Изучение лекарственных препаратов группы аминодибромфенилалкиламинов

Размещено на http://www.allbest.ru/

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АМИНОДИБРОМФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ

1.1 Свойства амброксола и бромгексина, синтез и метаболизм

1.2 Фармакологическое применение бромгексина и амброксола гидрохлорида, фармацевтический маркетинг

ГЛАВА 2. ФАРМАКОПЕЙНЫЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: БРОМГЕКСИНА И АМБРОКСОЛА

2.1 Установление подлинности бромгексина и амброксола

2.2 Определение чистоты бромгексина и амброксола

2.3 Количественное определение бромгексина и амброксола

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ



ВВЕДЕНИЕ

Многие заболевания органов дыхания возникают при попадании внутрь инфекционного или аллергического агента. При этом слизистая оболочка бронхов начинает усиленно вырабатывать слизь, в результате чего во время кашля отходит мокрота. Выделяемая слизь защищает бронхиальное дерево и способствует выведению вредных микроорганизмов. Если мокрота прозрачная и тягучая, то это связано с аллергией. Жидкая и прозрачная слизь свидетельствует о вирусной инфекции, а желто-зеленая густая о бактериальном процессе. При заболеваниях органов дыхания снижается активность клеток, выстилающих дыхательные пути - реснитчатого эпителия, а секреция мокроты, напротив, увеличивается, и повышается ее вязкость. Отхаркивать вязкую мокроту становится труднее. Кроме того, несмотря на самостоятельное защитное действие мокроты, ее избыточное количество или повышенная вязкость затрудняют газообмен, создают условия для размножения болезнетворных микроорганизмов. Вот почему при воспалении дыхательных путей, даже при продуктивном кашле, а тем более при затрудненном откашливании, необходимо применять вещества, стимулирующие отхаркивание или разжижающие мокроту. Эти препараты - муколитики - восстанавливают и улучшают продвижение мокроты с помощью реснитчатого эпителия и ускоряют ее выведение[8.С.87].

Муколитики это препараты, непосредственно разжижающие мокроту. Они помогают, когда мокрота вязкая, слизистая или слизисто-гнойная, например при остром и хроническом обструктивном бронхите, пневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиолите, муковисцидозе, бронхиальной астме, ателектазах при закупорке бронхов мокротой, больным с трахеостомой. Нередко их назначают для профилактики осложнений при операциях на органах дыхания, а также после наркоза, вводимого через трахею. К числу средств, разжижающих мокроту, относятся ферменты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза), соединения, содержащие серу (ацетилцистеин, карбоцистеин), производные алкалоида визицина (бромгексин, амброксол). Наиболее широко применяются средства, содержащие серу и производные визицина[6.С.350].

Все выше изложенное определило актуальность данной курсовой работы.

Целью курсовой работы является изучение лекарственных препаратов группы аминодибромфенилалкиламинов на примере бромгексина гидрохлорида и амброксола гидрохлорида.

Достижение указанной цели осуществлялось путем решения следующих задач:

- изучить химические формулы, общее биохимическим значением данных лекарственных препаратов, их биотрансформацию в организме;

- рассмотреть методику синтеза лекарственных веществ;

- определить их подлинность и доброкачественность.

Объектом данного исследования является фармацевтические препараты амброксола гидрохлорид и бромгексина гидрохлорида.

Предметом исследования является подробное изучение фармакологического действия, методов анализа производных аминодибромфенилалкиламинов.

Курсовая работа носит теоретический характер. При написании курсовой работы использовалась современная литература, ведущих современных ученых Раменской Г.В., Плетенева Т.В. и др.



ГЛАВА 1. АМИНОДИБРОМФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ

Бромпроизводные фенилалкиламинов по фармакологическому действию отличаются от фенилалкиламинов. Они относятся к противокашлевым средствам. Кашель является защитным рефлексом организма и возникает вследствие возбуждения кашлевого центра, сигналы от которого передаются в чувствительные окончания дыхательных путей. Бромпроизводные фенилалкиламины оказывают одновременно отхаркивающее и муколитическое действие[10.С.321].

