А-адреноблокаторы и симпатолитики

Основные недостатки неселективных а-адреноблокаторов, их применение в клинической практике. Принципы неотложной помощи при отравлении резерпином. Механизм гипотензивного действия р-адреноблокаторов. Лечебное действие при сердечной недостаточности.

Рубрика Медицина
Вид доклад
Язык русский
Дата добавления 19.08.2017
Размер файла 35,1 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

А-адреноблокаторы и симпатолитики

а-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние селективного а-адреномиметика фенилэфрина, ослабляют эффекты норэпинефрина, обусловленные действием на а-адренорецепторы (при этом сохраняются ргадреномиметические эффекты). На фоне а-адреноблокаторов эпинефрин снижает АД, так как сосудосуживающие а-адренорецепторы блокированы, а сосудорасширяющие р2-адренорецепторы остаются доступными для активации.

а-Адреноблокирующей активностью обладают:

• фентоламин - производное имидазола;

• троподифен - эфир аминоспирта тропина;

• пророксан - производное пирролидина;

• ницерголин - синтетический аналог алкалоидов спорыньи, содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот.

а-Адреноблокаторы оказывают гипотензивное действие в результате угнетения сосудодвигательного центра, расширения артерий и емкостных вен. АД снижается по ортостатическому (постуральному) типу - значительно сильнее в вертикальном положении, чем в горизонтальном.

При резком подъеме возможен ортостатический коллапс с потерей сознания. Для профилактики ортостатического коллапса после введения а-адреноблокаторов необходимо лежать в течение 1-2 ч. Расширение вен сопровождается уменьшением преднагрузки на сердце.

а-Адреноблокаторы расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные процессы биоэнергетики и синтез АТФ.

Блокада пресинаптических а2-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина, а также нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват. Норадреналин, активируя р-адренорецепторы, вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует секрецию ренина.

В итоге ослабляется гипотензивный эффект а-адреноблокаторов.

1 Спорынья, или маточные рожки, - покоящаяся форма (склероций) гриба - паразита ржи. Содержит эрголиновые (от франц. ergot - «петушиная шпора») водорастворимые и нерастворимые алкалоиды - производные тетрациклического соединения d-лизергиновой кислоты (6-метилэрголина). Водорастворимый алкалоид - эргометрин, водонерастворимые алкалоиды - эрготамин, эргокриптин, эргокристин, эргокорнин.

глюкозы, тормозит агрегацию тромбоцитов. Обладает свойствами ноотропного средства, так как улучшает память и внимание. Не вызывает артериальной гипотензии.

Селективные агадреноблокаторы. Недостатки неселективных а-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические а2- адренорецепторы, побудили к созданию селективных блокаторов постсинаптических а1-адренорецепторов.

Наиболее известные лекарственные средства этой фармакологической группы:

празозин;

• алфузозин ;

• доксазозин ;

• тамсулозин;

• теразозин.

Празозин обладает в 1000 раз более выраженным аффинитетом к а1-адренорецепторам, чем к пресинаптическим а2-адренорецепторам. Кроме а1-адреноблокирующих свойств, обладает миотропными спазмолитическими, поскольку ингибирует фосфодиэстеразу и вызывает накопление цАМФ. Празозин уменьшает регионарное сосудистое сопротивление, тонус периферических вен, вызывает сильную ортостатическую гипотензию, особенно при первом приеме (феномен первой дозы). В связи с этим в первый раз празозин принимают в половинной дозе, перед сном, отменив предварительно мочегонные средства.

В норме при переходе из горизонтального в вертикальное положение систолическое АД незначительно снижается, диастолическое АД слегка повышается.

