Наиболее часто медикаментозные осложнения возникают у пациентов, входящих в группу риска:

пациентов с заболеваниями печени и почек;

больных, одновременно принимающих несколько ЛС, что приводит к неконтролируемому их взаимодействию;

лиц, получающих ЛС с "узкой" терапевтической широтой;

детей и пожилых пациентов.

Факторы, обуславливающие возникновение побочных действий лекарств:

1. бесконтрольное применение лекарственных препаратов врачами и больными

2. побочные эффекты чаще всего возникает в предварительно пораженном заболеванием организме, основное заболевание изменяет реактивность организма, а измененная реактивность обуславливает неожидаемые эффекты при применении лекарственных препаратов

3. несомненную роль играет питание, которое может изменять реактивность организма и переносимость лекарственных препаратов

4. немаловажную роль играет возраст. Более высокая чувствительность связана с недостаточным развитием в детском возрасте, понижением в пожилом возрасте - энзимных систем, принимающих участие в расщеплении и обезвреживании некоторых веществ.

5. важен вопрос о генетической обусловленности ряда лекарственных поражений.

6. степень и темп сенсибилизации организма отчасти зависит от путей введения лекарств. Так, местные аппликации и ингаляции наиболее часто вызывают сенсибилизацию. При в\в введении сенсибилизация организма меньше, чем при в\м и в\к введениях.

побочный эффект лекарственный препарат

Побочные реакции на лекарственные средства разделяют на две группы:

1. прогнозируемые побочные реакции, которые:

а) часто дозозависимы,

б) связаны с известными фармакологическими свойствами лекарственного средства,

в) проявляются у других больных,

г) составляют до 80% и более побочных эффектов при использовании этих ЛС;

2. непрогнозируемые побочные реакции, которые:

а) обычно не зависят от дозы,

б) обычно не связаны с известными фармакологическими свойствами препарата,

в) часто связаны с иммунологической реактивностью больных или с генетическими особенностями больных, подверженных таким реакции

Побочное действие лекарств может проявляться как при передозировке лекарств, так и при их использовании в терапевтических дозах.

Передозировка лекарств бывает абсолютной (принята слишком большая доза) и относительной (доза терапевтическая, а концентрация в крови и в клетках слишком велика, в связи с особенностями фармакокинетики препарата у данного больного). При передозировке наблюдается значительное усиление основных и токсических эффектов лекарств. Например, при передозировке сосудорасширяющих средств возникает коллапс, возбуждающих - судороги, снотворных - наркоз и т.д.

Осложнения, не связанные с передозировкой, возникают не у всех пациентов и, как правило при длительном применении. Побочное действие может быть первичным, т.е. связанным с прямым воздействием на определенные органы и ткани, или вторичным (косвенным), не обусловленным прямым воздействием препарата на данные органы и ткани. Например, ненаркотические анальгетики оказывают прямое раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и вызывают тошноту, рвоту, образование эрозий на слизистой оболочке желудка. Поэтому применять их следует после еды. Это первичное побочное действие ненаркотических анальгетиков. Оказывая влияние на ферменты почек, эти препараты задерживают натрий и воду в организме. Появление отеков - это вторичное или косвенное действие ненаркотических анальгетиков.

Побочное действие лекарств может проявляться в нарушении функции нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, органов кроветворения и т.д.

Высокочувствительны к химическим веществам нервные клетки, поэтому препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут нарушать работоспособность, вызывать головную боль, головокружение, заторможенность и т.д. Некоторые группы лекарственных препаратов дают более специфические осложнения.

Так, при длительном применении нейролептиков, развивается паркинсонизм, транквилизаторов - нарушение походки (атаксия) и депрессия, возбуждающих - бессонница и т.д. Воздействие лекарственных препаратов иногда приводит к дистрофическим изменениям и даже к гибели нервного волокна и клетки. Так, антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, неомицин и др.) могут вызывать поражение слухового нерва и вестибулярного аппарата, производные 8-оксихинолина (энтеросептол, мексаформ и др.) - неврит зрительного нерва и т.д.