1.1 Свойства амброксола и бромгексина, синтез и метаболизм

К лекарственным средствам группы аминодибромфенилалкиламинов относятся бромгексина гидрохлорид и амброксола гидрохлорид. Они обладают муколитическим и отхаркивающим действием[9.С.125].

Бромгексина гидрохлорид имеет химическое название N-(2-амино-3,5-дибромбензил)-N-метилциклогексиламина гидрохлорид и представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте. Общая формула Bromhexine Hyrdochloride - Бромгексина гидрохлорида:

Ambroxol Hydrochloride - амброксола гидрохлорид представляет собой бензиламин -- метаболит бромгексина. Амброксола гидрохлорид имеет химическое название транс - 4 - [( 2 - амино- 3,5 - дибромбензил) амино] циклогексанола гидрохлорид, представляет собой белый с желтоватым оттенком кристаллические порошки без запаха, умеренно растворим в воде, растворим в спирте.

Отличается от бромгексина отсутствием метильной группы и наличием гидроксильной группы в пара-транс положении циклогексильного кольца[3.С.375].

Получение. Получают бромгексин из б-бром -о-нитротолуола взаимодействием с циклогексилметиламином с последующим восстановлением нитрогруппы и бромированием в бензольный цикл:

Получают амброксол из парацетамола и аминодибромбензальдегида:



Метаболизм бромгексина: в печени бромгексин подвергается деметилированию и окислению, метаболизируется до фармакологически активного амброксола[4.С.437].

Метаболизм амброксола происходит в печени путем конъюгации с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов и дибромоантраниловой кислоты). 90 % препарата выводится с мочой в виде водорастворимых метаболитов, в неизмененном виде -- около 5 %[4.С.440].

1.2 Фармакологическое применение бромгексина и амброксола гидрохлорида, фармацевтический маркетинг

Фармакотерапевтическая группа: средства, применяемые при кашле и простудных заболеваниях. Отхаркивающие средства, исключая

комбинации с противокашлевыми средствами.

Код АТХ: R05CB02.

Фармакологические свойства. Муколитическое средство (секретолитическое), оказывает отхаркивающее и слабое противокашлевое действие. Снижает вязкость мокроты (деполимеризует мукопротеиновые и мукополисахаридные волокна, увеличивает серозный компонент бронхиального секрета), активирует мерцательный эпителий, увеличивает объем и улучшает отхождение мокроты. Стимулирует выработку эндогенного сурфактанта, обеспечивающего стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания. Эффект проявляется через 2-5 дней от начала лечения[9.С.190].

Показания к применению. Секретолитическая терапия острых и хронических бронхолёгочных заболеваний, сопровождающихся нарушениями образования и транспорта мокроты.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к бромгексину, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения, беременность (I триместр), период лактации; детский возраст (до 3 лет).

С осторожностью. ЛС Бромгексин следует применять с осторожностью ослабленным больным, а также пациентам с механическим сужением бронхов (затрудненное отхаркивание секрета бронхов) или заболеваниями бронхов, сопровождающимися чрезмерным скоплением секрета, а также в случае почечной и/или печеночной недостаточности и желудочным кровотечением в анамнезе[8.С.93].

Побочное действие. Иммунные нарушения, поражения кожи и подкожной клетчатки: нечасто - реакции гиперчувствительности (сыпь, отек Квинке, одышка, зуд, крапивница); редко - бронхоспазм; очень редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок. Желудочно-кишечные расстройства: нечасто, при длительном приеме возможны тошнота, рвота, диспепсия, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; диарея. Общие нарушения: нечасто - лихорадка[9.С.205].

В очень редких случаях возможно возникновение кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некроз. На ранних стадиях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона возможно развитие неспецифических гриппоподобных симптомов, таких как лихорадка, боли в теле, насморк, кашель и боли в горле. Поэтому при наличии данной симптоматики, если это не объясняется течением основного заболевания, применение ЛС Бромгексин следует прекратить[8.С.111].

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бромгексин не назначают одновременно с лекарственными средствами, подавляющими кашлевой центр (в т.ч. кодеин), поскольку это затрудняет отхождение разжиженной мокроты (накопление бронхиального секрета в дыхательных путях).

