Заболевания женской половой системы. Невынашивание беременности

Размещено на http://www.allbest.ru/

Заболевания женской половой системы. Невынашивание беременности

Сидельникова В.М.



Введение

Одна из важнейших проблем практического акушерства -- невынашивание беременности, ее самопроизвольное прерывание в сроки от зачатия до 37 недель, считая с 1-го дня последней менструации. Прерывание беременности до 22 недель акушеры-гинекологи называют самопроизвольным абортом (выкидышем), с 22 до 28 недель уже не считают выкидышем и принимают меры к выхаживанию глубоко недоношенного ребенка. Прерывание беременности от 28 до 37 недель специалисты рассматривают как преждевременные роды.

Основной вид акушерской патологии -- самопроизвольный аборт. Его частота -- от 15% до 20% всех желанных беременностей, а причины чрезвычайно разнообразны, и практически в 40% случаев их установить не удается.

Если самопроизвольное прерывание беременности происходит два и более раз подряд -- это уже привычное невынашивание. Его частота в популяции составляет от 2 до 5%, а наиболее частые причины -- генетические поломки, наследуемые от родителей или возникающие "de novo", эндокринные и иммунологические нарушения, инфекция, патология матки: пороки, синехии, истмико-цервикальная недостаточность.



1. Самопроизвольный аборт

Тактика ведения беременных

В зависимости от жалоб беременной и клинических данных различают угрожающий аборт, начавшийся, аборте ходу, в том числе неполный или полный, несостоявшийся аборт (missed abortion), или неразвивающаяся беременность.

Надо отметить, что при привычном невынашивании в I триместре в 75% случаев сначала погибает плод, а затем появляются те или иные симптомы прерывания беременности, и только благодаря возможностям УЗИ диагноз "анэмбриония", или "неразвивающаяся беременность", врач может поставить до появления ее симптоматики.

2. Угрожающий аборт

Проявляется ощущением тяжести или небольшой тянущей болью в низу живота и в области крестца. При позднем аборте боль может быть схваткообразной. Кровянистые выделения незначительны или отсутствуют. Тонус матки повышен, шейка матки не укорочена, внутренний зев закрыт. Величина матки соответствует сроку беременности, так как плодное яйцо отслаивается на незначительном участке.

Угрожающий аборт следует дифференцировать от злокачественных или доброкачественных заболеваний шейки матки или влагалища. Чтобы их исключить, необходим осторожный осмотр в зеркалах, а иногда кольпоскопия или биопсия.

Нередко после задержки менструации наблюдаются кровянистые выделения ановуляторного цикла. Но в этом случае отсутствуют симптомы беременности, тест на бета-хорионический гонадотропин (бета-ХГ) отрицательный. При бимануальном исследовании матка нормальных размеров, не размягчена, шейка плотная, не цианотичная. В анамнезе отмечаются аналогичные нарушения менструального цикла.

При пузырном заносе бывают специфические выделения в виде пузырьков. У 50% пациенток матка больше срока предполагаемой гестации. Эта патология отличается характерной картиной при УЗИ, сердцебиение плода отсутствует.

Пациентки с внематочной беременностью могут жаловаться на кровянистые выделения, боль билатеральную или генерализованную, нередко возникают обморочные состояния (гиповолемия), чувство давления на прямую кишку или мочевой пузырь. Тест на бета-ХГ положительный. Во время бимануального исследования отмечается болезненность при движении за шейку матки, она меньших размеров, чем должна быть к сроку предполагаемой беременности, нередко пальпируются утолщенная труба, выбухание сводов.

Для уточнения диагноза и контроля за течением беременности, кроме общеклинических методов исследования, целесообразно использовать такие тесты:

измерять ректальную температуру, и если она выше 37єС без приема препаратов -- это благоприятный признак

определять уровень хорионического гонадотропина (ХГ) и трофобластического бета-глобулина (ТБГ)

сделать УЗИ

При угрожающем аборте лечение должно быть комплексным: постельный режим, седативные средства, спазмолитики.

SB случае неясного генеза выкидыша специфическую терапию (гормональное лечение, иммуноцитотерапию) проводить нецелесообразно.

Могут быть использованы немедикаментозные и физиотерапевтические методы -- иглорефлексотерапия, электроанальгезия, противоболевая чрезкожная стимуляция, эндоназальная гальванизация, а также спазмолитики, препарат магне в6.

При позднем угрожающим выкидыше назначают бета-миметики, индометацин.

3. Начавшийся аборт

Схваткообразная боль и кровянистые выделения более выражены, чем при угрожающем аборте. Плодное яйцо отслаивается на небольшом участке, поэтому величина матки соответствует сроку беременности. Канал шейки матки закрыт или слегка приоткрыт, но при истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) он несколько расширен, поэтому болевые ощущения менее выражены или отсутствуют. Возможно подтекание околоплодных вод.

Дифференциальный диагноз следует проводить с угрожающим и неполным абортом, ИЦН.

При начавшемся аборте лечение в основном такое же, как и при угрожающем. Если кровянистых выделений больше, чем при угрожающем выкидыше, следует учесть, что возможны:

кровотечение из второго рога матки при пороках ее развития

менструальноподобное кровотечение в дни ожидаемой менструации

гибель одного эмбриона из двойни и естественная элиминация погибшего эмбриона

отслойка хориона с образованием ретрохориальной гематомы или отслойка по краю хориона или плаценты

предлежание хориона или плаценты

В любой из этих ситуаций необходимо срочно определить группу крови, резус-принадлежность, сделать общий анализ крови, гемостазиограмму и УЗИ.

Если состояние пациентки компенсированное и определяется живой эмбрион, следует установить также величину отслойки и ее характер (ретрохориальная или по краю без образования гематомы), осторожно провести осмотр в зеркалах, убрать сгустки крови, осмотреть шейку матки. Влагалищное исследование делать нецелесообразно, так как есть данные УЗИ, а убрать кровь из влагалища необходимо для оценки величины кровопотери, и поскольку кровь -- хорошая питательная среда для микроорганизмов, существует опасность инфицирования.

Лечение

Для остановки кровотечения положительные результаты дает транексамовая кислота: она способствует "приклеиванию" хориона или плаценты и не влияет на гемостазиограмму. Вводить препарат целесообразно внутривенно (в/в) капельно по 5 мл (250 мг) в 200 мл физиологического раствора 1-2 раза в день или внутримышечно (в/м) по 2 мл (100 мг) 2-3 раза в день.

