Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

пирамидин фармакологический тегафур капецитабин

В медицинской практике все большее значение приобретает химиотерапия злокачественных новообразований, которая возникла не так давно и в настоящее время стала самостоятельным и перспективным направлением в онкологии. Во многих странах мира проводятся интенсивные исследования по разработке методов синтеза, изучению физико-химических и антибластических свойств соединений различных химических групп. Среди оригинальных отечественных и зарубежных антибластических средств различной природы большой удельный вес имеют синтетические соединения.

Среди различных групп синтетических химических веществ, используемых для лечения опухолевой болезни, наиболее важными продолжают оставаться алкилирующие соединения и антиметаболиты.

К антиметаболитам относится рассматриваемый в данной курсовой работе фторурацил, который является антагонистом пиримидина, и его пролекарства (тегафур, капецитабин).

Цель данной курсовой работы - показать связь структуры и действия фторурацила, тегафура и капецитабина.

Задачами являются:

· рассмотреть классификацию антиметаболитов и подробнее остановиться на группе антагонистов пиримидина;

· проанализировать связь структуры и активности, механизм действия фторурацила и его пролекарств;

· проанализировать фармакокинетику и фармакодинамику фторурацила, тегафура, капецитабина;

· ознакомиться о торговых названиях, формах выпуска и применении лекарственных средств, содержащих в своем составе фторурацил, тегафур и капецитабин.

1. Антиметаболиты

Противоопухолевую активность антиметаболитов обнаружили в начале 60-х гг.

Антиметаболиты - это цитостатические противоопухолевые химиотерапевтические лекарственные препараты, чей механизм действия основан на ингибировании (иначе говоря, конкурентном антагонизме) определённых биохимических процессов, критически необходимых для размножения злокачественных опухолевых клеток, то есть для процесса деления, митоза, репликации ДНК.

По химическому строению антиметаболиты похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. Именно поэтому они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот, что отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит к их гибели.

К антиметаболитам, применяемым в качестве противоопухолевых средств, относят:

· антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат);

· антагонисты пуринов (меркаптопурин, тиогуанин, азатиоприн, кладрибин, тиогуанин и др.);

· антагонисты пиримидинов (фторурацил, тегафур, капецитабин и др.). [3, 5, 11, 15, 16, 19]

1.1 Антагонисты пиримидина

Пиримидин представляет собой шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положении 1 и 3.



Пиримидин

Антиметаболическим действием обладают фторурацил и его пролекарства (тегафур, капецитабин).

5-Фторурацил - 5-Фтор - 2,4 (1Н, 3Н) - пиримидиндион. 5-Фторурацил был получен в 1957 г. Чарлзом Гейдельбергером, обнаружившим повышенное включение урацила в крысиные гепатомы. Ингибирует процесс деления клеток путём блокирования синтеза ДНК (вследствие угнетения активности фермента тимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения фторурацила в её структуру). [1, 2, 4, 9, 11]

Фторурацил

Тегафур - 5-Фтор-1 - (тетрагидро-2-фуранил) - 2,4 (1Н, 3Н) - пиримидиндион. Противоопухолевое действие тегафура обусловлено 5-фторурацилом, высвобождающимся в организме в результате метаболизма тегафура. [1, 2, 4, 9, 11]



Тегафур

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата. Капецитабин сам по себе не обладает цитостатической активностью, но в тканях опухоли при взаимодействии с ферментом тимидинфосфорилазой превращается в активный 5-фторурацил. [1, 2, 4, 9, 11]

Капецитабин

1.2 Механизм действия

Антагонисты пиримидинов - это группа цитостатических противоопухолевых химиотерапевтических лекарственных препаратов, действие которых на злокачественные клетки основано на ингибировании внутриклеточного метаболизма пиримидиновых нуклеотидных оснований и, как следствие, ингибировании биосинтеза новой ДНК и невозможностью для клетки поделиться, осуществить митоз. В свою очередь, клетка, потерявшая способность к делению, запускает механизм апоптоза (программируемой клеточной смерти). На макроуровне это приводит к некрозу злокачественной опухоли и ремиссии онкологического заболевания.



2. Связь структуры и действия

В основе структуры лежит 2-оксипиримидин.

2-оксипиримидин

· В качестве R₂ обязательно должен быть фтор. Введение другого радикала в это положение уменьшает противоопухолевую активность.

· В качестве R₂ может быть =О (фторурацил), амиды карбоновых кислот (капецитабин), - NH₂. Введение других радикалов изменяет противоопухолевую активность.