Бромгексин способствует проникновению антибиотиков (амоксициллин, эритромицин, цефалексин, окситетрациклин), сульфаниламидных лекарственных средств в легочную ткань в первые 4 - 5 дней противомикробной терапии[5.С.76].

Совместное применение бромгексина с некоторыми нестероидными противоспалительными средствами (например, салицилатами, фенилбутазоном или бутадионом) может вызвать раздражение слизистой желудка.Несовместим со щелочными растворами.

Меры предосторожности. При лечении необходимо принимать достаточное количество жидкости, что усиливает отхаркивающее действие бромгексина. У детей лечение следует сочетать с постуральным дренажем или вибрационным массажем грудной клетки, облегчающим выведение секрета из бронхов. При язвенной болезни желудка, а также при указаниях на желудочное кровотечение в анамнезе ЛС Бромгексин следует применять под контролем врача. При нарушении функции почек и печени ЛС Бромгексин следует применять с осторожностью, уменьшая его дозу на прием или увеличивая интервалы дозирования. При длительном лечении рекомендуется контролировать функции печени[8.С.125].

Фармакотерапевтическая группа: Средства, применяемые при кашле и простудных заболеваниях. Муколитические средства.

Код АТХ -R05СВ06.

Фармакологические свойства. Муколитическое средство, повышает синтез, секрецию сурфактанта и блокирует его распад. Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием; стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивает содержание слизистого секрета и выделение поверхностно активного вещества (сурфактанта) в альвеолах и бронхах; нормализует нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты.

Активируя гидролизующие ферменты и усиливая высвобождение лизосом из клеток Кларка, снижает вязкость мокроты. После приема внутрь действие наступает через 30 мин и продолжается в течение 6 - 12 ч[8.С.132].

Показания к применению. Заболевания дыхательных путей с выделением вязкой мокроты: острый и хронический бронхит, пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты, бронхоэктатическая болезнь.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому из компоненентов лекарственного средства, беременность (I триместр), почечная и/или печеночная недостаточность.

С осторожностью применять в период беременности (II- III триместр) и лактации, а так же пациентам, страдающим язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки[9.С.210].

Побочные действия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко - диарея, сухость во рту, запор; при длительном применении в высоких дозах - изжога, гастралгия, тошнота, рвота.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, зуд; в отдельных случаях - аллергический контактный дерматит; в единичных случаях - реакции анафилактического типа.

Прочие: редко - слабость, головная боль

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное применение с противокашлевыми лекарственными средствами приводит к затруднению отхождения мокроты на фоне уменьшения кашля.

Увеличивает проникновение в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина[10.С.335].

Меры предосторожности. Не следует комбинировать с противокашлевыми средствами, затрудняющими выведение мокроты.

Сообщалось о нескольких случаях тяжелого повреждения кожи, включая синдром Стивенса-Джонса и токсический эпидермальный некролиз, ассоциируемый с приемом таких отхаркивающих средств как амброксол. Эти случаи можно объяснить, как правило, степенью тяжести сопутствующих заболеваний или одновременным приемом других препаратов.

Кроме того, на ранней стадии синдрома Стивенса-Джонса и токсического эпидермального некролиза у пациентов могут появляться признаки начала неспецифического заболевания, напоминающего грипп: повышение температуры тела, боль во всем теле, ринит, кашель и боль в горле. Появление этих признаков может привести к ненужному симптоматическому лечению противопростудными препаратами. Поэтому, при возникновении повреждений кожи или слизистой следует немедленно обратиться к врачу, а лечение амброксолом следует прекратить в качестве меры предосторожности.

При нарушениях функции почек амброксол может приниматься только после консультации с врачом[6.С.450].

Передозировка. Симптомы: возможна тошнота, рвота, диарея, диспепсия. Лечение: искусственная рвота, промывание желудка в первые 1 - 2 ч после приема лекарственного средства; прием жиросодержащих продуктов; симптоматическая терапия[9.С.236].

Обзор фармацевтического рынка препаратов в ПМР (табл. 1.1).