Таблица 11-1. Фармакокинетика а-адреноблокаторов

а-Адреноблокаторы

Биодоступность при приеме внутрь, %

Связь с белками плазмы, %

Период полуэлиминации, ч

Пути элиминации

Фентоламин

5

54

0,3

Метаболизм в печени, экскреция с мочой (70%) и желчью (30%)

Празозин

50-85

97

4-6

Метаболизм в печени, экскреция с желчью

Доксазозин

60-70

98

19-22

Метаболизм в печени (65%), экскреция с мочой (10%) и желчью (5% в неизмененном виде)

Алфузозин

60-65

90

8-9

Метаболизм в печени (7591%), экскреция с мочой (9-11% в неизмененном виде) и желчью

Тамсулозин

90-98

94-99

10-12

Метаболизм в печени, экскреция с мочой (4-9% в неизмененном виде)

Теразозин

90-95

90-94

12

Метаболизм в печени, экскреция с мочой (40%, из них 10% в неизмененном виде) и желчью (60%)

Применение а-адреноблокаторов в клинической практике ограничено. а-тАдреноблокаторы (празозин, доксазозин, теразозин) являются средствами второго ряда для длительной терапии артериальной гипертензии. Их назначение предпочтительно при таких сопутствующих заболеваниях, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, эректильная дисфункция, сахарный диабет, атерогенная дислипидемия, облитерирующий эндартериит нижних конечностей, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, а также у злостных курильщиков.

Алфузозин, тамсулозин и во вторую очередь доксазозин, теразозин и празозин применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы со слабоили умеренно выраженной симптоматикой у больных, ожидающих операции, или у тех, кто хотел бы избежать хирургического вмешательства, а также для реабилитации в послеоперационном периоде. Дополнительные показания к применению аг адреноблокаторов: расстройства мочеиспускания при хроническом простатите, обструктивные нарушения мочеиспускания у женщин, мочекаменная болезнь с конкрементами в нижней трети мочеточника.

Важное показание к применению неселективных а-адреноблокаторов фентоламина и троподифена - купирование и профилактика гипертонического криза при феохромоцитоме1 (в том числе во время операции) и гипертонического криза, вызванного резкой отменой клонидина, употреблением тираминсодержащих продуктов на фоне лечения ингибиторами МАО.

Фентоламин и троподифен применяют при трофических язвах конечностей, вялозаживающих ранах, пролежнях, отморожениях, окклюзионных нарушениях периферического кровообращения - болезни Рейно, облитерирующем эндартериите, акроцианозе, в начальной стадии атеросклеротической гангрены.

Ницерголин применяют при острых и хронических нарушениях мозгового кровотока (атеросклерозе, тромбозе или эмболии сосудов головного мозга, транзиторной ишемической атаке), сосудистой деменции. Пророксан показан для профилактики морской и воздушной болезни, при морфинном и алкогольном абстинентном синдроме, диэнцефальном кризе симпатоадреналового типа, синдроме Меньера, тревожно-депрессивном синдроме, аллергических дерматозах.

а-Адреноблокаторы ранее применяли для лечения сердечной недостаточности. В настоящее время установлено, что они повышают летальность таких больных.

Побочные эффекты а-адреноблокаторов: ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение потребности сердца в кислороде (вплоть до приступов стенокардии), сухость во рту, диспепсия, отеки конечностей, кожные аллергические реакции.

а-Адреноблокаторы противопоказаны при гипотензивных состояниях (систолическом АД менее 80 мм рт.ст.), склонности к ортостатическим реакциям, выраженном атеросклерозе коронарных и мозговых сосудов, тахикардии, аортальном стенозе, открытом боталловом протоке, пороках сердца со сниженным кровенаполнением левого желудочка, беременности, лактации, детям до 12 лет. Фентоламин противопоказан при тяжелой патологии почек, доксазозин не назначают при заболеваниях печени.

Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях. Представителем симпатолитиков является резерпин - алкалоид корня лианы раувольфии змеевидной (Rauwolfia serpentina),произрастающей в Индии, Шри-Ланке, на острове Ява и Малайском полуострове. Раувольфия упоминается в Аюрведе. В древности корень раувольфии применяли для лечения укусов змей (лиана похожа на змею), инсомнии, артериальной гипертензии. Название «раувольфия» растение получило в честь немецкого ботаника Леонарда Раувольфа из Аугсбурга, описавшего его в 1582 г. Первое сообщение о применении корня раувольфии для лечения психических расстройств и гипертензивных состояний появилось в индийском медицинском журнале в 1931 г. Аналогичную работу в европейском журнале опубликовал врач из Бомбея Рустам Джаль Вакил в 1949 г. сенсибилизирует адренорецепторы), депрессии, паркинсонизме, эпилепсии, нефросклерозе, выраженном атеросклерозе мозговых сосудов, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, беременности (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за отека слизистой оболочки носа и гортани).

При отравлении резерпином легкой степени возникает сонливость. Пострадавшего можно разбудить, спинномозговые сухожильные рефлексы сохранены или даже усилены, тонус скелетных мышц снижен. Характерны сужение зрачков, птоз, отечность лица, потливость, брадикардия, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, задержка мочеиспускания. Слизистая оболочка носа и гортани набухает, дыхание затрудняется. При тяжелом отравлении развиваются кома, атриовентрикулярная блокада, сосудистый коллапс, угнетение дыхания, отек гортани и легких, желудочное кровотечение. Симптомы интоксикации сохраняются 2-3 дня.

Принципы неотложной помощи при отравлении резерпином следующие:

• стабилизация состояния больного (инфузионная терапия, допамин, норэпинефрин, атропин, преднизолон, ИВЛ);

• промывание желудка, назначение солевых слабительных средств и энтеросорбентов;

р-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в отношении р- адренорецепторов. Терапевтические эффекты р-адреноблокаторов обусловлены преимущественно блокадой Ргадренорецепторов.

Первое лекарственное средство этой группы, не утратившее значение до настоящего времени, - пропранолол. Его создал в начале 1960-х гг. шотландский фармаколог Джеймс Уайт Блэк. После публикации в журнале «Ланцет» в 1964 г. пропранолол начали применять в кардиологии. За открытие р-адреноблокаторов (а также блокаторов Н2-рецепторов) Дж. Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии. Один из первых кардиоселективных ргадреноблокаторов - метопролол - применяется с 1975 г.

К неселективным блокаторам всех типов р-адренорецепторов (р-ь р2, р3), помимо пропранолола, относятся:

• надолол;

• пиндолол;

• тимолол.

Эффекты и применение р-адреноблокаторов Антиангинальное действие. Антиангинальное действие р-адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в кислороде. Лекарственные средства этой группы:

уменьшают ЧСС;

ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани (окисление жирных кислот требует больших затрат кислорода);

• удлиняют диастолу, во время которой происходят перфузия миокарда кровью и перераспределение кровотока к его субэндокардиальным слоям;

• улучшают коллатеральное кровообращение.

р-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный вазоспазм. Коронарные артерии суживаются вследствие блокады р2-адренорецепторов. У больных вариантной стенокардией р-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.

Несмотря на сужение коронарных сосудов, р-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии паралитически расширены из-за повышенной концентрации углекислоты, ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда под влиянием р-адреноблокаторов способствует перераспределению крови в зону ишемии.

р-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство ЛНП к белкам артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин- ацилтрансферазу - фермент, ответственный за этерификацию холестерина и его накопление в сосудистой стенке. адреноблокатор резерпин гипотензивный сердечный

• р-Адреноблокаторы (в наибольшей степени липофильные) оказывают кардиопротективное действие:повышают выделение простациклина из эндотелия сосудов, что угнетает агрегацию тромбоцитов и предотвращает тромбообразование в коронарной системе;

• стабилизируют плазматическую и лизосомальную мембраны;

• проявляют антиоксидантные свойства;

• облегчают диссоциацию оксигемоглобина.

р-Адреноблокаторы применяют для лечения стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда, вторичной профилактики ИБС. Они особенно показаны при сопутствующих артериальной гипертензии и аритмии.