· В качестве R₃ может быть атом Н, гетероцикл (чаще всего фуран (тегафур)), рибоза (капецитабин). Введение других радикалов изменяет противоопухолевую активность. [7, 9]

2.1 Фторурацил

Фторурацил подавляет деление клеток. Механизм действия определяется метаболическим превращением его в 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат (5-FdUMP) (рис. 1) и 5-фторуридина трифосфат (рис. 2).



5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат

5-фторуридина трифосфат

5-FdUMP - конкурентный ингибитор фермента тимидинсинтетазы, что ведет к блокированию синтеза ДНК. Блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты и ее превращение в тимидиловую кислоту, что приводит к дефициту тимидина.

Фторурацил подавляет синтез РНК, путем включения 5-фторуридина трифосфата в ее структуру, вместо уридина трифосфата. Это приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.

Фторурацил обладает высокой миелотоксичностью и гастроинтестинальной токсичностью. [1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10,12]

2.2 Тегафур

Наличие тетрагидрофурановой группы в молекуле тегафура принципиально изменяет его физико-химические, биохимические и фармакологические свойства и определяет своеобразные фармакокинетические особенности по сравнению с фторурацилом. Тегафур может рассматриваться как транспортная форма фторурацила.

Механизм цитотоксического или противоопухолевого действия тегафура такой же, как и у других фторпиримидинов, и обусловлен нарушением синтеза ДНК и РНК. Является пролекарством фторурацила и в организме гидролизуется с образованием этого вещества.

ДНК-зависимый механизм включает ингибирование фермента тимидилатсинтетазы. Тогда как нарушение метаболизма РНК обусловлено внедрением в РНК фторурацила вместо урацила, что влияет на терапевтический эффект тегафура при солидных медленно растущих опухолях с небольшим пролиферирующим пулом (например, аденокарциномы пищеварительного тракта).

Клиническая эффективность тегафура сравнима с таковой при применении фторурацила для лечения диссеминированных форм солидных опухолей. [3, 4, 5, 9, 12]

2.3 Капецитабин

Капецитабин - нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения - 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируют несколько ферментных этапов (схема 1). Первый этап катализируется ферментом карбоксилэстеразой (CE), в результате которого происходит удаление остатка карбомата с образованием 5`-дезоксифторцитидина. В свою очередь, 5`-дезоксифторцитидин под действием фермента цитидиндезаминазы (CDA) происходит образование 5`-дезокси-5-фторуридина. Финальное преобразование до 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы (PD-ECGF/TP) в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу ДНК. Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимые для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией, и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ. [3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 18]

Превращения капецитабина в организме



3. Фармакокинетика и фармакодинамика

Фторурацил

Фармакокинетика: легко проходит гистогематические барьеры, включая ГЭБ, и распределяется по тканям (опухоли, костный мозг, печень и др.) и жидкостям организма (спинномозговая, внеклеточная). После внутривенного или внутриартериального введения фторурацил быстро биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях. Биодоступность фторурацила при внутривенном введении составляет около 80%. Объем распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 10%. Концентрация в опухолевой ткани через несколько часов после введения выше, чем в здоровой. Быстро метаболизируется в тканях с образованием активного метаболита. Катаболическое расщепление происходит преимущественно в печени (образуются неактивные продукты - углерода диоксид, мочевина и альфа-фтор-бета-аланин). T_1/2 фторурацила в начальной фазе составляет 8-20 мин. Конечный T_1/2 может составлять около 20 ч, по-видимому, вследствие депонирования метаболитов в тканях. Выводится через дыхательные пути (60-80% в виде углерода диоксида) и почками (примерно 7-20% в неизмененном виде, 90% - в течение первого часа). Очень небольшое количество фторурацила может выделяться с желчью.

Фармакодинамика: Противоопухолевое действие обусловлено нарушением синтеза ДНК и РНК. Образующийся в результате гидролиза фторурацил ингибирует фермент тимидилатсинтетазу и синтез ДНК, внедряется в структуру РНК вместо урацила, делая ее дефектной, и ингибирует клеточную пролиферацию.

