - на 31%, Q-ІМ - на 29%), продуктів пероксидного окиснення ліпідів, що свідчить про антиоксидантні та ендотелійпротекторні властивості препарату.

4. Застосування карведилолу в комплексному лікуванні хворих на ІМ, порівняно з метопрололом, призводить до більш вираженого зниження інтенсивності ліпопероксидації, окиснювальної модифікації білків та меншого виснаження антиоксидантного захисту. У групі карведилолу встановлено достовірне зниження концентрації дієнових кон'югатів, ізольованих подвійних зв'язків, кетодієнів та спряжених триєнів, МА плазми та еритроцитів, церулоплазміну, збільшення активності супероксиддисмутази. При застосуванні метопрололу виявлено достовірне зниження концентрації лише дієнових кон'югатів та МА плазми.

5. Додавання мелатоніну до терапії хворих на ІМ (в-адреноблокатор - метопролол) сприяє достовірному зниженню вмісту ізольованих подвійних зв'язків, дієнових кон'югатів, кетодієнів та спряжених триєнів відповідно на 10%, на 13%, на 10%.

6. У хворих на ІМ мелатонін сприяє зростанню активності парасимпатичної складової регуляторного впливу вегетативної нервової системи на серце на 44,5% (не Q-ІМ) і 51% (Q-ІМ). В групі метопрололу (без мелатоніну) активність парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи зросла відповідно на 20,7% і 29%.

7. Віддалені (через рік) результати лікування хворих на ІМ виявили більш суттєвий вплив карведилолу, порівняно з метопрололом, на показники кардіогемодинаміки, що проявлялось достовірним зменшенням розмірів ЛП та збільшенням ФВ ЛШ.

Практичні рекомендації

1. Для об'єктивізації ефективності лікування у хворих на НС та гострий ІМ доцільно визначати рівень ендотеліну-1, стан пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків, антиоксидантного захисту в плазмі крові.

2. Зважаючи на антиоксидантний ефект та ендотелійпротекторну дію, а також вплив на варіабельність ритму серця та внутрішньосерцеву гемодинаміку карведилол рекомендовано для терапії у хворих на гострий інфаркт міокарда у дозі 25 мг двічі на день незалежно від фракції викиду лівого шлуночка впродовж одного року.

3. До стандартної терапії хворих на гострий інфаркт міокарда (антикоагулянти, антиагреганти, нітрати, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і в-адреноблокатор метопролол) рекомендовано додавати мелатонін у дозі 3 мг двічі на добу впродовж двох тижнів у зв'язку з його антиоксидантним ефектом та з метою підвищення активності парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи.



список опублікованих праць за темою дисертації

1. Стан ліпідного обміну у хворих на стабільну стенокардію та інфаркт міокарда / С.В. Білецький, С.С. Білецький, А.М. Вдовіченко [та ін.] // Буковинський медичний вісник - 2003. - Т.7, №2. - С. 11-13. (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистичну обробку отриманих даних, підготовка до друку).

2. Білецький С.С. Стан вільнорадикального окиснення ліпідів та окиснювальної модифікації білків крові у хворих на нестабільну стенокардію і інфаркт міокарда / С.С. Білецький, С.В. Білецький // Буковинський медичний вісник. - 2006. - Т.10, №2. - C. 11-14. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистичну обробку отриманих результатів, оформлення статті).

3. Білецький С.С. Деякі аспекти впливу метопрололу, карведилолу та мелатоніну на стан пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків та антиоксидантний захист крові хворих на інфаркт міокарда / С.С. Білецький // Клінічна та експериментальна патологія. - 2006. - Т.5, №4. - С. 10-13.

4. Білецький С.С. Ендотелійпротекторні властивості карведилолу у хворих з гострим інфарктом міокарда / С.С. Білецький // Український кардіологічний журнал. - 2007. - №2. - С. 81-84.

5. Билецкий С.В. Эндотелиальная дисфункция и патология сердечно-сосудистой системы / С.В. Билецкий, С.С. Билецкий // Внутрішня медицина. - 2008. - №2(8). - С. 36-41. (Автором проведено огляд літератури, оформлення роботи).

6. Патент № 24713, UA, МПК (2006) А61В 5/00, А61К 31/00. Спосіб забезпечення ендотелійпротекторної дії карведилолу (коріолу) у хворих на гострий інфаркт міокарда / Білецький С.С., Висоцька В.Г., Магаляс В.М.: заявник та власник Магаляс В.М. - № u 200702557; заявл. 12.03.2007; опубл. 10.07.2007, Бюл. №10.

7. Патент № 12512, UA, МПК (2006) А61В 5/00, А23В 7/10, А61К 31/00. Спосіб потенціювання ваготропного впливу метопрололу на варіабельність серцевого ритму у хворих на інфаркт міокарда із використанням мелатоніну / Білецький С.С., Білецький С.В., Магаляс В.М.: заявник та власник Магаляс В.М. - № u 200507229; заявл. 20.07.2005; опубл. 15.02.2006, Бюл. №2.

8. Білецький С.В. Характеристика вільнорадикального окиснення ліпідів та стан антиоксидантного захисту у хворих на гострий коронарний синдром / С.В. Білецький, С.С.Білецький // Матеріали VII національного конгресу кардіологів України: тези наукових доповідей. - Дніпропетровськ. - 2004. - С. 149.

9. Деякі питання ліпідного метаболізму у хворих на ішемічну хворобу серця / С.С. Білецький, А.М. Вдовіченко, М.І. Демешко [та ін.] // X Конгрес СФУЛТ: тези доповідей. - Чернівці, 2004. - С. 207.). (Автором самостійно проведено обстеження пацієнтів, статистичну обробку та узагальнення результатів дослідження, оформлення тез).

10. Білецький С.С. Особливості змін показників пероксидного окислення ліпідів та антиоксидантної системи крові у хворих на гострий інфаркт міокарда / С.С. Білецький // Підготовка сімейних лікарів та моделі впровадження сімейної медицини в Україні: матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції. - Чернівці, 2005. - С. 109.

11. Білецький С.С. Динаміка змін показників ритмографії серця та дисперсії інтервалу QT у хворих на гострий інфаркт міокарда в процесі лікування / С.С. Білецький // Biomedical and Biosocial Antropology: матеріали науково-практичної конференції „Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці - сімейній медицині”. - Вінниця, 2008. - №10. - С. 313.

12. Білецький С.С. Оксидативний стрес та вміст ендотеліну-1 в крові хворих на гострий інфаркт міокарда / С.С. Білецький // XІІ Конгрес СФУЛТ: тези доповідей. - Івано-Франківськ, 2008. - С. 134-135.

Размещено на Allbest.ru

...