Печень является барьером между сосудами кишечника и общей системой кровообращения. При энтеральном введении (особенно) и при любом другом именно здесь накапливаются и подвергаются биотрансформации большинство лекарственных веществ. При этом может пострадать печень, особенно если в гепатоцитах препарат концентрируется и удерживается длительное время - основа для проявления гепатотоксичности. Высокой гепатотоксичностью обладают спирт этиловый, галогенсодержащие препараты (фторотан, аминазин, хлоралгидрат и др.), препараты мышьяка, ртути, некоторые антибиотики (тетрациклин, стрептомицин) и другие. Печень, богатая гликогеном и витаминами, более устойчива к действию химических агентов. Почки, как орган выведения, концентрируют лекарства - базис для проявления нефротоксичности.

Нефротоксическое действие оказывают антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, неомицин), бутадион, сульфаниламидные препараты, сосудосуживающие средства и другие лекарственные препараты. В настоящее время считают, что значительная часть нефрологических расстройств связана с возникновением аллергического процесса.

Большинство лекарственных препаратов, применяемых внутрь, оказывают влияние на слизистую оболочку полости рта и желудочно - кишечного тракта. При этом они могут раздражать слизистую оболочку, стимулировать секрецию соляной кислоты, тормозить выработку защитной слизи, замедлять процесс физиологической регенерации эпителия слизистой оболочки желудка - все это основа для ульцерогенного эффекта (образование изъязвлений на слизистых оболочках).

Ульцерогенностью обладают глюкокортикоиды, ненаркотические анальгетики, резерпин, тетрациклин, кофеин и другие препараты.

Одним из наиболее опасных осложнений лекарственной терапии является угнетение кроветворения - гемотоксическое действие. Так, при использовании противоэпилептических препаратов может наблюдаться анемия.

При использование левомицетина, бутадиона, амидопирина, сульфаниламидных препаратов и других - лейкопения вплоть до агранулоцитоза (уменьшение числа лейкоцитов), что нередко проявляется прежде всего язвенно-некротическими поражениями слизистой оболочки полости.

Обезболивающие (анальгетики) и нестероидные противовоспалительные средства (аспириновый ряд), как правило, угнетают почки, кроветворную систему имогут спровоцировать желудочные кровотечения.

Антибиотики даже при внутримышечном или внутривенном введении нарушают кишечную флору, кроветворение, влияют на почки, печень, способны вызвать аллергические реакции.

Бета-блокаторы (от стенокардии и гипертонии) влияют на легкие, вызывая спазм бронхов.

Гормональные препараты в том числе оральные противозачаточные средства могут принести избыточный вес, навредить печени, спровоцировать тромбоз глубоких вен ног и даже довести до депрессии.

Мочегонные (диуретики) обычно нарушают состав крови и влияют на сердце, вымывая из организма калий.

Применение салицилатов (аспирин) на фоне высокой температуры у детей может вызвать развитие синдрома Рейе. Это тяжелейшее осложнение характеризуется поражением мозга невоспалительного характера и острой жировой дегенерацией печени, имеет неблагоприятный, часто смертельный исход.

С большой осторожностью следует проводить фармакотерапию беременным женщинам, поскольку многие лекарственные препараты легко проникают через плацентарный барьер (проницаемость которого особенно велика в первые 8 недель беременности) и оказывают токсическое (в том числе тератогенное) действие на плод.

Тератогенным эффектом, то есть вызывающим аномалии развития, могут обладать препараты, влияющие на белковый синтез, на обмен нейромедиаторов, свертывание крови. Тератогенное действие обнаружено у глюкокортикоидов, салицилатов, тетрациклинов, синтетических антидиабетических препаратов, противосудорожных средств.

В настоящее время все лекарственные препараты до внедрения в клиническую практику проверяют на тератогенное действие.