После остановки кровотечения пациентка должна принимать препарат в виде таблеток еще 4-5 дней.

При отсутствии транексамовой кислоты можно вводить свежезамороженную плазму. Рекомендуется этамзилат в/м по 2 мл 2-3 раза в день, затем в таблетках по 250 мг 3 раза в день до полной остановки кровотечения. Одновременно с кровоостанавливающими средствами назначают спазмолитики, магне в6, противоанемические средства. После прекращения кровотечения показан ВОБЭНЗИМ по 3 таблетки 3раза вдень за 40 минут до еды.

При подтекании околоплодных вод беременность сохранять нецелесообразно. Проводят инструментальное опорожнение матки: вакуум-экскохлеацию, выскабливание.

4. Аборт в ходу

Характеризуется схваткообразной болью в низу живота, выраженным кровотечением. Плодное яйцо находится в канале шейки матки, нижний полюс его может выступать во влагалище. Такой аборт завершается неполным или полным абортом.

При неполном аборте, когда плодное яйцо частично изгоняется из полости матки, возникают схваткообразная боль в низу живота и кровотечения разной интенсивности. Канал шейки матки раскрыт на один палец. Матка мягковатой консистенции, величина ее меньше, чем должна быть при предполагаемом сроке беременности. В ней обычно задерживаются плодные оболочки, плацента или ее часть.

B связи с тем, что неполный аборт нередко сопровождается обильным кровотечением, необходима неотложная помощь. При поступлении в стационар пациентке надо срочно сделать анализ крови, определить ее группу и резус-принадлежность.

Важно стабилизировать состояние больной, начав вливание в/в кровезаменителей: физиологический раствор с окситоцином (30 ME окситоцина на 1000 мл раствора) со скоростью 200 мл в час (в ранние сроки беременности матка менее чувствительна к окситоцину).

Поскольку этот препарат может оказывать антидиуретическое действие, после опорожнения матки введение окситоцина прекращают. Абортцангом удаляют остатки плодного яйца, производят вакуум-аспирацию или кюретаж. После этого назначают антибактериальную терапию, а при необходимости -- лечение постгеморрагической анемии. Пациенткам с резус-отрицательной кровью показано введение иммуноглобулина анти-резус.

При полном аборте, который чаще наблюдается в поздние сроки беременности, плодное яйцо выходит из полости матки. Она сокращается, кровотечение прекращается. При бимануальном исследовании матка хорошо контурируется, размер ее меньше соответствующего срокам гестации, цервикальный канал может быть закрыт.

В случае полного аборта в сроки гестации до 14-16 недель целесообразно выскабливание стенок матки, так как есть большая вероятность, что части плодного яйца могли остаться в ее полости. В более поздние сроки при хорошо сократившейся матке его не производят, а назначают антибиотики, лечат анемию и вводят иммуноглобулин анти-резус пациенткам с резус-отрицательной кровью.

Несостоявшийся аборт (неразвивающаяся беременность) чаще наблюдается при привычном невынашивании, гиперандрогении, аутоиммунных нарушениях. Клинически размеры матки меньше срока гестации, сердцебиение плода не определяется, уменьшаются субъективные признаки беременности, иногда периодически могут быть мажущие кровянистые выделения.

Диагноз подтверждает УЗИ. У пациенток с длительной задержкой плодного яйца в полости матки (4 и более недель) возможны коагулопатические осложнения.

Врачу необходимо исследовать систему гемостаза, определить группу крови и резус-принадлежность женщины и иметь все необходимое для остановки коагулопатического кровотечения. При сроке беременности до 12-14 недель возможно одномоментное извлечение плодного яйца (предпочтение должно быть отдано вакуум-аспирации).

Для удаления погибшего плода во II триместре беременности можно использовать специфические методы: введение в/в больших доз окситоцина по методу Гуртового Б.Л., интраамниотическое -- простагландина F2a, интравагинальное -- суппозиториев простагландина Е2.

Вне зависимости от выбранного метода, чтобы лучше открыть шейку матки, показано введение ламинарии в цервикальный канал на ночь перед опорожнением матки.

Если течение самопроизвольного аборта длительное (начинающийся, неполный), микрофлора способна проникнуть из влагалища в полость матки с последующим развитием хориоамнионита, амнионита, эндометрита. Инфицированный (лихорадочный) аборт может стать причиной генерализованных септических заболеваний.

В зависимости от степени распространения инфекции выделяют аборт неосложненный инфицированный (инфекция локализуется в матке), осложненный инфицированный (инфекция не выходит за пределы малого таза) и септический (процесс принимает генерализованный характер). Степенью распространения инфекции и определяется в основном клиническое течение инфицированного аборта.

Механизм самопроизвольного прерывания беременности может быть различным в зависимости от его причины. В одних случаях сначала сокращается матка, что вызывает отслойку плодного яйца. В других сокращениям матки предшествует гибель плодного яйца. Иногда отслойка плодного яйца и сокращения матки происходят одновременно.

Меры, необходимые при угрозе самопроизвольного аборта

I триместр беременности -- наиболее ответственный период, во многом определяющий ее дальнейшее течение. В ранние сроки (2-4 недели) самопроизвольные выкидыши более чем в 50% обусловлены хромосомными аномалиями, поэтому не рекомендуется применять гормональные и иммунные методы терапии, когда причина выкидыша не ясна, не было обследования женщины до беременности и подготовки к ней.

Медикаментозные средства, в том числе и гормональные, следует назначать по строгим показаниям и в минимальных, но эффективных дозах, ограничивая сроки их применения. Целесообразнее использовать немедикаментозные виды терапии.

При угрозе прерывания беременности в I триместре необходимо срочно сделать УЗИ для определения жизнеспособности эмбриона, так как нередко признаки угрозы появляются уже после его гибели.

Установив, что сердцебиение эмбриона есть, надо назначить пациентке комплексное лечение, в том числе

физический и сексуальный покой

психотерапию, седативные средства: отвары пустырника, валерианы

Проведенное в отделении невынашивания беременности НЦАГиП РАМН психодиагностическое тестирование позволило выявить у пациенток с привычным невынашиванием тревожно-депрессивный невротический синдром еще до беременности. С ее наступлением их состояние отличается внутренней напряженностью, неуверенностью, тревогой, снижением настроения, пессимистической оценкой перспективы, что свидетельствует о возникновении значительного психологического дискомфорта.

