Наследственные заболевания соединительной ткани

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Рост наследственных и врожденных заболеваний соединительной ткани отмечается во всем мире. Множественные мутации, накапливающиеся в процессе эволюции человека, новые наследственные изменения, возникающие в половых клетках, экологические, средовые факторы приводят к увеличению в популяции частоты наследственных болезней [1]. Приобретение и совершенствование медико-генетических знаний позволяет распознавать наследственную изменчивость, ведущую к вариациям нормальных признаков либо к наследственным болезням.

К наследственным болезням соединительной ткани относится синдром Марфана, характеризующийся вариабельностью фенотипических проявлений, включающих сердечно-сосудистые, глазные, мышечно-скелетные признаки и поражение центральной нервной системы. Разнообразие клинических проявлений при синдроме Марфана, функциональная несостоятельность многих систем, развитие осложнений, несовместимых с жизнью, служат основанием для изучения заболевания различными специалистами[1].

Синдром Марфана (Болезнь Марфана, англ. Marfan syndrome) -- аутосомно-доминантное заболевание из группы наследственных патологий соединительной ткани. Синдром вызван мутациями генов, кодирующих синтез гликопротеина фибриллина-1, и является плейотропным. Заболевание характеризуется различной пенетрантностью и экспрессивностью. В классических случаях лица с синдромом Марфана высоки (долихостеномелия), имеют удлиненные конечности, вытянутые пальцы (арахнодактилия) и недоразвитие жировой клетчатки. Помимо характерных изменений в органах опорно-двигательного аппарата (удлинённые трубчатые кости скелета, гипермобильность суставов), наблюдается патология в органах зрения и сердечно-сосудистой системы, что в классических вариантах составляет триаду Марфана[1].

По данным зарубежных публикаций, синдром Марфана встречается в 1-3 случаях на 5000 чел., без расовой и половой детерминированности. Однако в русскоязычной литературе указывается меньшая частота встречаемости - 1:10000 либо 1:20000, что обусловлено трудностями диагностики синдрома и неодинаковой в разных странах системой выявления и наблюдения за больными с этим синдромом [2].

Во многих странах мира (Франция, Канада, Германия, Швеция и др.) созданы общества по изучению и наблюдению за больными с наследственными заболеваниями соединительной ткани, деятельность которых направлена, в том числе на популяризацию знаний о заболевании в профессиональной среде [1].

Без лечения продолжительность жизни лиц с синдромом Марфана часто ограничивается 30--40 годами, и смерть наступает вследствие расслаивающейся аневризмы аорты или застойной сердечной недостаточности. В странах с развитым здравоохранением больные успешно лечатся и доживают до преклонного возраста[1].

Цель - изучение синдрома Марфана, его эпидемиологии, истории, симптомов, дифференциальной диагностики, лечения.

Задачи:

· Изучить эпидемиологию и симптомы синдрома Марфана дать их теоретическое описание;

· Описать историю синдрома Марфана;

· Рассмотреть способы дифференциальной диагностики и лечения синдрома Марфана;

1. Эпидемиология

наследственный заболевание синдром морфан

Синдром Марфана -- нередкое заболевание с классическим менделевским наследованием. Распространенность в популяции составляет порядка 1 на 5000. Синдром диагностируется во всем мире, в любых этнических группах. Синдром Марфана относится к генным болезням с аутосомно-доминантным типом наследования, высокой пенетрантностью и различной степенью экспрессивности. В 70 - 85 % случаев заболевание является наследственным, в остальных развивается вследствие спонтанных мутаций, часто в виде миссенс [3].

Причина синдрома Марфана в 95 % случаев - мутации в гене фибриллина-1, а также фибриллина-2 (локализация в хромосоме 15q21 и 3p24-p25). Фибриллин - это гликопротеид, основа эластических волокон соединительной ткани. Он находится в межклеточном матриксе, хрящах, стенках сосудов, хрусталике глаз и др. [3].

В 5 % случаев при синдроме Марфана описывают мутации в б2-цепи коллагена типа I. Атипичные варианты синдрома Марфана часто обусловлены точковой мутацией, ведущей к замене глутамина либо глицина на аргинин в б2-цепи коллагена типа I [3].