При инфаркте миокарда р-адреноблокаторы уменьшают зону некроза, снижают опасность разрыва сердца, желудочковой фибрилляции и постинфарктного ремоделирования левого желудочка (выраженная дилатация и изменение геометрической формы). Они особенно эффективны у больных осложненным инфарктом миокарда, страдающих аритмией и сердечной недостаточностью. Лучшие результаты получены при назначении р-адреноблокаторов в первые 2 дня после коронарной катастрофы.

Во время лечения р-адреноблокаторами необходимо контролировать ЧСС (не менее 45-50 в минуту) и АД, периодически регистрировать ЭКГ и проводить эхокардиографию. Опасные симптомы побочного действия: головокружение, слабость, головная боль, одышка, влажные хрипы в легких.

Антиаритмическое действие. р-Адреноблокаторы уменьшают автоматизм синусного, атриовентрикулярного узлов и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической формы фибрилляции предсердий, суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии. р-Адреноблокаторы особенно эффективны при аритмии у больных с высоким симпатическим тонусом (тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами), сопутствующей ИБС, пролапсом митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатией, при врожденных и приобретенных синдромах удлинения интервала О-Т.

Механизм гипотензивного действия р-адреноблокаторов остается не вполне ясным. Известно, что средства этой фармакологической группы:

• уменьшают сердечный выброс на 15-20%;

• снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, - лимбической системы и гипоталамуса;

• уменьшают на 60% продукцию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;

• блокируют пресинаптические р-адренорецепторы, что сопровождается уменьшением выделения норадреналина;

• стимулируют образование простациклина.

Гипотензивный эффект р-адреноблокаторов не коррелирует с уменьшением активности ренина и концентрации норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не отличаются повышенной чувствительностью к терапии. Как растворимые в липидах (проникающие через ГЭБ), так и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства влияют на АД в одинаковой степени.

После приема пропранолола и других средств, блокирующих не только р-1-адренорецепторы сердца, но и р2- адренорецепторы сосудов, сначала снижается систолическое АД. Диастолическое АД в первые дни лечения может даже увеличиваться. р-Адреноблокаторы устраняют сосудорасширяющее влияние р2- адренорецепторов, а также вызывают спазм артерий в ответ на недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным выбросом крови. Диастолическое АД уменьшается спустя 1-2 нед регулярного приема, когда подавляется секреция ренина и завершается адаптация к уменьшенному сердечному выбросу.

р-Адреноблокаторы являются средствами первого ряда при артериальной гипертензии с гиперкинетическим типом кровообращения. Они устраняют рефлекторное повышение симпатического тонуса, возникающее при приеме вазодилататоров. Кардиоселективные р-адреноблокаторы наиболее предпочтительны на поздних стадиях артериальной гипертензии, когда в процесс вовлекаются почки, при сопутствующих сахарном диабете, заболеваниях легких. В частности, кардиоселективные р-адреноблокаторы уменьшают протеинурию.

р-Адреноблокаторы не вызывают ортостатических явлений, препятствуют повышению АД при стрессе, физических усилиях, ограничивают венозный возврат крови (уменьшают преднагрузку), препятствуют агрегации тромбоцитов, улучшают микроциркуляцию, предупреждают гипокалиемию.

При приеме р-адреноблокаторов в течение 6-12 мес уменьшается выраженность гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров. Привыкание к гипотензивному действию р-адреноблокаторов не развивается.

На результаты фармакотерапии р-адреноблокаторами оказывает влияние полиморфизм гена, отвечающего за синтез р-1-адренорецепторов. Замены в нуклеотидной последовательности гена сопровождаются усилением гипотензивного эффекта.

Лечебное действие при сердечной недостаточности. р-Адреноблокаторы применяют для лечения ХСН. При этом заболевании активируется симпатоадреналовая система. Возрастает продукция норадреналина, нарушается его метаболизм, что ведет к избыточной активации р-адренорецепторов. В результате увеличиваются пред- и постнагрузка, кислородный запрос сердца, кардиомиоциты перегружаются ионами кальция, возникает электрическая нестабильность миокарда (кардиомиопатия перегрузки). Почти у всех больных ХСН при суточном мониторировании ЭКГ выявляют опасные для жизни желудочковые аритмии. Норадреналин также суживает коронарные артерии, вызывает гипертрофию, апоптоз и некроз кардиомиоцитов, ишемию и фиброз миокарда, активирует ренинангиотензиновую систему (РАС).