Патогенетическую основу невротического синдрома составляют различные формы дезинтеграции деятельности неспецифических интегративных систем мозга, результатом чего является нарушение адаптивного целенаправленного поведения.

Можно предположить, что психосоматическое единство организма способствует поддержанию у женщин с привычным невынашиванием определенного уровня патологических изменений в тех органах и системах, которые в норме обеспечивают успешное развитие беременности.

Основная задача лечения психовегетативного синдрома -- снизить уровень тревоги, изменив отношение женщины к психотравмирующим факторам и настроив ее на благополучный исход беременности с помощью психотерапии, иглорефлексотерапии, а также профилактикой прерывания беременности и устранением болевого синдрома как факторов, усиливающих чувство тревоги.

Если терапия, коррегирующая психовегетативные нарушения, не проводится, одно лишь медикаментозное лечение невынашивания у данного контингента женщин недостаточно эффективно.

Экспериментальные исследования показали, что магний обладает антистрессовым действием и у принимающих его больных снижается интенсивность тревоги на 60%, в отделении невынашивания беременности НЦАГиП РАМН комбинированный препарат магния -- магне-В6 стали назначать как базисную терапию практически всем пациенткам, вне зависимости от патогенетических механизмов привычного невынашивания.

Магне-В6 принимают по 4 таблетки в день: 2 утром и 2 на ночь или по одной утром и в обед и 2 таблетки на ночь.

Длительность приема -- от 2 недель и практически на протяжении всего срока беременности, что определяется самочувствием пациентки.

Побочных эффектов препарат не вызывает ни у кого. Каких-либо нарушений в развитии плода от применения магниевой терапии также не отмечается.

Опыт назначения магне-В6 в течение 2 лет более чем 200 пациенткам показал такие результаты:

седативный эффект, уменьшение чувства тревоги, нормализация сна -- у 85% беременных

уменьшение боли в низу живота, в пояснице -- у 65%

нормализация работы кишечника -- у всех пациенток, страдающих запорами

Магне-В6 -- эффективное средство лечения угрозы прерывания беременности наряду с этиопатогенетическими методами. Этот препарат обеспечивает оптимальный уровень клеточного метаболизма и действует как мягкий транквилизатор.

Он показан для широкого применения в акушерской практике, в стационарных и амбулаторных условиях как самостоятельное средство, а также как препарат, потенцирующий другие методы лечения угрозы преждевременного прерывания беременности, особенно у такого сложного контингента, как женщины с привычным невынашиванием беременности.

Кроме препарата магния, рекомендуется спазмолитическая терапия: дротаверин (но-шпа) внутрь по 40 мг 3 раза в день, а в случае выраженности боли -- по 2 мл (40 мг) в/м 2-3 раза в день.

В зависимости от причины угрозы прерывания беременности, ее срока, гормональных показателей назначают патогенетически обоснованную гормональную терапию.

Если угроза прерывания беременности возникает в более поздний срок (с 20 недель), применяют препараты, направленные на снижение сократительной деятельности матки, например, бетамиметики, в частности, гексопреналин (гинипрал).

Дозы лекарственных средств подбирают индивидуально под контролем данных клинических и лабораторных исследований.

5. Привычная потеря беременности эндокринного генеза

Причины патологии -- неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) и гиперандрогения.

Для диагностики НЛФ многократно определяют ректальную температуру, уровни гормонов на 7-8-й день и 22-23-й день цикла или на 4-й день подъема ректальной температуры.

НЛФ, обусловленную гормональными нарушениями, следует отличать от НЛФ, вызванной хроническим эндометритом, внутриматочными синехиями, поражением рецепторного аппарата эндометрия, нарушением экспрессии гена рецепторов прогестерона, поскольку от этого зависит лечение.

При НЛФ гормонального генеза снижается выработка прогестерона во 2-ю фазу цикла. Полагают, что в этом случае формирование НЛФ обусловлено гипоэстрогенией на этапе селекции доминантного фолликула, что ведет к снижению овуляторного пикалютеинизирующего гормона (ЛГ) и снижению уровня эстрадиола, а также к замедлению темпов развития преовуляторного фолликула. Уменьшение продукции эстрадиола обусловливает и неполноценную продукцию прогестерона, отсутствие должной секреторной трансформации эндометрия.

Подготовка к беременности пациенток, страдающих привычным невынашиванием, обусловленным НЛФ

С этой целью может быть использована циклическая гормональная терапия. Применяют комбинированный двухфазный препарат (фемостон), содержащий в качестве эстрогенного компонента 2 мг эстрадиола, а гестагенного компонента -- 10 мг, дидрогестерона.

Дидрогестерон обеспечивает секреторную активность эндометрия, способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывает отрицательного влияния на углеводный обмен, не обладает андрогенной активностью и анаболическим эффектом.

Препарат представлен в виде таблеток оранжевого цвета (они содержат эстрадиол) и таблеток желтого цвета, содержащих дидрогестерон. Первые 14 дней цикла принимают по оранжевой таблетке в день, вторые 14 дней -- по желтой. При выраженной НЛФ целесообразно на вторые 14 дней добавить еще 10 мг дидрогесте-рона. Затем врач может повторить курс.

При отсутствии фемостона используют сочетанную гормональную терапию этинилэстрадиолом и прогестероном.

Этинилэстрадиол (микрофолин) -- синтетический эстрогеновый препарат назначают с 5-го дня цикла по таблетке (50 мкг) в день.

С 15-го по 18-й день цикла к ней добавляют прогестерон (Дюфастон) -- по 10 мг 2 раза в день.

А с 18-го по 26-й день цикла дают только Дюфастон -- по 10 мг 2 раза в день.

Одновременно с гормональными препаратами принимают витамины, в том числе фолиевую кислоту.

При незначительных проявлениях НЛФ или чередовании нормальных циклов с НЛФ можно подготовить пациентку к беременности с помощью контрацептивных препаратов, таких, как регулон или три-регол, по обычной для них схеме в течение 2 циклов.

После отмены препарата наблюдается рибаум-эффект, происходят полноценная овуляция и развитие желтого тела, что обеспечивает секреторную трансформацию эндометрия и подготовку его для имплантации зародыша.

В последние годы успешно стимулируют овуляцию кломифеном.