Большое внимание уделяется изучению канцерогенного действия лекарств. Этой активностью обладают производные бензола, фенола, дегтярные мази, прижигающие средства. Способствовать росту и метастазированию опухолей могут половые гормоны и другие стимуляторы белкового синтеза.

Наиболее часто встречающимся осложнением лекарственной терапии являются аллергические реакции. В основе их лежат иммунологические механизмы.

При первом введении в организм на лекарство или на его комплекс с белком образуются антитела. При повторном введении в организме происходит реакция лекарства-антигена с образовавшимися антителами, тучные клетки дегранулируются, в кровь выбрасываются медиаторы аллергии, возникают кожные сыпи. отек Квинке, сывороточная болезнь, анафилактоидная реакция (реакция немедленного типа) или некротические очаговые поражения (реакция замедленного типа) в органах (в печени - гепатит, почках - гломерулонефрит, миокарде - миокардит и другие.

Такие осложнения могут вызывать антибиотики, сульфаниламидные препараты, ненаркотические анальгетики, витаминные препараты, аминазин, местные анестетики. Под влиянием лекарства-аллергена могут возникать некротические очаговые поражения (реакция замедленного типа) в органах (в печени - гепатит, почках - гломерулонефрит, миокарде - миокардит и т.д.). Такие осложнения вызывают сульфаниламидные, противоэпилептические средства, препараты йода, ртути, мышьяка и другие.

Для профилактики аллергических осложнений необходимо тщательно собирать анамнез. При наличии в анамнезе предрасположенности к аллергическим заболеваниям не следует назначать препараты продленного действия. Тщательный сбор семейного анамнеза поможет выявить наличие у пациента идиосинкразии - первичной непереносимости препаратов, передающейся по наследству. Идиосинкразия встречается на препараты йода, хинин, сульфаниламидные и другие.

Диагностика лекарственной аллергии является сложной клинической проблемой. Спектр доступных для клинических лабораторий тестов in vitro весьма ограничен.

На сегодняшний день предложена комплексная поэтапная диагностика лекарственной аллергии, которую реально можно внедрить в учреждениях здравоохранения

Широкое применение психотропных препаратов породило новую, весьма серьезную проблему - проблему лекарственной зависимости или наркомании.

Лекарственная зависимость развивается к наркотическим анальгетикам, кокаину, снотворным, спирту этиловому, транквилизаторам, некоторым возбуждающим средствам, препаратам растительного происхождения - гашиш, марихуана, опиуму.

С появлением химиотерапевтических средств выявилась еще одна группа осложнений, связанных с противомикробной активностью препаратов. Использование антибиотиков (пенициллина, левомицетина) может вызвать гибель и распад большого количества возбудителей заболевания и поступление в кровь эндотоксина. Это приводит к возникновению реакции обострения или бактериолиза. Все симптомы заболевания резко обостряются, что требует применения антитоксической терапии, противогистаминных препаратов и глюкокортикоидов.

Антибактериальные препараты широкого спектра действия, особенно антибиотики, подавляя чувствительную к ним микрофлору, способствуют размножению резистентных микроорганизмов, возникает дисбактериоз и суперинфекция. Наиболее часто начинает размножаться гриб Candida. Кандидоз, как правило, поражает слизистую оболочку полости рта.

Для профилактики этого осложнения антибиотики широкого спектра действия сочетают с противогрибковыми средствами (нистатин, леворин).

Наиболее частые побочные реакции, связанные с применением антибактериальных препаратов:

Аллергические реакции

Иммунобиологические нарушения: дизбактериоз кишечника, гипо- и авитаминозы, иммунодефицитные состояния

Токсические эффекты: нейротоксичность (цефалоспорины III поколения, фторхинолоны), гепатотоксичность (макролиды, левомицетин, рифампицин, противотуберкулезные препараты), нефротоксичность (аминогликозиды, гликопептиды), ототоксичность (аминогликозиды), гематотоксичность (левомицетин)

В следствии таких побочных эффектов как дизбактериоз и гепатоксичность при приёме например антибиотиков, противомикробных препаратов желательно параллельный приём препаратов регулирующие флору кишечника и защищающие печень от пагубного воздействия.