2. История

Впервые признаки заболевания были описаны Вильямсом (1876). В последующие годы эта болезнь наблюдалась французским профессором педиатрии Антуаном Марфаном, который на заседании медицинского общества в Париже в 1896 году сообщил о клиническом наблюдении за 5,5-летней девочкой астенической конституции с непропорционально длинными конечностями и врожденной контрактурой пальцев. Сообщение послужило основанием для возникновения эпонимического титула «синдром Марфана». Спустя годы выяснилось, что пациентка страдала врожденной контрактурной арахнодактилией. В 1902 г. французский терапевт E. C. Achard, а затем W. H. Erb дополнили описание клинических признаков. В дальнейшем изменения других систем и органов при аномалиях скелета характерных для синдрома Марфана, синдром эктопии хрусталиков с аутосомно-доминантным наследованием, синдром дилатации и расслоения аорты, пролапс митрального клапана, эктазии твердой мозговой оболочки, молекулярно-генетическая характеристика болезни были подробно описаны многими исследователями [1].

Американский генетик МакКьюсик (McKusick) открыл этим синдромом новую нозологическую страницу наследственных заболеваний соединительной ткани.

3. Симптомы

Фенотип больных характеризуется определённой протяженностью: начиная от лёгких, «мягких» форм соединительнотканной дисплазии, встречающихся и в общей популяции -- до случаев с угрожающими жизни системными расстройствами[3].

Органы зрения: у половины больных диагностируется подвывих хрусталика; у лиц с выраженной миопией повышен риск отслойки сетчатки.

Мышечно-скелетная система: арахнодактилия, долихостеномелия, деформации позвоночника (сколиоз, лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, «куриная грудь»), гипермобильность суставов, плоская стопа, высокое готическое небо, недоразвитие вертлужной впадины, врожденные контрактуры локтей и пальцев, мышечная гипотония. Сердечно-сосудистая система: пролапс митрального клапана отмечается в 80 % случаев; со временем створки клапанов утолщаются, становясь гистологически миксоматозными; дилатация корня аорты начинается с синуса Вальсальвы и прогрессирует с возрастом (у женщин отмечается более медленное прогрессирование) и в конечном итоге может приводить к расслаивающейся аневризме аорты[3].

К генетическим признакам, указывающим на синдром Марфана, относятся наличие критериев болезни у родителей, детей или сибсов; выявленные мутации в гене фибриллина-1, характерные для заболевания, а также наличие маркерного гаплотипа ДНК, сцепленного с синдромом Марфана в семье[ 2].

4. Диагностические критерии

Для установления диагноза синдрома Марфана используют критерии, включающие основные признаки, отражающие изменения различных систем организма и представляющие интерес для многих специалистов [3].

Для диагноза синдрома Марфана необходимо наличие по одному большому критерию в двух системах и одного малого в третьей. Изменение твердой мозговой оболочки и генетические признаки рассматриваются как дополнительные критерии.

Признаки заболевания проявляются с момента рождения ребенка. В период новорожденности обнаруживаются скелетные аномалии в виде удлинения конечностей, узкого лицевого черепа, иногда в виде деформации грудной клетки]. При исследовании сердечно-сосудистой системы определяются изменения, характерные для регургитации крови в предсердия либо прохождения потока через аномальное отверстие в перегородках, пролабирования створок митрального или других клапанов сердца [3].

По мере роста ребенка возникают признаки увеличения диаметра аорты, появляются аномалии глаз, бронхолегочной и других систем организма[3].

Средний рост у мужчин с синдромом Марфана - 191,3 ± 9 см, у женщин - 175,4 ± 8,2 см. Долихостеномелия (удлинение конечностей), один из основных признаков синдрома Марфана, определяется при измерении конечностей и расчете индексов. Измеряется длина верхней конечности (плеча, предплечья, кисти) и нижней конечности (бедра, голени, стопы). Индексы рассчитываются по следующим формулам: отношение длины кисти к росту х 100>11 %; отношение длины стопы к росту х 100>15 %; отношение размаха рук и роста >1,05; отношение верхнего сегмента тела к нижнему 0,85 и менее. Долихостеномелия встречается у 90 % больных с синдромом Марфан[3].

Арахнодактилию (паукообразные пальцы) выявляют с помощью клинических тестов, положительных при длинных и тонких пальцах. Признак большого пальца (I. Steinberg) диагностируется при сгибании и укладывании большого пальца поперек ладони. В случае выступания концевого отдела ногтевой фаланги большого пальца за край ладони тест считается положительным[3].