Механизм действия этого препарата можно схематически представить так: кломифена цитрат, входящий в состав кломифена, блокирует рецепторы эстрогенов в гипоталамусе, что усиливает секрецию гонадотропных гормонов гипофиза и обеспечивает стимуляцию созревания фолликула и синтез эстрогенов. При достижении определенного уровня эстрогенов в крови по механизму обратной положительной связи дается сигнал к началу овуляторного пика ЛГ. К этому времени заканчивается блокада эстрогеновых рецепторов в гипоталамусе, и он вновь реагирует на эндогенный стероидный сигнал.

Пациенткам, страдающим невынашиванием беременности, обусловленным НЛФ, кломифен назначают по 50 мг с 5-го дня цикла раз в день в течение 5 дней.

Побочные эффекты наблюдаются в основном при использовании больших доз. Наиболее частое осложнение -- увеличение яичников и образование кист. Редкие жалобы на боль в низу живота, неприятные ощущения в молочных железах, тошноту, головную боль. После отмены препарата все они быстро проходят.

Для правильной оценки эффективности терапии, определения времени овуляции, а в дальнейшем и наступления беременности целесообразен контроль за характером базальной температуры.

Для диагностики гиперстимуляции яичников (это наиболее тяжелое осложнение лечения) требуются УЗИ и выявление уровня эстрогенов (Е2).

Лечение кломифеном не следует проводить более 3 циклов подряд и дозу увеличивать нецелесообразно. При отсутствии овуляторного пика (по графику ректальной температуры) на 14-15-й день цикла при хорошем уровне эстрогенов можно назначить в/м инъекции хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) по 5-10 тыс. ME. При отсутствии овуляции введение ХГЧ повторяют через 1 -2 дня в той же дозе.

Если уровень гормонов (прогестерона и эстрогенов) во 2-й фазе цикла нормальный, НЛФ скорее всего обусловлена поражением рецепторного аппарата эндометрия. В этой ситуации гормональные препараты неэффективны. Очень хорошие результаты дает лечение электрофорезом с медью. С 5-го дня цикла проводят 15 процедур. Такой метод применяют 2 цикла подряд.

Можно использовать и электромагнитное поле мощностью 0,1 мВт/см и частотой 57 гц по 30 минут в течение 10 дней в 1-ю фазу менструального цикла. Отмечаются повышение уровня прогестерона, нормализация антиоксидантной активности плазмы и появление секреторной трансформации эндометрия.

Эффективна также иглорефлексотерапия. В комплексной терапии НЛФ можно использовать и гомеопатический препарат дисменорм по таблетке 3 раза в день в непрерывном режиме в течение 3-6 месяцев.

6. Лечение во время беременности

У большинства женщин с НЛФ даже несмотря на подготовку к беременности она протекает с проблемами, особенно в I триместре при формировании плаценты. Нередко они возникают во II и III триместрах за счет формирования первичной плацентарной недостаточности, недоразвития миометрия при гипоплазии, а также инфантилизме матки.

Поэтому с первых же недель необходим контроль за развитием плаценты и всех образований плодного яйца. У этой категории пациенток нередко матка отстает в размерах от срока гестации. Гормональное исследование показывает низкий и медленный подъем ХГ, ТБГ. По данным УЗИ более длительное время, чем в норме, отмечается кольцевидный хорион, происходит раннее исчезновение желточного мешка.

Для нормального протекания беременности целесообразно вводить поддерживающие дозы ХГЧ -- 5 тыс. ME 2 раза в неделю под контролем уровня ХГ, поскольку он не только влияет на яичники, стимулируя продукцию стероидов, но и обладает прямым действием на эндометрий, повышая его рецептивность и способствуя децидуализации.

Печальный опыт применения диэтилстильбэстрола показал, что следует очень осторожно относиться к использованию гормональных средств при беременности. Эстрогены в этот период вообще не применяют.

В случае недостаточного эффекта ХГЧ или, если проводилась стимуляция овуляции, с 6 недель следует назначить дидрогестерон (дюфастон) в таблетках по 10 мг 2 раза в день.

Гормональная терапия может быть продолжена до 16 недель беременности -- до окончания формирования плаценты. Чтобы уменьшить дозу лекарственных средств, гормональное лечение сочетают с физиотерапией, например, с эндоназальной гальванизацией, иглорефлексотерапией.

В последние годы внимание врачей привлекает метод лимфоцитоиммунотерапии (ЛИТ) -- иммунизации беременной лимфоцитами мужа или доноров в зависимости от совместимости по системе HLA.

Данные, полученные в результате тщательных иммунологических и эндокринологических исследований, длительных наблюдений (более 20 лет) за рожавшими женщинами и их детьми, дают право утверждать, что это чрезвычайно эффективный метод терапии привычного невынашивания I триместра, обусловленного НЛФ, пороками развития матки, ее гипоплазией или хроническим эндометритом.

ЛИТ оказывает эффект на протяжении 4 недель. Затем метод можно повторить. Он стимулирует развитие плаценты, значительно уменьшая случаи плацентарной недостаточности, токсикоза первой и второй половины беременности, задержки внутриутробного развития.

Противопоказано лечение ЛИТ при аутоиммунных нарушениях и заболеваниях.

Донор должен быть практически здоров и освидетельствован согласно действующей инструкции (приказ № 364 от 14/IX 2001 г. об утверждении порядка медицинского обследования донора крови и ее компонентов). Кроме того, проводится анализ крови донора (RW, ВИЧ, HBsAg, HCV), а также биохимический (билирубин, ферменты АЛТ, ACT), и только при отрицательных результатах она может быть использована для получения лимфоцитов.

Выделение лимфоцитов производят двумя способами.

У донора берут 50-100 мл крови. В качестве консерванта используют раствор гепарина в физиологическом растворе из расчета 8-10 ЕД на 1 мл крови. Все тщательно перемешивают и инкубируют при 37єС в течение 1,5-2 часов. После разделения на 2 слоя (верхний -- плазма с лимфоцитами и тромбоцитами, нижний -- эритроциты) верхний переносят в ряд стерильных пробирок по 5-10 мл в каждой и центрифугируют 5-10 минут при 1000-1500 об/мин. Затем жидкую часть удаляют, а в пробирки вносят по 5-10 мл стерильного физиологического раствора. Осадок клеток тщательно ресуспендируют, после чего вновь центрифугируют 5-10 минут при таком же количестве оборотов. Жидкую часть опять удаляют, в пробирки добавляют по 1 мл стерильного физиологического раствора, тщательно перемешивают, встряхивая их.