Кардиоселективные р-адреноблокаторы (бисопролол, метопролол и небиволол) являются средствами выбора при систолической ХСН П-М функционального класса с низкой фракцией выброса и тахикардией, а также при бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда. р-Адреноблокаторы, уменьшая ЧСС, обеспечивают полноценную диастолу, повышают сократимость миокарда и фракцию выброса, препятствуют гипертрофии и фиброзу миокарда, оказывают антиаритмическое и кардиопротективное действие, угнетают продукцию ренина и ангиотензина II. Важным эффектом р-адреноблокаторов является устранение десенситизации р-адренорецепторов с восстановлением их реакции на адренергическую стимуляцию.

р-Адреноблокаторы хорошо зарекомендовали себя для лечения ХСН на фоне дилатационной дисфункции миокарда (фиброза и гипертрофической кардиомиопатии).

р-Адреноблокаторы при ХСН назначают в малых дозах (1/8 терапевтической дозы) в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II. Дозы удваивают каждые 2-4 нед под контролем показателей сократительной функции миокарда и АД. Начало лечения может сопровождаться клиническим ухудшением у 10-20% больных. Восстановление сердечной деятельности происходит с третьего месяца терапии.

Лечебное действие при глаукоме. Тимолол при применении в форме глазных капель подавляет секрецию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток. Снижает внутриглазное давление при всех формах глаукомы в течение 24 ч. Нежелательные местные эффекты тимолола: конъюнктивит, блефарит, блефароптоз, кератит, диплопия.

Психотропное действие. Пропранолол и другие липофильные р-адреноблокаторы, как дневные анксиолитики, уменьшают страх, тревогу, предотвращают панические состояния, устраняют патологическую агрессивность, ослабляют центральные звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.

Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при стенокардии, аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона. Прием пропранолола можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными выступлениями.

Побочные эффекты неселективных р-адреноблокаторов. При приеме неселективных р-адреноблокаторов в низких дозах частота побочных эффектов составляет 015%, в средних дозах - 8-23%, в высоких - 20-30%.

р-Адреноблокаторы угнетают сердце в покое: вызывают брадикардию, блокаду атриовентрикулярного узла и других отделов проводящей системы сердца, сердечную недостаточность, артериальную гипотензию, отеки.

Они блокируют р2-адренорецепторы гладких мышц, поэтому вызывают спазм коронарных и периферических сосудов (вплоть до ишемической гангрены конечностей), бронхоспазм, сокращение беременной матки, усиливают перистальтику кишечника.

р-Адреноблокаторы тормозят гликогенолиз и у больных сахарным диабетом 1-го типа усиливают гипогликемию, вызываемую сахаро-снижающими средствами. Кроме того, р-адреноблокаторы маскируют важные симптомы гипогликемии: тахикардию, тремор, потливость. У больных сахарным диабетом 2-го типа р- адреноблокаторы усугубляют инсулинорезистентность, поскольку суживают артерии и этим препятствуют утилизации глюкозы в скелетных мышцах.

р-Адреноблокаторы влияют на метаболизм липидов. В первые 2 мес лечения в плазме увеличивается концентрация триглицеридов (снижается активность эндотелиальной липопротеинлипазы), липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), уменьшается концентрация ЛВП, хотя концентрация холестерина не изменяется.

р-Адреноблокаторы могут вызывать эректильную дисфункцию.

В ближайшие дни после прекращения приема р-адреноблокаторов иногда развивается синдром отдачи с усилением ишемии миокарда, что проявляется учащением приступов стенокардии, отрицательной динамикой на ЭКГ, повышенным риском инфаркта миокарда и даже внезапной сердечной смерти.