В клетках опухоли превращается в 5-фтордезоксиуридин-5-монофосфат, который затем фосфорилируется в трифосфат и включается в РНК, и флоксуридина монофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу. Менее токсичен и лучше переносится больными, чем 5-фторурацил. [3, 5, 6, 8, 10, 12-19]

Тегафур

Фармакокинетика: при приеме внутрь тегафур быстро всасывается из ЖКТ и обнаруживается в крови, по крайней мере в течение 24 ч после его однократного введения. C_max препарата в крови достигается в течение 4-6 ч после приема. Биодоступность практически полная. Обладает высокой липофильностью (в 200 раз выше, чем фторурацил), оставаясь при этом водорастворимым соединением. Высокая липофильность обеспечивает быстрое прохождение через биологические мембраны, распределение в организме и проникновение через ГЭБ.

Метаболизируется в печени с образованием метаболитов, среди которых центральное место занимает фармакологически активный 5-фторурацил. Биоактивация осуществляется не только в печени, но может носить и локальный характер в опухолевой ткани, отличающейся повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов.

Фармакодинамика: противоопухолевое действие тегафура обусловлено нарушением синтеза ДНК и РНК Образующийся в результате гидролиза фторурацил ингибирует фермент тимидилатсинтетазу и синтез ДНК, внедряется в структуру РНК вместо урацила, делая ее дефектной, и ингибирует клеточную пролиферацию

В клетках опухоли тегафур превращается в 5-фтордезоксиуридин-5-монофосфат, который затем фосфорилируется в трифосфат и включается в РНК, и флоксуридина монофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу Менее токсичен и лучше переносится больными, чем 5-фторурацил

Клинические исследования в разных странах также свидетельствуют о сравнимом терапевтическом эффекте тегафура и 5-фторурацила Вследствие меньшей токсичности тегафура по сравнению с 5-фторурацилом применение тегафура имеет ряд преимуществ меньшее иммуносупрессивное действие, меньшее угнетение функции костного мозга. [3, 5, 6, 12-19]

Капецитабин

Фармакокинетика:

Всасывание. После приема внутрь капецитабин всасывается быстро, затем происходит его трансформация в метаболиты 5`-дезокси-5-фторцитидин (5`-ДФЦТ) и 5`-дезокси-5-фторуридин. Пища снижает скорость всасывания капецитабина, но на величину кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-дезокси-5-фторуридина и следующего метаболита 5-ФУ не сильно влияет. При назначении капецитабина после еды в дозе 1250 мг/м<sup>2</sup> на 14-ые сутки максимальные концентрации в плазме капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5`-дезокси-5-фторуридина, 5-ФУ составили соответственно: 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации составило 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 часа.

Распределение. Исследование «in vitro» в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5-ДФЦТ, 5'-дезокси-5-фторуридина и 5-фторурацила связь с белками (в основном, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм. Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5' - ДФЦТ, который затем переходит в 5'-дезокси5-фторуридин под действием цитидиндезаминазы, которая находится основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейший метаболизм до активного цитотоксического метаболита 5-фторурацила происходит в основном в ткани опухоли под влиянием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы. AUC для 5-фторурацила в плазме в 6-22 раза ниже, чем после внутривенного введения 5-фторурацила в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина проявляют цитотоксичность только после преобразования в 5-фторурацил и метаболиты 5-фторурацила. Затем 5-фторурацил катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и а-фтор-В-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение. Период полувыведения из организма капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'дезокси-5-фторуридин, 5-фторурацил и а-фтор-В-аланина составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5'-дезокси5-фторуридина на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-фторурацила возрастала к 14-ому дню на 30-35% и больше не увеличивалась. После приема внутрь капецитабина его метаболиты выводятся в основном с мочой. Большая часть принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально.

Фармакодинамика: капецитабин - пероральный цитостатик, который активируется в тканях опухоли и оказывает на нее избирательное цитотоксическое действие. «In vitro» капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, «in vivo» метаболизируется в 5-фторурацил, который подвергается дальнейшему превращению. Образование 5-фторурацила происходит, в основном, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что уменьшает системное воздействие 5-фторурацила на здоровые ткани организма. Последовательная трансформация капецитабина в 5-фторурацил создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. Концентрация 5-вторурацила в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза, после перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки. Соотношение концентраций 5-фторурацила в тканях опухоли и плазме - 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в колоректальной опухоли выше в 4 раза, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолeвых клетках у больных раком толстой кишки желудка, молочной железы, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5' - дезокси-5-фторуридин в 5-фторурацил, чем в соответствующих здоровых тканях.

И здоровые, и опухолевые клетки превращают 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ) и 5-фторурацил в 5-фтор-2-

дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух разных механизмов. Во-первых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее 5-фторуридина трифостфат вместо уридина трифосфата. Эта «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка. Во-вторых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание ингибирует образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который очень важен для синтеза ДНК, так как недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. [3, 5, 6, 11, 12-19]



4. Описание лекарственных средств

Фторурацил

МНН: Фторурацил (Fluorouracil).