Из всех пробирок смесь сливают в одну и вновь центрифугируют 5-10 минут. Жидкую часть снова удаляют, клетки тщательно перемешивают.

В полученной взвеси лимфоцитов и лейкоцитов определяют количество клеток путем визуального подсчета в камере Горяева. Поскольку морфологический контроль состава клеточной взвеси показал содержание в ней 85-95% лимфоцитов (остальное -- лейкоциты), ее называют лимфоцитарной.

Второй способ может быть использован для быстрого получения клеток. 50-100 мл крови забирают в пластиковый мешок, предварительно заполненный 3 мл 3%-ного раствора ЭДТФ Na2 и 12 мл 18%-ного раствора полиглюкина. Все тщательно перемешивают и инкубируют при 37єС в течение 60 минут. После разделения крови на 2 слоя надавливанием руки на стенки мешка верхний переводят в пробирки по 5-10 мл, центрифугируют 5-10 минут при 1000-1500 об/мин. Затем жидкую часть удаляют, а осадок подвергают такой же обработке, как указывалось выше.

Общее количество клеток должно быть не менее 40 млн, лучше -- 80-90 млн. Все манипуляции осуществляют с учетом правил асептики и антисептики.

Полученную взвесь вводят подкожно на передней части предплечья в 8-10 точек и контролируют реакцию на ЛИТ: кожа должна покраснеть, появляются припухлость, небольшой зуд. Все эти явления проходят через 5-7 дней. Если нет реакции, может не быть эффекта от ЛИТ, и это означает, что скорее всего имеется совместимость по системе HLA. Когда нельзя проверить HLA, целесообразнее брать кровь не мужа, а от пула доноров. Через 4 недели ЛИТ следует повторить. Реакция на введение взвеси будет меньше, чем в первый раз.

Проведенные исследования показали, что субпопуляционный состав лимфоцитов в крови женщины после ЛИТ практически не меняется, но повышаются уровни ХГ, эстрогенов и прогестерона, трофобластического бета-глобулина, значительно снижаются уровни СД 56, СД 19+ 5+. Это и есть ожидаемый положительный результат.

7. Гиперандрогения

Это патологическое состояние обусловлено изменением секреции и метаболизма андрогенов. В той или иной степени им вызваны 46-77% нарушений менструального цикла, 60-74% случаев эндокринного бесплодия и 21-32% -- невынашивания беременности.

Гиперандрогения надпочечникого генеза

Это ведущий фактор невынашивания у 30% женщин с гиперандрогенией.

Диагноз помимо видимых проявлений маскулинизации устанавливается на основании повышенного уровня 17a-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерона.

При диагностике этого нарушения, протекающего в стертой форме, возникает необходимость в функциональных тестах. Если уровень 17a-гидроксипрогестерона выше 500 нг/дл, дальнейшего тестирования не производят, поскольку диагноз ясен. Если он ниже 500 нг/дл, но выше 200 нг/дл, проводят пробу с АКТГ (0,25 мл АКТГ вводят в/в). Если после этого уровень 17a-гидроксипрогестерона более 1000 нг/дл, неклассическая форма гиперандрогении надпочечникового генеза подтверждена.

8. Подготовка к беременности пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией

Женщина получает дексаметазон от 0,125 мг до 0,5 мг в день под контролем 17-кетостероидов(17-КС) в моче или 17-оксипрогестерона (17-ОП) и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-С) в крови. У большинства пациенток после начала приема дексаметазона нормализуются менструальный цикл, овуляция и наступает беременность.

Одновременно с дексаметазоном назначают комплексы метаболической терапии или витамины, включая фолиевую кислоту.

Если беременность не наступила в течение 2-3 циклов, можно стимулировать овуляцию кломифеном по 50 мг в день с 5-го по 9-й день цикла на фоне приема дексаметазона или назначить на 2-3 цикла препарат, содержащий этинилэстрадиол + ципротерон (диане-35), а с 1-го дня цикла, когда планируется беременность, -дексаметазон.

По данным исследования у 55% больных с надпочечниковой гиперандрогенией беременность наступала только на фоне лечения дексаметазоном. Длительность реабилитационной терапии -- в среднем от 2 до 4 циклов.

9. Тактика ведения беременности

Учитывая врожденный дефект патологии, лечение следует проводить в течение всей беременности. Если прекратить прием дексаметазона, она может и не прерваться -- плод возьмет на себя снабжение организма глюкокортикоидами. Но в этом случае появится вероятность внутриутробной гиперфункции коры надпочечников плода, а в момент стресса (родовой процесс) ребенок может погибнуть.

Если под влиянием лечения этим препаратом уровень 17-КС в моче снижается больше допустимой нижней нормы, доза дексаметазона может быть уменьшена до 1/4 таблетки через день, но прекращать его прием нецелесообразно.

Особое внимание следует уделять срокам беременности 13, 24 и 28 недель. В это время эндокринные органы плода могут активно продуцировать андрогены.

Если их уровень в организме беременной повышен, дозу дексаметазона надо увеличивать очень осторожно. На 3-4-й день после родов ее постепенно снижают и прекращают терапию на 7-8-й день после родов.

При адреногенитальном синдроме (АГС) с нормальным уровнем 17-КС или 17-ОП, но с повышенным ДЭА-С терапию дексаметазоном можно проводить только до 16 недель беременности (считая с овуляции). К этому моменту плацента завершает свое развитие, и уже стероидогенез обеспечивает достаточное количество эстрогенов, поэтому участие надпочечников в их продукции не столь существенно.

Назначать препараты прогестеронового ряда не следует, так как у таких пациенток, как правило, наблюдается гиперпрогестеронемия. Необходимо наблюдение за шейкой матки, поскольку у 2/3 беременных с АГС, в том числе при ее стертых проявлениях, наблюдается ИЦН.

В процессе беременности с I триместра обязательны контроль за состоянием плода и профилактика плацентарной недостаточности. При разработке тактики ведения родов следует обратить внимание на особенности строения таза. У пациенток с гиперандрогенией у него обычно выход сужен, что может осложнить течение родов. В случае крайне отягощенного анамнеза, тазового предлежания плода и анатомических особенностей таза целесообразно родоразрешение путем операции кесарева сечения.

После рождения ребенка необходимо сообщить неонаталогу о дозах и длительности приема матерью дексаметазона, так как у младенца может развиться синдром отмены глюкокортикоидов. Учитывая, что пациентки с АГС могут передать ген АГС плоду, требуется пренатальная диагностика, которую надо проводить одновременно с диагностикой у плода болезни Дауна.