Побочные эффекты приблизительно в 0,1-0,24% случаев становятся причиной летальных исходов, причём одна из четырёх смертей в стационаре связана с медикаментозными осложнениями, различными по механизму развития, патологическим изменениям и клиническим проявлениям. Эпидемиологические исследования в США показали, что по частоте летальных исходов в общей структуре смертности лекарственные осложнения занимают четвёртое место после смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных опухолей и инсультов и уносят более 100 000 жизней в год. По данным метаанализа, проведённого в США, побочные эффекты лекарственной терапии выходят на 5-6-е место среди причин развития летальных исходов у госпитализированных пациентов.

Летальные исходы от приёма ЛС у больных, находившихся на лечении в стационаре, чаще всего возникают вследствие:

желудочно-кишечных кровотечений и осложнений пептических язв (при использовании глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов);

других кровотечений (при применении цитостатиков);

апластической анемии и агранулоцитоза (при назначении хлорамфеникола, цитостатиков, препаратов золота, некоторых НПВС);

поражения печени (среди 200 ЛС, способных вызвать поражение данного органа, наиболее часто упоминают противотуберкулёзные и психотропные средства, цитостатики, тетрациклин);

анафилактического шока, развившегося после введения антибактериальных ЛС (особенно группы пенициллина) и прокаина (новокаин*);

поражения почек (при использовании НПВС, аминогликозидов);

снижения резистентности к инфекциям вследствие применения ЛС, обладающих иммуносупрессивным эффектом (цитостатики, глюкокортикоиды).

Одни из наиболее часто встречающихся побочных эффектов ЛС, применяемых в терапевтических дозах, - реакции, обусловленные фармакологическими свойствами самого лекарственного препарата. Например, головная боль, тошнота, сухость во рту и двоение в глазах возникают при применении трициклических антидепрессантов. Лечение цитостатиками приводит к гибели не только опухолевых клеток, но и других интенсивно делящихся клеток, особенно в костном мозге, что закономерно приводит к лейко-, тромбоцитопении и анемии. Сердечные гликозиды, блокируя Na+, К+-АТФазу в мембране кардиомиоцитов, оказывают положительное инотропное действие. В то же время взаимодействие с этим ферментом в периферических сосудах может привести к нежелательному увеличению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), что можно рассматривать как побочный эффект. Использование атропина при брадикардии может вызывать сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, замедление моторики кишечника.

Адреноблокаторы - другая группа ЛС, широко использующихся в медицине и оказывающих значительное число неблагоприятных фармакодинамических эффектов. Эти ЛС (особенно пропранолол) обладают анксиолитическим действием, поэтому их не следует назначать пациентам, страдающим депрессией. Менее выражено это действие у надолола и атенолола. Кроме того, в-адреноблокаторы способны вызывать быструю утомляемость, сексуальную дисфункцию, бронхоспазм.

Использующиеся для лечения гипертонической болезни гуанетидин*, празозин, метилдопа вызывают ортостатическую гипотензию и выраженное головокружение, которые могут стать причиной падений и переломов. Применение антагонистов кальция, особенно короткого действия, при ИБС может вызвать "синдром обкрадывания" за счёт оттока крови из склерозированных сосудов сердца, не способных к дилатации, и развитие инфаркта миокарда, а при длительном применении у пожилых людей они увеличивают риск развития запора и кровотечений из ЖКТ.

Благодаря основным фармакологическим эффектам ЛС могут развиваться опосредованные ими биологические реакции, такие, как дисбактериоз, суперинфекция, возникновение устойчивых к лекарствам штаммов микроорганизмов, бактериолиз, угнетение иммунных процессов.