Таблица 1.1 Фармацевтический маркетинг бромгексина и амброксола

Название лекарственного препарата	Страна производитель	Дозировка
Амбробене (Амброксола гидрохлорид)	Merckle GmbH, Германия	Таблетки, 30 мг №10. Сироп, 15 мг/5 мл. Раствор для приема внутрь и ингаляций, 7,5 мг/мл.
Флавамед (Амброксола гидрохлорид)	Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Германия	Таблетки 30 мг №20
Лазолван (Амброксола гидрохлорид)	Boehringer Ingelheim Espana SA, Испания	Сироп 30 мг/5мл. Таблетки 30мг №20.
	Boehringer Ingelheim Ellas S.A., Греция	Сироп 30мг/5мл.
Амброксол	Озон, Россия	Таблетки 30 мг №20
Амброксол	Борщаговский ХФЗ, Украина	Сироп 15мг/5мл.
	Rompharm Company S.R.L., Румыния	Сироп 15мг/5 мл
Тоноксол (Амброксола гидрохлорид)	Farmaprim, Республика Молдова	Cуппозитории ректальные 15мг №10
Амброфлу	Flumed-Farm, Молдова	Сироп 30мг/5мл 100мл
Амброксола гидрохлорид	RNP Pharmaceutical SRL, Молдова	Таблетки 0,03г №100
Бромгексин 8 Берлин- Хеми	Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Германия	Драже №25, 8мг.
Бромгексин-Гриндекс	Grindeх, Латвия	4мг/5мл Сироп 100мл
Бромгексин	Озон, Россия	Таблетки п/о 0,008 №50
Бромгексин	Дарница, Украина RNP, Молдова	Таблетки 0,008 №50 Таблетки 0,008г №200
Бромгексин	Фармстандарт- Лексредства, Россия	Сироп 4мг/5мл 100мл б/спирта вкус абрикоса



ГЛАВА 2. ФАРМАКОПЕЙНЫЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: БРОМГЕКСИНА И АМБРОКСОЛА

2.1 Установление подлинности бромгексина и амброксола

Подлинность аминодибромфенилалкиламинов устанавливают по ИК- и УФ-спектрам.

ИК - спектр бромгексина должен совпадать с ИК - спектром стандартного образца или со спектром, прилагаемым к нормативной документации (например, государственная фармакопея Республики Беларусь) (рис. 2.1).

Рис. 2.1 Инфракрасный спектр пропускания ФСО бромгексина гидрохлорида

Для бромгексина гидрохлорида инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца бромгексина гидрохлорида. Если в спектрах обнаруживаются различия, субстанция и стандартный образец раздельно растворяют в метаноле, упаривают досуха и вновь снимают спектры полученных образцов[4.С.450].

УФ - спектр бромгексина гидрохлорида имеет максимумы светопоглощения при 240 и 315 нм (растворитель этанол), а амброксола гидрохлорид - при 245 и 307 нм (0,1 М раствор хлороводородной кислоты). Для испытания подлинности бромгексина гидрохлорида используют удельные показатели поглощения и отношения плотностей при первом и втором максимуме, а также производную спектрофотометрию[1.С.300].

Фармакопейная статья предусматривает качественную реакцию на ковалентносвязанный бром.

Для этого нагреванием со щелочью гидролизуют и переводят бром в ионную форму, после чего окисляют хлорамином и выделившийся бром извлекают четыреххлористым углеродом (желто-оранжевое окрашивание слоя четереххлористого углерода) (элементарный бром).

Поскольку бромгексин используют в виде солянокислой соли раствор должен давать реакцию на хлориды. С раствором нитрата аммония бромгексина гидрохлорид образует продукт реакции, окрашенный в розовый цвет[4.С.333]. амброксол бромгексин лекарственный биотрансформация

ТСХ. Для подтверждения подлинности бромгексина и амброксола гидрохлоридов и установления отсутствия в них посторонних примесей

используют метод ТСХ. Сравнивают полученные на пластинке Сорбфил хроматограммы испытуемого и стандартного образцов.

Для амброксола гидрохлорида инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца амброксола гидрохлорида (рис. 2.2).