В 17-18 недель беременности необходимо определить в крови женщины уровень a-фетопротеина (aFP), ХГ, эстрадиола (Е2) и 17-ОП. При повышенном содержании 17-ОП показан амниоцентез, чтобы установить уровень 17-ОП в амниотической жидкости. Если он высокий, АГС диагностируется и у плода.

По современным тестам можно поставить диагноз, но очень трудно определить степень тяжести АГС, которая варьирует от неклассической легкой формы до сольтеряющей тяжелой.

Вопрос о том, сохранять беременность или прерывать ее в связи с АГС у плода, решают родители.

10. Гиперандрогения яичникового генеза

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) выявлен только у 12,1% женщин, обращающихся по поводу невынашивания беременности в связи с ее прерыванием в анамнезе.

Характерные особенности этой формы гиперандрогении -- бесплодие, нерегулярные менструации вплоть до аменореи, гирсутизм. Основной источник гиперпродукции андрогенов у таких пациенток -- яичники. Дисрегуляция цитохром р450с 17-андрогенобразующего фермента в яичниках и надпочечниках -- по-видимому, центральный патогенетический механизм развития СПКЯ. Причины его формирования не ясны. Примерно половина женщин с гиперандрогенией яичникового генеза страдают ожирением.

У них часто отмечаются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, что скорее обусловлено ожирением, а не гиперандрогенией. Инсулин изменяет стероидогенез вне зависимости от секреции гонадотропинов. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста I присутствуют в овариальных стромальных клетках, и специфический дефект (снижение аутофосфориляции) при связывании инсулиновых рецепторов наблюдается у 50% больных со СПКЯ.

У таких пациенток нередко развивается диабет, поэтому во время беременности необходим контроль за толерантностью к глюкозе. Нормализация углеводного обмена достигается путем снижения массы тела, при этом понижается и уровень андрогенов.

Диагностика СПКЯ основывается на данных клинического, гормонального обследования и результатах УЗИ. У больных, страдающих этой патологией, более выражены проявления андрогенизации: гирсутное число -- 15,2±0,6, повышен индекс массы тела (ИМТ) -- 26,3±0,8. У всех пациенток отмечаются олигоменорея, ановуляция, значительное снижение генеративной функции: в анамнезе -- первичное бесплодие, а после прервавшейся беременности -- у 64,7% вторичное.

Результаты гормонального обследования обнаруживают высокую концентрацию лютеинезирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Т), повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). УЗИ выявляет у 78,6% женщин увеличение объема яичников, гиперплазию стромы, более 10 атретичных фолликулов размером от 5 до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой.

Подготовка к беременности

Для уточнения генеза гиперандрогении проводят комбинированную функциональную пробу с дексаметазоном и ХГЧ, основанную на непосредственной стимуляции ХГ функции яичников, продуцирующих андрогены, при одновременном воздействии дексаметазоном на гипофизарно-адреналовую систему.

Дексаметазон назначают по 0,5 мг 4 раза в день З дня с 6-го дня менструального цикла. Затем в последующие 3 дня одновременно с приемом той же дозы препарата вводят в/м ХГЧ -1500-3000 ME в день. Определяют содержание андрогенов на 5-й день цикла, на 8-й после применения дексаметазона и на 11-й день после введения ХГЧ. При яичниковой форме гиперандрогении повышается уровень андрогенов.

Подготовку к беременности больных с синдромом поликистозных яичников до гормональной терапии надо начинать со снижения веса тем, у кого он повышен, с помощью диеты и физических упражнений, что приводит к уменьшению уровня андрогенов, инсулина и ЛГ, а также улучшает липидный профиль крови.

В процессе этого этапа лечения пациентке рекомендуется использовать оральную контрацепцию с антиандрогенным действием -- этинилэстрадиол + ципротерон, а также спироно-лактон по 100 мг в день в 1-ю фазу цикла в течение 10 дней для снижения степени гирсутизма и уровня тестостерона.

Затем во 2-ю фазу цикла начинают применять гестагены. В связи с тем, что дидрогестерон и прогестерон не подавляют собственную овуляцию женщины, их использование предпочтительнее других гестагенов.

Дидрогестерон назначают по 10 мг 2 раза в день с 16-го дня цикла 10 дней 2-3 цикла подряд под контролем графиков базальной температуры. Затем применяют дексаметазон по 0,5 мг в день до нормализации уровня 17-КС. Содержание тестостерона при назначении дексаметазона не изменяется. Препарат снижает уровень надпочечниковых андрогенов, уменьшая их суммарное действие.

В следующем цикле, если не наступила беременность, стимулируют овуляцию кломифеном по 50 мг в день с 5-го по 9-й день цикла. Если беременность опять не наступила, в следующем цикле дозу кломифена можно увеличить до 100 мг и повторить стимуляцию еще 2 цикла. При этом во 2-ю его фазу вновь назначают производные прогестерона. Если проводят лечение кломифеном, необходим контроль за фолликулогенезом:

при УЗИ -- на 13-15-й день цикла отмечается доминантный фолликул не менее 18 мм, толщина эндометрия -- не менее 10 мм

по графику ректальной температуры -- двухфазный цикл и 2-я фаза цикла не менее 12-14 дней

в анализе крови -- уровень прогестерона в середине 2-й фазы более 15 нг/мл

Если обнаружены такие параметры, ХГЧ для стимуляции овуляции не применяют, так как это нередко способствует гиперстимуляции. Кроме того, трудно определить точное время для его введения: слишком раннее может вызвать преждевременную лютеинизацию незрелого фолликула.

При отсутствии эффекта от стимулирования овуляции в течение 3 циклов от дальнейших попыток лучше воздержаться и вновь назначить гестагены во 2-ю фазу 2-3-го цикла, а затем повторить ее стимулированием кломифеном.

Если снова нет эффекта, необходимо использовать прямые стимуляторы овуляции либо направить пациентку на оперативное лечение.

По данным исследования после сочетанной терапии у женщин с яичниковым генезом гиперандрогении беременность наступала у 64,7%. Длительность реабилитационной терапии -- 4-5 циклов.