Достаточно регулярного приема р-адреноблокаторов в течение 3 мес, чтобы после резкого завершения лечения развился синдром отдачи. Длительность синдрома отдачи составляет 1-21 сут, наиболее выраженные нарушения возникают в первые 7 дней после прекращения приема.

Механизм синдрома отдачи состоит в реадаптации реакций метаболизма, на которые воздействуют р- адреноблокаторы. На фоне лечения происходит новообразование р-адренорецепторов (ир-регуляция), тормозятся превращение тироксина в трийодтиронин, секреция ренина, снижаются агрегация тромбоцитов и сродство гемоглобина к кислороду. После отмены р-адреноблокаторов норадреналин и адреналин активируют дополнительное количество р-адренорецепторов, растет концентрация трийодтиронина, увеличивается активность ренина и тромбоксана А2, нарушается диссоциация оксигемоглобина и затрудняется поступление кислорода в кардиомиоциты.

Для профилактики синдрома отдачи дозу р-адреноблокаторов уменьшают постепенно на протяжении 2 нед. р- Адреноблокаторы необходимо отменить за 48 ч до планового хирургического вмешательства, но после операции прием возобновляют.

Кардиоселективные р-1-адреноблокаторы в малых дозах оказывают селективное действие на сердце. Индекс кардиоселективности (сооотношение блокад рг и р,,-адренорецепторов) составляет для атенолола 35, бисопролола - 75, бетаксолола и метопролола - 25, небиволола - 290.

Кардиоселективные р-1-адреноблокаторы реже вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и бронхов, эректильную дисфункцию, гипогликемию у больных сахарным диабетом 1 -го типа и инсулинорезистентность при сахарном диабете 2-го типа. Кардиоселективные р-1-адреноблокаторы препятствуют развитию атеросклероза.

При сахарном диабете средства этой группы благодаря снижению АД уменьшают риск сердечно-сосудистой патологии. При инфаркте миокарда кардиоселективные р-1-адреноблокаторы безопаснее неселективных средств, так как не повышают периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце.

К группе кардиоселективных р-1-адреноблокаторов относятся:

• атенолол ;

• бетаксолол ;

• бисопролол;

• метопролол;

• эсмолол .

Эсмолол отличается выраженными антиаритмическими, антиангинальными, гипотензивными свойствами и коротким периодом полуэлиминации (9 мин). Его применяют в неотложной кардиологии для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза, артериальной гипертензии и тахикардии в интра- и периоперационном периодах, а также для управляемой гипотензии, назначают при инфаркте миокарда.

р-Адреноблокаторы с сосудорасширяющим действием:

Небиволол наиболее селективно блокирует ргадренорецепторы и расширяет сосуды, стимулируя выделение ЫО1 из эндотелия крупных (емкостных) и мелких (резистивных) артерий. Небиволол увеличивает продукцию N0 при участии пуриновых рецепторов P2Y и рецепторов эстрогенов, потенцирует активирующее влияние 5- НТ-рецепторов на активность N0-синтазы, тормозит инактивацию N0 супероксидными радикалами. Небиволол также повышает образование простациклина, уменьшает продукцию эндотелина-1 и ангиотензина II. Важными плейотропными эффектами небиволола, не связанными с блокадой р1-адренорецепторов, являются:

• антиоксидантный;

• противовоспалительный (снижение концентрации С-реактивного белка в плазме и экспрессии молекул клеточной адгезии в эндотелии);

• антитромботический (уменьшение адгезии и агрегации тромбоцитов, стимуляция синтеза простациклина и повышение активности тканевого активатора плазминогена);

• противоатеросклеротический (уменьшение концентрации в плазме триглицеридов и общего холестерина, проницаемости сосудистой стенки для ЛНП, торможение пролиферации и миграции гладко-мышечных клеток в интиму, увеличение концентрации ЛВП);

• метаболический (снижение инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2-го типа в результате улучшения утилизации глюкозы в скелетных мышцах, повышения продукции в жировой ткани адипонектина).

Небиволол не суживает бронхи, улучшает почечный кровоток и оказывает слабое мочегонное действие.