Дисбактериоз подразумевает количественное и качественное изменение микрофлоры ЖКТ под воздействием противомикробных ЛС. Чаще всего дисбактериоз развивается после длительного энтерального применения антибиотиков или сульфаниламидов. Восстановление микрофлоры кишечника в некоторых случаях происходит после прекращения лечения данными ЛС, однако в редких случаях возникает стойкое нарушение функции ЖКТ, белкового и витаминного обмена (особенно угнетается синтез витаминов группы В), уменьшается всасывание кальция, железа и ряда других веществ.

Суперинфекция - осложнение лекарственной терапии, появляющееся в результате подавления жизнедеятельности нормальной микрофлоры ЖКТ. Угнетение нормальной микрофлоры происходит под воздействием антибиотиков и различных иммунодепрессантов (глюкокортикоиды и цитостатики, химиотерапевтические средства). При суперинфекции возникают и интенсивно развиваются очаги устойчивой к действию данного ЛС условно-патогенной микрофлоры, которые могут стать причиной нового заболевания. Суперинфекции могут быть эндогенными и экзогенными. Эндогенную инфекцию чаще всего вызывают стафилококки, синегнойная и кишечная палочки, протей, анаэробы. Экзогенные суперинфекции обусловлены вторичным инфицированием новым возбудителем или устойчивым штаммом микроорганизмов того же вида, что и возбудитель первоначальной болезни (например, развитие кандидамикоза или аспергиллёза). При суперинфекции чаще всего происходит поражение слизистой оболочки кишечника, в некоторых случаях заканчивающееся перфорацией слизистой в результате некротизирующего действия грибов, перитонитом и гибелью больного. Реже развиваются висцеральные формы, протекающее с атипичной клинической картиной. Например, кандидамикозное поражение лёгких протекает чаще всего по типу интерстициальной пневмонии с затяжным течением, трудно диагностируемой рентгенологически. Нередко возникает кандидамикозный сепсис, который практически всегда заканчивается смертью больного. Другой пример суперинфекции - развитие аспергиллёза у ослабленных пациентов на фоне хронических заболеваний крови, ЖКТ и лёгких, а также на фоне длительного приёма антибиотиков, особенно тетрациклина. При этом поражаются кожные покровы и многие внутренние органы, что проявляется разнообразной клинической симптоматикой.

Псевдомембранозный колит - одно из тяжёлых осложнений лекарственной терапии клиндамицином, линкомицином или тетрациклином, в патогенезе которого большую роль играют аутоиммунные процессы и токсическое поражение. Это осложнение в 50% случаев заканчивается летальным исходом.

При применении бактерицидных противомикробных ЛС в больших дозах возможно развитие реакции бактериолиза Яриша-Герсгей - мера, которая характеризуется быстрым ухудшением состояния пациента или кратковременным нарастанием симптомов соответствующей патологии. Патогенез этого состояния обусловлен быстрым распадом микробных клеток и высвобождением значительного количества эндотоксинов. К микроорганизмам, способным продуцировать активные токсины, можно отнести сальмонеллы, спирохеты, некоторые штаммы кишечной и синегнойной палочек, протей. Для профилактики реакции бактериолиза необходимо правильно применять ЛС, включая использование средств интенсивной патогенетической терапии.

Антибактериальные лекарственные средства оказывают неблагоприятное воздействие и на иммунную систему. Их влияние на иммуногенез зависит от дозы, способа введения и длительности применения. Введённые перорально ЛС в терапевтических дозах оказывают незначительное влияние на иммунитет. В то же время применение этих ЛС (например, хлорамфеникола) в высоких дозах в течение длительного времени приводит к угнетению гуморального иммунитета (снижение количества В-лимфоцитов, угнетение пролиферативной их активности за счёт слабого антигенного раздражения), уменьшение активности фагоцитоза. Данный факт ещё раз доказывает необходимость правильно использовать ЛС.

Синдром отмены, как правило, возникает при внезапном прекращении приёма ЛС. Например, отмена хинидина может привести к тяжёлым аритмиям, антиангинальных ЛС - к приступу стенокардии, антикоагулянтов - к тромбоэмболическим осложнениям.

Для диагностики побочных эффектов ЛС необходимо провести ряд мероприятий.