11. Смешанная форма гиперандрогении

Эта группа пациенток наиболее неоднородна и по содержанию гормонов, и по клиническим параметрам, причем среди женщин с гиперандрогенией она наиболее многочисленна (57,9%). Характерные признаки -- увеличение уровня дегидроэпиандростерона (ДЭА) и умеренная гиперпролактинемия, отсутствие достоверного повышения 17-ОП и уровня экскреции 17-КС, умеренное увеличение ЛГ при нормальных величинах ФСГ, а у 1/3 женщин его содержание снижено.

Клиническая картина у больных со смешанной формой гиперандрогении включает симптомы, характерные для пациенток и с надпочечниковой, и с яичниковой гиперандрогенией.

Пробы с дексаметазоном и ХГЧ дают возможность определить смешанный источник избыточного содержания андрогенов: тенденция к росту уровня 17-КС, увеличение содержания тестостерона и 17-ОП после стимуляции ХГ на фоне приема дексаметазона.

Гормональное исследование при смешанной форме гиперандрогении позволяет выявить:

повышенный уровень ДЭА

умеренную гиперпролактинемию

отсутствие достоверного повышения 17-ОП

увеличение уровня 17-КС у 51,3% пациенток (у них отмечается гирсутизм, избыток массы тела)

повышение уровня ЛГ и снижение уровня ФСГ

При УЗИ у 46,1% женщин обнаруживается типичная картина поликистозных яичников, у 69,2% -- мелкокистозные изменения

Дексаметазоновая проба с ХГЧ выявляет смешанный источник гиперандрогении, тенденцию к увеличению 17-КС, достоверное увеличение тестостерона и 17-ОП после стимуляции ХГ на фоне подавления дексаметазоном.

У пациенток со смешанной формой гиперандрогении в анамнезе стрессовые ситуации, травмы головы, на энцефалограммах часто выявляются изменения биоэлектирической активности мозга.

Для этих больных характерны инсулинорезистентность, которая нередко ведет к развитию диабета 2 типа, нарушения липидного обмена, повышение артериального давления.

Подготовка к беременности

Прежде всего необходимы снижение массы тела, нормализация липидного, углеводного обмена с помощью диеты, разгрузочных дней, физических упражнений. Полезны различные седативные средства, сеансы иглорефлексотерапии. На это время целесообразно применение комбинированного препарата, содержащего этинилэстрадиол и ципротерон.

Во 2-ю фазу цикла назначают дексаметазон по 0,5 мг в день, затем можно стимулировать овуляцию кломифеном. При повышенном уровне пролактина в схему следует включить бромокриптин с 10-го по 14-й день цикла по 2,5 мг 2 раза в день.

Такую терапию проводят не более 3 циклов, и если беременность не наступила, резонно рекомендовать оперативное лечение поликистозных яичников.

Во время подготовки женщины к беременности вне зависимости от формы гиперандрогении ей назначают комплексы метаболической терапии. Это необходимо в связи с тем, что глюкокортикоиды даже в малых дозах обладают иммуносупрессивным действием, а большинство пациенток с привычным невынашиванием вне зависимости от его генеза -- носители самых разнообразных вирусов.

Для профилактики обострения вирусной инфекции на фоне приема дексаметазона целесообразно использовать комплексы метаболической терапии, которые, снимая тканевую гипоксию, препятствуют репликации вирусов.

12. Тактика ведения беременности у пациенток с яичниковой и смешанной формами гиперандрогении

После наступления беременности необходимо тщательное наблюдение за пациенткой, так как угроза прерывания беременности возникает у 36% таких больных. Определение уровня и динамики ХГ, ДЭА-С, 17-КС, эстрадиола (Е2) и прогестерона (Р) необходимо для подбора гормонального лечения.

Терапию дексаметазоном назначают для уменьшения сочетанного действия андрогенов на эмбрион. Гиперандрогения в гораздо большей степени нарушает его развитие, чем та доза глюкокортикоидов, которую рекомендуется применять, -- не более 0,5 мг дексаметазона в день.

Учитывая в анамнезе НЛФ-14 стимулирование овуляции, целесообразно назначить Дюфастон (Дидрогестерон) в обычных дозах. Он показан при относительной гиперэстрогении, когда отношение Е2 и Р > 1,5.

Если оно в норме, лечение гестагенами можно не проводить. Гормональную терапию ими прекращают в 16 недель беременности, когда завершается формирование плаценты.

При низких уровнях ХГ можно вводить эти препараты в поддерживающих дозах. Их назначение должно проводиться под контролем уровня 17-КС.

Пациенткам с яичниковой формой гиперандрогении лечение дексаметазоном прекращают после 16 недель, а при смешанной форме продолжают практически до конца беременности, но не позднее 35-36 недель. Нередко в эти сроки развивается токсикоз второй половины (такое осложнение бывает у 34,2% пациенток этих групп), из-за чего лечение дексаметазоном после 35-36 недель не показано. Однако во всех случаях угрозы преждевременного прерывания беременности лечение глюкокортикоидами должно быть продолжено.

Во II триместре беременности важно следить за состоянием шейки матки, причем не только с помощью УЗИ, но и при влагалищном исследовании, поскольку у 30,8% женщин не исключена возможность ИЦН.

С первых недель беременности необходима профилактика плацентарной недостаточности и активации вирусно-бактериальной инфекции.

Привычная потеря беременности аутоимунного генеза. Антифосфолипидный синдром (АФС)

Тактика подготовки к беременности

Подозрение на наличие первичного АФС может возникнуть при таких данных анамнеза пациентки: привычное невынашивание беременности, эпизоды тромбофилических осложнений, предшествующие беременности с задержкой развития плода, раннее начало токсикоза второй половины беременности, осложнения в виде отслойки нормально расположенной плаценты, отслойка хориона. В этом случае необходимо исследование крови -- гемостазиограмма и определение волчаночного антикоагулянта (ВА).

Если выявлен ВА, следует провести ряд исследований для подтверждения иммунной или инфекционной его природы, так как в настоящее время нет технических возможностей дифференциальной диагностики.

Для исключения инфекции и выявления инфекционных причин появления антифосфолипидных антител необходимы:

бактериологическое исследование слизи шейки матки

ПЦР-диагностика (полимеразная цепная реакция) на обнаружение вируса простого герпеса (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ), хламидии, микоплазмы, уреаплазмы

вирусурия

оценка иммунного и интерферонового статусов

Помимо этих исследований надо определить спектр антител к фосфолипидам: антикардиолипиновые антитела, антифосфати-дилсериновые, антифосфатидилинозитоловые, антифосфатидилэтаноловые, антифосфатидилхолиновые и антитела к фосфатидиловой кислоте.