Другой признак арахнодактилии - тест запястья (Walker-Murdoch). Он считается положительным при перекрывании концевых фаланг большого пальца и мизинца при охвате ими запястья противоположной руки [3].

Расчет метакарпального индекса (отношение длины метакарпальных костей к их ширине) проводится по результатам рентгенологического исследования кисти. Увеличение показателя более 8,0 (нормальная величина 5,5 - 8,0) свидетельствует об арахнодактилии. Удлинение пальцев рук отличается симметричностью и может сочетаться с фиброзной контрактурой дистальных и проксимальных фаланг [3].

Гипермобильность суставов диагностируют по критериям P. Beighton. Проводят следующие исследования: пассивное сгибание метакарпального сустава 5-го пальца на 90°; пассивное сгибание 1-го пальца в сторону предплечья при сгибании в лучезапястном суставе; переразгибание обоих локтевых суставов более чем на 10°; переразгибание обоих коленных суставов более чем на 10°; касание пола ладонями перед собой в случае наклона туловища при фиксированных коленных суставах [3].

Степень выраженности пяти тестов исследуют в суставах с обеих сторон и оценивают в баллах. Показатель 6/9 баллов отмечают в 80 % случаев при синдроме Марфана. Определяется также вальгусное или варусное искривление конечностей[3].

5. Клиника

К особенностям клинической картины при синдроме Марфана относятся многообразие проявлений, варьирование возраста появления первых симптомов болезни, хроническое прогредиентное течение, сокращенная продолжительность жизни, обусловленная изменением органов. Органные и фенотипические признаки зависят от преимущественного поражения плотной или рыхлой соединительной ткани [3].

Скелетно-мышечные изменения включают нарушения структуры плотной соеднительной ткани и хряща, обусловливающие задержку созревания эпифизарной зоны роста, которые проявляются в астенической конституции, долихостеномелии, арахнодактилии, деформации грудной клетки, искривлении позвоночника, синдроме «прямой» спины, плоскостопии [2]. Изменения позвоночного столба встречаются в виде сколиоза, кифоза, «прямой» спины. Синдром «прямой» спины - уменьшение физиологического поясничного лордоза - выявляется при осмотре. Сколиоз рассматривается не только как процесс искривления позвоночника во фронтальной плоскости, но и как поворот вокруг вертикальной оси (скручивание). Сколиозы часто развиваются в грудном отделе, выпуклостью вправо, с отклонением позвоночника более 20°[3].

Деформации позвоночного столба редко встречаются как единственные нарушения, часто определяются другие изменения скелета. Помимо сколиоза грудного отдела развиваются кифоз (шейный и верхне-грудного отдела), лордоз, подвывихи, вывихи в шейном отделе позвоночника, расширение цервикального канала, эктазия твердой мозговой оболочки. Спондилолистез в поясничном отделе позвоночника диагностируется в 18% случаев синдрома Марфана [3].

Протрузия вертлужной впадины II и III степени диагностируется у 40 % больных синдромом Марфана с помощью рентгенологических методов исследования. В популяции лишь у 7 % определяется низкая (менее II) степень протрузии вертлужной впадины [7].

Деформация грудной клетки встречается в двух видах: килевидная (pectus carinatum) и вдавленная (pectus excavatum). Вдавленная грудная клетка более характерна для больных синдромом Марфана, она, как правило, сочетается с вдавленными спереди ребрами [1].

Плоскостопие - частый признак у больных с дисплазией соединительной ткани. При синдроме Марфана встречается продольное и поперечное плоскостопие. Продольное плоскостопие определяется при рентгенологическом исследовании по величине подометрического индекса (отношение высоты стопы к ее длине х 100). Величина подометрического индекса менее 29 свидетельствует о продольном плоскостопии. При продольном плоскостопии определяется смещение внутренних лодыжек, сопровождающееся выступанием метатарзальных костей[3].

Поперечное плоскостопие распознают по наличию «натоптышей», молоточкообразных пальцев стопы и hallux valgus[3].

У лиц с синдромом Марфана развивается остеопения. В детском и юношеском возрасте она манифестирует в случаях переломов трубчатых костей[3].