Формы выпуска: раствор для инъекций, концентрат для приготовления инфузионного раствора, 5%-ный крем.

Торговые названия: 5-фторурацил-ЭБЕВЕ, Фторурацил-Дарница, Фторурацил-ЛЭНС, Фторурацил-ТЕВА, Эфудикс.

Состав: В 1 мл раствора для инъекций содержится фторурацила 50 мг в качестве активного вещества, и вспомогательные компоненты (вода для инъекций, гидроксид натрия). Раствор выпускается в ампулах с дозировкой 250 мг и 500 мг, по 5 ампул в упаковке, и в темных стеклянных флаконах с дозировкой 250 мг, 500 мг, 1000 мг и 5000 мг. 5% крем 5-фторурацила выпускается в тубе 20 г.

Показания к применению: монотерапия или в комбинации с другими антинеопластическими средствами при раке толстой и прямой кишки, раке молочной железы, раке пищевода, раке желудка, раке поджелудочной железы, первичном раке печени, раке яичников, раке шейки матки, раке мочевого пузыря, злокачественных опухолях головы и шеи, раке предстательной железы, раке надпочечников, раке полового члена, раке вульвы, карциноидных опухолях.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила. Выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение с летальным исходом возникало при применении 600 мг/м2 фторурацила внутривенно болюсно один раз в неделю, в комбинации с кальция фолинатом.

Применение в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление, как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При применении в комбинации с лучевой терапией фторурацил может потенцировать кожную токсичность первой.

При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.

При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила.

При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних. При одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидин дегидрогиназы, ответственного за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудин, соривудин), значительно увеличивается токсичность фторурацила.

Поэтому интервал между применением фторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости, перед началом терапии рекомендуется определение активности фермента дигидропиримидин дегидрогеназы.

При одновременном применении фенитоина и фторурацила, повышается плазменная концентрация фенитоина, что может привести к появлению симптомов интоксикации.

Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.

Хлордиазепоксид, дисулъфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса.

Левамизол может усиливать гепатстоксичность фторурацила.

Имеются сообщения о снижении времени свертывания крови по Квику при одновременном применении варфарина и фторурацила, а также в комбинации с левамизолом.

Метронидазол, циметидин и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, тем самым повышая его токсические эффекты.

Тиазидные диуретики могут усиливать миелотоксичность фторурацила.

При одновременном применении фторурацила, кальция фолината и винорельбина возможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом.

У пациентов с раком молочной железы, получающих комбинированную терапию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил и тамоксифен увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений.

При применении фторурацила возможны ложно-положительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндол уксусной кислоты в моче. [3, 5, 6, 12-19]

Тегафур

МНН: Тегафур (Tegafur).

Формы выпуска: капсулы.

Торговые названия: Фторафур, УФТ (комбинированное лекарственное средство), Тейсуно (комбинированное лекарственное средство).

Состав: тегафур 400 мг, вспомогательные вещества (стеариновая кислота).

Показания к применению: рак молочной железы, желудка, прямой и толстой кишки; в составе комбинированной терапии применяются при опухолях мозга и метастазах в мозге, опухолях поджелудочной железы, пищевода, печени и метастазах в печени; диффузный нейродермит и базалиомы, лимфомы кожи.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: при одновременном применении фторафура и фенитоина может усилиться действие последнего.

Препарат повышает эффективность других химиотерапевтических средств и лучевой терапии (усиливается также и побочное действие).

Ингибиторы микросомального окисления в печени повышают токсичность. [3, 5, 6, 12-19]

Капецитабин

МНН: Капецитабин (Capecitabinе).

Формы выпуска: капсулы; таблетки, покрытые оболочкой.

Торговое название: Кселода, Капецитабин-ЛФ, Капецитабин-Вита, Кабецин

Состав: капсулы 150 мг и 250 мг; таблетки, покрытые оболочкой 150 мг и 500 мг; вспомогательные вещества.

Показания к применению:

Рак молочной железы: комбинированная терапия с доцетакселом при неэффективности химиотерапии; монотерапия рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак: дополнительная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения; терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:

Антикоагулянты кумаринового ряда

Больные, которые принимали препарат параллельно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщали о нарушениях показателей свертывания и / или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала лечения капецитабином.