Возможно, что для диагностики полученные данные не столь важны, но в определении тактики ведения пациентки они могут оказать существенную помощь.

Известно, что, если обнаружены, например, антитела к кардиолипину, прерывание беременности происходит в более поздние ее сроки и обусловлено такими осложнениями, как задержка внутриутробного развития, токсикоз второй половины беременности. А при наличии антител к фосфотидилсерину и фосфатидилхолину чаще всего наблюдается потеря беременности на ранних сроках.

Поскольку практически все пациентки с АФС имеют персистентную вирусную инфекцию, первым этапом подготовки к беременности должна стать антибактериальная (если есть необходимость по результатам бактериологического исследования и данным ПЦР), противовирусная и иммуномодулирующая терапия.

Необходимо проводить комплексы метаболической терапии и системной энзимотерапии не меньше месяца.

Назначают вобэнзим по 5 таблеток 3 раза в день. Параметры иммунограммы помогают нормализовать имунофан, а интерферонового статуса -- индивидуально подобранные индукторы интерферона. Целесообразно использовать энтеросорбенты, например, энтеросгель.

После такой терапии требуются контроль за гемостазом и повторное определение волчаночного антикоагулянта (ВА). Очень часто после иммуномодулирующей терапии снижается активность антифосфолипидных антител (АФА).

Если после проведенного лечения остаются изменения гемостазиограммы, назначают антиагреганты и/или антикоагулянты либо проводят курс плазмафереза. Из антиагрегантных препаратов наиболее часто и с наибольшим успехом используют аспирин по 100 мг в день. Уже в течение 6-10 суток приема этого препарата тромбоксан А2 /простациклин-баланс изменяется в сторону простациклиновых эффектов.

Противопоказан аспирин при язвенной болезни желудка, гипертензии, повышенной к нему чувствительности.

В связи с тем, что этот препарат накапливается в организме, его прием нужно прекратить за 6-10 дней до ожидаемых родов, так как могут возникнуть геморрагические осложнения у матери и плода, особенно если на фоне приема аспирина начинается угроза выкидыша.

Побочные эффекты: тошнота, боль в эпигастральной области, эрозивно-язвенные поражения желудка, аллергические реакции (следует осторожно применять при бронхообструктивном синдроме), кровоточивость, тромбоцитопения. В значительной степени их можно избежать, если принимать аспирин в кишечно-растворимой оболочке, например, тромбо АСС или аспирин кардио.

Дипиридамол (курантил) -- один из наиболее часто используемых антиагрегантов второго класса. Он подавляет активность фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы, активирует аденилатциклазу, что способствует накоплению цАМФ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, вызывая ее расслабление и предотвращая агрегацию, адгезию тромбоцитов.

Дипиридамол также улучшает маточно-плацентарный и фето-плацентарный кровотоки и оказывает иммуностимулирующее действие за счет индукции биосинтеза интерферона.

Противопоказания к его использованию: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, выраженная гипотензия, геморрагический синдром.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, тахикардия, диарея, снижение АД, общая слабость.

При назначении дипиридамола врач должен предупредить пациентку, чтобы она не пила кофе, крепкий чай и ксантинсодержащие напитки -- пепси- и кока-колу.

К третьей группе антиагрегантных препаратов относятся мембраностабилизирующие, такие, как реополиглюкин.

Реополиглюкин -- это 10%-ный раствор полимера глюкозы -- декстрана с добавлением изотонического раствора натрия хлорида. Образуя мономолекулярный слой на интиме сосудов и форменных элементах крови, он снижает электростатическое напряжение, агрегационную способность тромбоцитов через 2 часа после введения. Эффект действия -- сутки. Отмечается увеличение объема циркулирующей крови, снижается ее вязкость, инактивируется фибрин путем преципитации, усиливается фибринолитическая активность крови. При беременности значительно увеличивается кровоток в плаценте.

Противопоказания: аллергия, тромбоцитопения, анурия.

Препарат не проникает через плаценту и поэтому безопасен во время беременности.

Побочные эффекты очень редки, но аллергия на реополиглюкин изредка возникает.

Антикоагулянты, которые можно использовать в акушерской практике, -- среднемолекулярный и низкомолекулярный гепарины.

Гепарин среднемолекулярный (гепарин содиум) -- антикоагулянт прямого действия, блокирует биосинтез тромбина, уменьшает агрегацию тромбоцитов, угнетает активность гиалуронидазы, в некоторой степени активирует фибринолитические свойства крови.

После подкожного введения пик действия препарата наблюдается через 3-4 часа. Он не проникает через плаценту и не оказывает никакого действия на плод.

Дозы следует подбирать строго индивидуально. Возможно также в/в введение. Об эффективности гепарина свидетельствует увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормой.

Побочные эффекты: остеопороз, гепарининдуцированные тромбозы, кровотечения у 2-3% пациенток.

Многих осложнений можно избежать, используя гепарины низкомолекулярные (ГНМ), которые получают путем деполимеризации: надропарин кальциум (фраксипарин) и дальтепарин содиум (фрагмин).

Изменение молекулярной массы сказывается на фармакодинамике и фармакокинетике этих препаратов. Они имеют большую биодоступность (98%, а не 30%, как среднемолекулярный гепарин), больший период полувыведения (Т1/2), поэтому вне беременности их можно вводить раз в сутки. Но следует учитывать, что фармакокинетика ГНМ существенно отличается у одних и тех же женщин вне беременности и во время нее вследствие увеличения в этот период объема циркулирующей плазмы, скорости гломерулярной фильтрации, а также из-за продукции в плаценте гепариназы. ГНМ имеют большую скорость клиренса и больший объем разведения, поэтому их концентрация, достигнув пика, быстрее снижается, особенно в конце беременности. В этот период целесообразнее вводить эти препараты 2 раза в день через 12 часов.

У ГНМ есть целый ряд преимуществ перед гепарином средне-молекулярным: они не обладают антитромбиновым свойством и не становятся причиной гипокоагуляции. Противотромботический эффект в основном связан с влиянием на липопротеинассоциированный ингибитор коагуляции. Они способствуют активации фибринолиза, меньше подвержены действию тромбоцитарного фактора -4, поэтому не вызывают иммунообусловленных тромбозов и, по-видимому, гепарининдуцированного остеопороза.

...