Для больных с синдромом Марфана считают характерным моложавое лицо с признаками долихоцефалии, микрогнатию, гипоплазию скул. У них определяется арковидное (готическое) нёбо, скученность зубов либо их ранняя потеря [3].

Изменения скелета при синдроме Марфана часто диагностируют при появлении симптомов, вызванных снижением мышечного тонуса и силы, при диастазе мышц, развитии грыжевых выпячиваний, часто рецидивирующих после хирургического лечения [3].

Патология органа зрения относится к характерным признакам синдрома Марфана. Дислокация хрусталика встречается у 60 - 80 % пациентов с синдромом Марфана и часто диагностируется в младенческом возрасте. Отмечают одностороннюю либо двустороннюю дислокацию со смещением хрусталика в любом направлении [3].

Определяются уплощение роговицы и увеличение длины глазного яблока, которые обычно сочетаются с миопией либо гиперметропией. К ухудшению миоза и аккомодации приводят гипоплазия радужной оболочки и гипоплазия цилиарной мышцы. Ранняя диагностика изменений органа зрения с помощью инструментальных методов исследования - необходимое звено в выявлении синдрома Марфана [3].

Сердечно-сосудистые изменения при синдроме Марфана включают пролабирование створок митрального клапана с или без регургитации, миксоматоз, дилатацию левого желудочка и сердечную недостаточность, дилатацию начального отдела легочной артерии и восходящего отдела аорты, аневризмы легочных, коронарных, мозговых и других сосудов. Сердечно-сосудистые изменения часто определяют прогноз жизни пациентов: в 90% случаев больные умирают, не дожив до 40-50 лет, в результате расслоения и разрыва аорты, прогрессирующей сердечной недостаточности, развившейся в результате недостаточности аортального и митрального клапанов [1].

Изменения кожи и мягких тканей у большинства пациентов с синдромом Марфана сопровождаются ранимостью от легкой до тяжелой степени. Растяжимость кожи сочетается с растяжимостью связочного аппарата, в результате наблюдаются вывихи и подвывихи, нередко повторяющиеся на протяжении жизни больного. Характерный диагностический признак - атрофические стрии, не связанные с изменениями массы тела, беременностью и гормональными нарушениями. Стрии выявляются на участках кожи в области наружной поверхности плеча, бедра, нижней трети спины и встречаются у 70 - 75 % больных с синдромом Марфана [2].

Результатом повышенной растяжимости кожи и мягких тканей являются грыжи, которые, как правило, рецидивируют после хирургического вмешательства.

6. Лечение

В случае диагностики синдрома Марфана пациентам рекомендуется ограничить до среднего либо низкого уровня физическую активность. Занятия спортом зависят от клинических проявлений и степени их выраженности. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений, дислокации хрусталика ограничивают выбор видов спорта. Следует избегать контактных видов спорта, при которых возможно развитие телесных повреждений, а также занятий, сопровождающихся повышением внутригрудного давления, из-за опасности развития пневмоторакса [3].

Больных с синдромом Марфана должны наблюдать различные специалисты, в том числе кардиолог, офтальмолог, травматолог, ортопед, клинический генетик и др., поскольку возникают мультидисциплинарные проблемы [3].

Изменения сердечно-сосудистой системы являются показанием для назначения медикаментозного и хирургических методов терапии. Фармакологическое лечение включает применение бета-адреноблокаторов с целью уменьшения скорости распространения пульсовой волны при прогрессирующем расширении аорты и регургитации на митральном либо аортальном клапане сердца. Максимальный профилактический эффект препаратов отмечен при диаметре аорты менее 4 см. Бета-адреноблокаторы эффективны также при аритмиях и гипертензии, часто возникающих при синдроме Марфана. Однако известные противопоказания (бронхиальная астма, брадикардия и др.), а также наличие гипотензии, снижения мышечного тонуса, слабости ограничивают их использование [3].

Применение блокаторов кальциевых каналов возможно в случаях ограничения применения бета-адреноблокаторов. Ведутся исследования по использованию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II [3].

Хирургическое лечение применяется при недостаточности клапанов сердца, пролабировании створок митрального клапана, значительном (более 55 мм) расширении восходящей аорты и ее расслоении. Оперативные методы лечения могут использоваться для коррекции других (скелетных, висцеральных) отклонений развития и возникающих на их фоне осложнений [3].