Установить факт приёма пациентом медикаментозных средств (в том числе, ЛС безрецептурного отпуска, трав, оральных контрацептивов).

Установить связь между побочным эффектом и ЛС:

по времени приёма ЛС и времени появления побочной реакции;

по соответствию типа побочной реакции фармакологическому действию ЛС;

по частоте появления данного побочного эффекта в популяции, в том числе и от предполагаемого ЛС;

по концентрации "подозреваемого" ЛС или его метаболитов в плазме крови;

по реакции на провокационные тесты с "подозреваемым" ЛС (препарат вначале отменяют, а затем дают вновь);

по результатам patch-теста (контактный тест) при разных типах гиперчувствительности;

по данным кожной биопсии при неясной кожной сыпи (в некоторых случаях);

по реакции на кожные тесты

1. Диагностические тесты.

Общие лабораторные тесты при органоспецифических поражениях (например, определение концентрации транспептидаз в крови при поражении печени).

Биохимические и иммунологические маркёры активации иммунобиологического ответа:

определение концентрации общего гемолитического компонента и антинуклеарных антител при лекарственной волчанке;

обнаружение метаболитов гистамина в собранной за сутки моче при анафилаксии;

определение содержания триптазы2 - маркёра активации тучных клеток;

тест трансформации лимфоцитов.

Предупреждение побочных эффектов основано на знании фармакокинетики, фармакодинамики и принципов взаимодействия лекарственных средств.

Применяют при реакциях немедленного типа на полипептиды - антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу. В меньшей степени применимы при исследовании низкомолекулярных веществ (пенициллин), так как для них не идентифицированы иммуногенные детерминанты. Положительный результат кожного теста свидетельствует о наличии специфических антител класса IgE. Отрицательный результат свидетельствует либо об отсутствии специфических антител класса IgE, либо о неспецифичности тестового реагента.

В основу стратегии борьбы с нежелательными лекарственными реакциями положены следующие направления:

создание ЛС с максимально селективным действием;

замена в медицинской практике средств с узким диапазоном терапевтической концентрации более безопасными препаратами;

разработка методов оптимизации режимов дозирования - применение длительно действующих препаратов, лекарственных форм с медленным высвобождением, использование специальных средств доставки, позволяющих проникать исключительно в "целевой" орган.

В случае развития побочных эффектов лечебная тактика прежде всего включает отмену ЛС. Если препарат отменить невозможно, необходимо снизить его дозу, провести десенсибилизацию и симптоматическое лечение.

Чтобы уменьшить риск развития побочных эффектов ЛС, следует учитывать:

принадлежность ЛС к фармакологической группе, что определяет все возможные фармакологические эффекты;

возрастные и антропометрические характеристики пациентов;

функциональное состояние органов и систем организма, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС;

наличие сопутствующих заболеваний;

образ жизни (при интенсивной физической нагрузке увеличивается скорость выведения ЛС), характер питания (у вегетарианцев снижена скорость биотрансформации ЛС), вредные привычки (курение ускоряет метаболизм некоторых ЛС.

Побочные эффекты лекарственных препаратов могут быть связаны с фальсификацией лекарственных средств.

Антимикробные средства, особенно антибиотики и антипротозойные ЛС - самые часто фальсифицируемые в мире. Антибиотики подделываются в 8-10 раз чаще всех других лекарственных средств антипаразитарные - в 2-3 раза

Среди антибиотиков наиболее часто подделываются "старые" (пенициллин, ампицилиин, тетрациклин, ко-тримоксазол ихлорамфеникол)

Проблемы с фальсификацией в развивающихся странах с подделкой противотуберкулезных (особенно комбинированных) и противомалярийных лекарственных средств.

Среди противовирусных - случаи фальсификации интерферон-альфа, антиретровирусных, в последние годы - Тамифлю (оселтамивир)

Потеря активности вследствие неправильного хранения, особеннов странах с жарким климатом, истечения срока годности.

Заключение