Рис. 2.2 Инфракрасный спектр пропускания ФСО амброксола гидрохлорида

Для идентификации и спектрофотометрического определения амброксола гидрохлорида в видимой области используют две цветные реакции. Одна из них основана на взаимодействии с 3-метил-2-бензотиазолинонгидразоном и сульфатом церия(IV). Окрашенный продукт имеет максимум поглощения при 545 нм. Вторая реакция состоит во взаимодействии амброксола гидрохлорида с хлоридом железа (III) и гексацианоферратом (III) калия в кислой среде. Затем измеряют оптическую плотность при 740 нм. Аналогичную реакцию с извлечением бензолом окрашенного в зелёный цвет продукта реакции даёт бромгексина гидрохлорид. Его идентифицируют также реакцией окислительной конденсации, например с п-диметиламинобензальдегидом[2.С.360].

Присутствие третичной аминогруппы в молекулах обоих лекарственных веществ устанавливают по появлению красно-фиолетового окрашивания после нагревания на водяной бане с 2%-ным раствором лимонной кислоты в уксусном ангидриде.

Подлинность бромгексина и амброксола гидрохлорида можно подтвердить с помощью общеалкалоидных реактивов, наибольшей чувствительностью отличается реакция с реактивом Драгендорфа, который образует оранжевый осадок[4.С.332].

Наличие в молекуле первичной ароматической аминогруппы обуславливает положительную реакцию образования азокрасителя с использованием различных азосоставляющих, например в-нафтола. Эту реакцию используют для идентификации и фотоколориметрического определения амброксола гидрохлорида.

2.2 Определение чистоты бромгексина и амброксола

По ГФ XII для бромгексина гидрохлорида.

Прозрачность раствора. Раствор 0,3 г субстанции в 10 мл метанола должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном Y6.

Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Буферный раствор с рН 7,0. 0,5 мл фосфорной кислоты концентрированной растворяют в 950 мл воды, доводят рН раствора триэтиламином до значения 7,0, доводят объем раствора водой до 1000 мл и перемешивают.

Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в 10 мл метанола.

Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 1 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,005 г стандартного образца примеси С бромгексина [N-(2-аминобензил)-N-метилциклогекс-амин] растворяют в 9 мл метанола, прибавляют 1 мл испытуемого раствора и перемешивают.

Хроматографические условия

Колонка	12,5Ч0,46 см с октадецилсилил силикагелем (С18), 3 мкм;
ПФ	ацетонитрил - буферный раствор с рН 7,0 (80:20);
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 248 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. Относительные времена удерживания компонентов: примесь С бромгексина - около 0,4; бромгексин - 1,00 (около 11 мин). Разрешение (R) между пиками должно быть не менее 12,0.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 2,5 раза превышать время удерживания основного пика.

Площадь пика любой одной посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).

Площадь пика любой другой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %).

Сумма площадей всех пиков посторонних примесей не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее половины площади пика на хроматограмме раствора сравнения (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Около 1 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 єС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 1,0 %.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота»[1.С.340].

По ГФ XII для амброксола гидрохлорида:

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», не должна превышать эталон сравнения Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

рН. От 4,5 до 6,0 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Растворы, содержащие испытуемую субстанцию или стандартные образцы, защищают от света и используют свежеприготовленными.

Метод 1. Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор - ацетонитрил 50:50. Буферный раствор. 1,32 г аммония фосфата растворяют в 900 мл воды, доводят рН раствора до 7,5 ± 0,1 фосфорной кислотой концентрированной и доводят объём раствора водой до 1 л, перемешивают.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) испытуемой субстанции растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 50,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца амброксола гидрохлорида растворяют в воде и доводят объём водой до 20,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 50,0 мл.

1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор сравнения Б. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца примеси В (транс-4-[6,8-дибром-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]циклогексан-1-ол) растворяют в воде и доводят объём раствора водой до 25 мл. 1 мл полученного раствора доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор сравнения В.

Раствор А: 1,0 мл раствора сравнения Б доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор Б: Около 40 мг (точная навеска) стандартного образца амброксола гидрохлорида растворяют в ПФ и доводят ПФ до 20,0 мл.

Смешивают равные объёмы растворов А и Б. Полученный раствор содержит 1,0 мг/мл амброксола гидрохлорида и 0,001 мг/мл примеси В.

Раствор сравнения Г. 10,0 мл стандартного раствора амброксола доводят ПФ до 20,0 мл.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, В и Г.