Поскольку имеется риск развития инфекционного эндокардита, при «малых» хирургических вмешательствах и выполнении определенных диагностических процедур показана антибиотикопрофилактика [3].

Рекомендуемые схемы лечения больных с синдромом Марфана включают коллаген-образующие, метаболические, замещающие дефицит макро- и микроэлементов сред[3].

Заключение

Синдром Марфана-- наследственное болезнь соединительной ткани с вовлечением скелетно-мышечной и сердечнососудистой систем и патологией глаз.

Патоморфология

Кистозный некроз средней оболочки аорты, мик-соматозная дегенерация клапанов сердца.

Клиническая картина:

Скелетно-мышечная система: высокий рост, астеническое телосложение (длина конечностей не пропорциональна длине туловища), арахнодактилия (длинные тонкие пальцы), деформация грудной клетки, высокое арковидное нёбо, кифосколиоз, слабость связочного аппарата.

Сердечно - сосудистая система: дилатация корня аорты, аортальная регургитация, расслаивающая аневризма аорты, пролапс митрального клапана, регургитация крови при недостаточности митрального клапана.

Глаза: иридоденез (дрожание хрусталика вследствие слабости цинновой связки), подвывих хрусталика, отслойка сетчатки, близорукость высокой степени.

Другие симптомы (не часто): геморрагический синдром, спонтанный пневмоторакс, гомоцистинурия-- клиника заболевания Марфана, умственная отсталость, в моче -- гиперэкскреция гомоцистина и метионина.

Синдром Билса -разновидность заболевания Марфана с нарушением синтеза белка фибриллина-2.

Синдром Элерса-Данло-Русакова (разные типы)

Расслоение стенки артерий с лентигинозом Синдром врождённой гиперрастяжимой кожи с марфаноподобным фенотипом Трисомия 8 имеет костные проявления, как при синдроме Марфана, но без глазных и сердечно-сосудистых признаков.

Клинически: умственная отсталость, микроцефалия, высокое нёбо, проптня, марфаноидный внешний вид, гломерулонефрит, почечная недостаточность, расширение IV желудочка.

Лечение: тактика ведения: наблюдение у участкового терапевта, кардиолога, офтальмолога и хирурга-ортопеда (при вероятности, генетическое консультирование). Физическую активность надлежит ограничить.

Хирургическое лечение: Реконструктивная сердечно-сосудистая операция.

Лекарственная терапия: пропранолол (анаприлин) может отсрочить развитие или замедлить прогрессирование расслоения аорты. Дозу подбирают до достижения желаемой ЧСС (в покое -- 60 в мин, при нагрузке -- не более 80 в мин). Эстрогены в сочетании с прогестероном для стимуляции пропорционального полового созревания у девушек (под наблюдением эндокринолога).

Наблюдение: частые обследования (по крайней мере два раза в год) в период роста, особое внимание следует обращать на ССС и позвоночник (сколиоз). При поражении сердца или увеличении диаметра корня аорты более 50 мм нужно будет рассмо30% вероятность хирургического вмешательства. При наличии подвывиха хрусталика -- хирургическая коррекция, но учитывая высокий риск развития глаукомы, операцию нужно предлагать только тем, кто не может обойтись корригирующими линзами.

Осложнения: септический эндокардит, расслаивающая аневризма аорты, недостаточность аортального или митрального клапана, дилатация сердца, отслойка сетчатки.

Литература

1. Синдром Марфана. Википедия. http://ru.wikipedia.org.

2. Клиническая диагностика синдрома Марфана. www.mednovosti.by/journal.aspx?article=495.

3. Синдром Марфана. www.ref.by/refs/50/11767/1.htm.

4. Cиндром Марфана (Болезнь Марфана): Генетические заболевания... vse-pro-geny.ru/ru_disease_1_Syndrom-Marfana_cиндром-Марфана-Болезн (98Кб) - 21.08.2010.

5. Марфана синдром. dic.academic.ru/dic.nsf/enc_medicine/17843/Марфана (43Кб) - 30.01.2009.

6. Синдром Марфана - симптомы и лечение Синдром Марфана, профилактика... www.yod.ru/diseases/id_1142/ (43Кб) - 22.09.2012.

Размещено на Allbest.ru