В исследованиях лекарственного взаимодействия после однократного введения 20 мг варфарина препарат повысил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%. У пациентов, которые одновременно принимали антикоагулянты кумаринового ряда и препарат, нужно следить за показателями свертывания, дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Фенитоин

Сообщалось об увеличении концентрации капецитабина в плазме при одновременном приеме фенитоина и препарата. Исследования взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, но предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление фермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У пациентов, получающих одновременно фенитоин и препарат, нужно постоянно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При одновременном приеме с антацидами, которые содержат гидроксиды алюминия и магния, отмечено небольшое увеличение концентрации капецитабина и 5'-ДФЦТ в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику препарата.

Сортудин и его аналоги

В некоторых источниках описано лекарственное взаимодействие соривудина и 5-фторурацила, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на дегидропиримидиндегидрогеназу. Данное взаимодействие может приводить к летальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат одновременно с соривудином или бривудином. Необходимо соблюдать минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом. [3, 5, 6, 12-19]



Заключение

Фармакотерапия опухолевой патологии, наряду с лучевой терапией и хирургией, является наиболее важной составляющей борьбы с онкологическими заболеваниями. За последние годы она обогатилась многочисленными новыми препаратами, повысившими ее эффективность и безопасность.

В ходе написания курсового проекта была подробно рассмотрена связь структуры и действия фторурацила и его пролекарств (тегафура и капецитабина). А также были выполнены следующие задачи:

· показана классификация антиметаболитов, в том числе и антагонистов пиримидина;

· проанализированы механизмы действия каждого из препаратов;

· была показана фармакокинетика и фармакодинамика фторурацила, тегафура, капецитабина;

· рассмотрены торговые названия, формы выпуска и применение лекарственных средств фторурацила и его пролекарств.



Литература

1. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: учебн. пособие: в 2 ч. / В.Г. Беликов. - 3е изд. - М.: МЕДпрессинформ, 2009. - 616 с.

2. Логинова Н.В., Полозов Г.И. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. пособие - Мн.: БГУ, 2003. - 250 с.

3. Харкевич, Д.А. Фармакология: учебник / Д.А. Харкевич. - 11-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 760 с.

4. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. - М.: Химия, 2001. - 192 с.

5. Онкология: учебник с компакт-диском / под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 560 с.

6. Коробко, Е.В. Комбіноване лікування хворих на рак слизової оболонки ротової порожнини: сучасний стан проблеми (огляд літератури та результати власних досліджень) / Е.В. Коробко, Е.С. Процик // Клиническая онкология. - 2015. - №3 (19). - С. 48-52.

7. Сивец, Г.Г. Фторнуклеозиды: синтез, биология и применение в медицине / Г.Г. Сивец, Е.Н. Калиниченко // Труды Белорусского Государственного университета. - 2010. - т. 5, ч. 1. - С. 210-229.

8. Манзюк, Л.В. Фторафур - первый пероральный фторпиримидин в терапии метастатического колоректального рака / Л.В. Манзюк [и др.]. // Современная онкология. - 2001. - т. 3, №4.

9. Самотруева, М.А. Фармокологическая активность производных пиримидинов / М.А. Самотруева [и др.] // Астраханский медицинский журнал. - 2015. - №1. - С. 12-29.

10. Michiel de Bruin. Role of platelet derived endothelial cell growth factor / thymidine phosphorylase in health and disease / Michiel de Bruin, Olaf H. Temmink, Klaas Hoekman, Herbert M. Pinedo, Godefridus J. Peters // Cancer Therapy. - 2006. - №4. - С. 99-124.

11. Christina Leah B. Kline. Personalizing Colon Cancer Therapeutics: Targeting Old and New Mechanisms of Action / Christina Leah B. Kline, Wafik S. El-Deiry // Pharmaceuticals. - 2013. - №6 (8). - С. 999-1038.

12. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного производства [электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/.

13. Медпортал [электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.103.by/.

14. Аптека тяньши [электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.tiensmed.ru/.

15. Подробно о лекарствах [электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.medi.ru/.

16. Википедия [электронный ресурс] - Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/.

17. Онколог24 [электронный ресурс] - Режим доступа: http://onkolog-24.ru/.

18. Компедиум - лекарственные препараты [электронный ресурс] - Режим доступа: http://compendium.com.ua/.

19. Интернет аптека [электронный ресурс] - Режим доступа: https://amt.allergist.ru/.

20. Медунивер - все по медицине [электронный ресурс] - Режим доступа: http://meduniver.com/.

Размещено на Allbest.ru

...