Хроматографические условия

Колонка 25,0 Ч 0,40 см,

Октадецилсилил силикагель (С18), 5 мкм;

Температура колонки 25 оС;

Скорость потока 1,0 мл/мин;

Детекто Детектор спектрофотометрический, 248 нм;

Объём пробы20 мкл;

Время хроматографирования 3-кратное от времени удерживания основного пика.

Пригодность хроматографической системы:

- на хроматограмме раствора сравнения В разрешение (R) между пиками амброксола и примесью В - не менее 4,0;

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения Г - не менее 10;

- относительное стандартное отклонение площади пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения А - не более 3,0 % (5 определений);

- эффективность хроматографической колонки для пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения А - не менее 3000;

- фактор асимметрии пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения А - от 0,8 до 2,0.

Относительные времена удерживания соединений. Амброксол - 1 (около 9 мин), примесь В - около 0,6.

Хроматографируют растворы сравнения А, В, Г и испытуемый раствор.

Содержание каждой примеси в процентах ( рассчитывают по формуле:

,

где S - площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 - площадь пика амброксола на хроматограмме р-ра сравнения А;

- навеска стандартного образца амброксола гидрохлорида, мг;

- навеска субстанции, мг;

- потеря в массе при высушивании испытуемой субстанции, %

N - разведение субстанции (50);

N0 - разведение стандартного образца амброксола гидрохлорида (20000);

P - содержание амброксола гидрохлорида в стандартном образце, %.

Допустимое содержание примесей.

- Любая единичная примесь - не более 0,1%;

- сумма всех примесей, рассчитываемая арифметическим сложением единичных, - не более 0,3%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика на хроматограмме раствора сравнения Г (менее 0,05 %).

Метод 2 (альтернативный). Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор - ацетонитрил 50:50.

Буферный раствор. 1,32 г аммония фосфата растворяют в 900 мл воды, доводят рН раствора до 7,5 ± 0,1 фосфорной кислотой концентрированной и доводят объём раствора водой до 1 л, перемешивают.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции

растворяют в воде и доводят объём раствора водой до 50,0 мл.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора доводят водой до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 10,0 мл.

Раствор сравнения Б. 5 мг субстанции растворяют в 0,2 мл метанола, прибавляют 0,04 мл смеси формальдегида раствора 35 % - вода (1:99) и нагревают при 60 °C в течение 5 мин. Упаривают в токе азота досуха, остаток растворяют в 5 мл воды и доводят ПФ до 20 мл. Раствор содержит примесь В - (транс-4-[6,8-дибром-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]циклогексан-1-ол).

Хроматографические условия

Колонка		25 Ч 0,4 см с октадецилсилил силикагелем (С18), 5 мкм;
Температура колонки		25 оС;
Скорость потока		1,0 мл/мин;
Детектор		спектрофотометрический, 248 нм;
Объем пробы		20 мкл;
Время хроматографирования		3-кратное от времени удерживания основного пика

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы: разрешение (R) между пиками примеси В и амброксола на хроматограмме раствора сравнения Б должно быть не менее 4,0. Относительные времена удерживания соединений. Амброксол - 1 (около 9 мин), примесь В - около 0,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1 %);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора

сравнения А (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола») с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг активного вещества субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота»[1.С.320].

2.3 Количественное определение бромгексина и амброксола

Количественное определение бромгексина гидрохлорида выполняют методом неводного титрования в смеси с муравьиной кислотой и уксусного ангидрида (2:40). Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый.

Разработана унифицированная методика определения бромгексина гидрохлорида в таблетках методом ВЭЖХ на обращённой фазе с детектированием при 307нм[5.С.98].

При анализе таблеток количественное определение амброксола

гидрохлорида выполняют методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 245нм (растворитель 0,1М раствор хлороводородной кислоты). Расчёт проводят по величине оптической плотности РСО. Для спектрофотометрического определения бромгексина гидрохлорида используют различные варианты спектрофотометрии, в том числе метод добавок и производная спектрофотометрии. Амброксола гидрохлорид в таблетках при серийном производстве определяют проточно-инжекционным методом на приборе «Спектрофорез 100» со сканирующим детектором в УФ-области при 209нм[7.С.287].

По ГФ XII количественное определение амброксола гидрохлорид проводят по следующей методике: около 0,3 г (точная навеска) субстанции растворяют в 70 мл спирта 96 %, прибавляют 5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 41,46 мг C13H18Br2N2O • HCl.

По ГФ XII количественное определение бромгексина гидрохлорид:

Около 0,3 г (точная навеска) субстанции растворяют в 70 мл спирта 96 %, прибавляют 1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и титруют потенциометрически 0,1 М раствором натрия гидроксида. Расход титранта определяют по разности объемов титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 41,26 мг

C14H20Br2N2 . HCl.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Муколитические препараты (бромгексин, амброксол) воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество. Препаратs этой группы имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (оральный, ингаляционный, эндобронхиальный), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания, как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хронический бронхит, бронхиальная астма, врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в том числе муковисцидоз). Также назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы). Муколитики наиболее часто являются препаратами выбора у детей первых 3 лет жизни[6.С.505].

Бромгексин является синтетическим производным алкалоида вазицина, который с древних времен применялся на Востоке как отхаркивающее средство. При приеме внутрь бромгексин превращается в активный метаболит -- амброксол, и действие его аналогично действию амброксола, хотя и менее выражено. В отличие от амброксола, при тяжелой печеночной недостаточности падает клиренс бромгексина, поэтому необходима корректировка дозы и режима дозирования. Препарат при многократном применении может кумулировать. Он не рекомендуется беременным женщинам и кормящим матерям[8.С.366].

Амброксол относится к муколитическим препаратам нового поколения, является метаболитом бромгексина и дает более выраженный отхаркивающий эффект. В педиатрической практике предпочтительнее использовать препараты амброксола, имеющие несколько лекарственных форм: таблетки, сироп, растворы для ингаляций, для приема внутрь, для инъекций и эндобронхиального введения. Амброксол оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, одновременно улучшается выделение секрета. Не обладает тератогенным действием, поэтому может использоваться у беременных женщин. Побочные явления наблюдаются редко[10.С.207].

1. В данной курсовой работе приведена общая характеристика лекарственных препаратов группы аминодибромфенилалкиламинов на примере бромгексина гидрохлорида и амброксола гидрохлорида, их биохимическое значение, методики синтеза и метаболизм.

2. Проведён фармакопейный анализ лекарственных препаратов Амброксол и Бромгексин.

3. Данные лекарственные вещества применяются для лечения заболеваний органов дыхания, которые сопровождаются образованием большого количества вязкой мокроты.

4. Особенность действия муколитических средств заключается в том, что они разжижают мокроту, практически не увеличивая её в объёме (за счёт разрыва дисульфидных связей кислых мукополисахаридов).

5. Муколитики применяются при остром и хроническом бронхитах, пневмонии, муковисцидозе, бронхиальной астме; для оказания патогенетического влияния на сам процесс воспаления в дыхательных путях.



СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Нормативно-правовые акты

1.Государственная фармакопея Российской Федерации: Часть 1/12-е изд., доп. - Москва: «Медицина», 2010- 480 с.

Научная и учебная литература

2. Антонова Л.А. Мелентьева Г.А., Фармацевтическая химия. -- М.: Медицина, 2014. - 576 с.

3. Арзамасцев А.П.Фармацевтическая химия. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2014. -- 640 с.

4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. -- М.МЕДПресс - инфо: 2013. - 720 с.

5. Беляев В.А., Федота Н.В., Горчаков Э.В. Фармацевтическая химия. - Ставрополь: АГРУС, 2013. -- 160 с.

6. Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М. Фармакология. - Ростов н/Д.: ИКЦ Март, 2014. - 560 с.

7. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. - М.: Медицина, 2013.- 480 с.

8. Савченко В.Н., Яблучанский Н.И. Терапевтическая фармакология. Практическое пособие. - Х. : ХНУ имени В. Н. Каразина, 2014. - 483 с.

9. Харкевич Д.А.Фармакология с общей рецептурой.-М:МИА, 2014. - 440 с.

10. Аляутдин Р.Н. Учебник по фармакологии. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2015. - 592 с.

Размещено на Allbest.ru

...