Фармакокинетика р-адреноблокаторов зависит от их липофильных или гидрофильных свойств (табл. 12-1). Липофильные средства - пропранолол, небиволол, бисопролол. Умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, бетаксолол. Гидрофильные свойства имеют надолол и атенолол.

Липофильные р-адреноблокаторы:

• обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь;

• подвергаются пресистемной элиминации (50-85% дозы инактивируется при первом прохождении через печень, т.е. до поступления к р-адренорецепторам);

• связываются с белками плазмы на 80-95%;

• имеют преимущественно метаболический клиренс (окисляются изоферментом 2D6; окисление пропранолола также катализируют изоферменты 1А2, 2С18, 2С19 и 3А4) и относительно короткий период полуэлиминации (обычно принимают 2-3 раза в сутки);

1 Метаболизм и эффекты оксида азота подробнее рассмотрены в лекции 37.

• могут быть назначены больным со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (15-35 мл/мин);

• влияют на мозговое кровообращение и ЦНС, поскольку накапливаются в головном мозге в концентрации, в 13-20 раз более высокой, чем в крови;

• значительно снижают риск смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях, так как повышают тонус центра блуждающего нерва и обладают выраженными антиаритмическим и противоишемическим эффектами;

• оказывают более значительное кардиопротективное действие. Гидрофильные р-адреноблокаторы:

• плохо всасываются из кишечника;

• не инактивируются в печени при первом пассаже;

• присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул, так как мало связываются с плазменными белками;

• медленно элиминируются почками, имеют длительный период полуэлиминации;

• не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.

Таблица 12-1. Фармакокинетика р-адреноблокаторов

Р-Адреноблокаторы

ЛипофильностьКоэффициент распределения в п-октаноле/фосфатном буфере (рН=7,4; t=37 °С). плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кардиологических заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией;, %

Биодоступность %

Период элиминации, ч

Связь с белками плазмы, %

Активные метаболиты

Кли

)енс

печеночный

почечный

Липофильные Р-адреноблокаторы

Пропранолол

20,2

30-40

2-5

90

+

100

-

Небиволол

18

12-96

10-12

98

+

50

40

Бисопролол

2,5-4,8

90

10-12

30

-

50

50

Умеренно липофильные (амфифильные) Р-адреноблокаторы

Метопролол

1

50

3-4

10

+

100

-

Пиндолол

0,8

90

3-4

50

-

60

40

Бетаксолол

0,6

90

12-24

50

-

10

90

Гидрофильные Р-адреноблокаторы

Надолол

0,07

30-40

12-24

25

-

-

100

Атенолол

0,02

40-50

6-9

5

-

10

90

Биодоступность р-адреноблокаторов увеличивается при приеме после еды. Это обусловлено перераспределением кровотока: увеличением кровоснабжения кишечника и «обкрадыванием» печени, в результате чего снижается метаболическая активность гепатоцитов. Поступление р-адреноблокаторов в системный кровоток увеличивается у людей пожилого возраста в связи с угнетением систем биотрансформации в печени, а также при циррозе печени.

Пропранолол, метопролол и небиволол превращаются в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% эффективности метопролола обусловлено действием активных метаболитов - а-гидроксиметил-метопролола и О-диметилметопролола, образующихся при участии изофермента 2D6. При носительстве функционально дефектных аллельных вариантов гена СУР2Э6 скорость биотрансформации и клиренс метопролола снижаются. Это сопровождается развитием побочных эффектов: выраженной артериальной гипотензии, брадикардии, атриовентрикулярной блокады. Для эффективной и безопасной фармакотерапии в таких случаях дозу метопролола необходимо снижать.

Установлены индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 ч, у людей с медленным метаболизмом (при носительстве аллельных вариантов гена СУР2Э6) биодоступность небиволола почти полная, концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэлиминации - 30-50 ч.

Эсмолол быстро гидролизуется арилэстеразой эритроцитов, печени и почек с образованием неактивного деэтерифицированного метаболита и метанола.

р-Адреноблокаторы классифицируют по продолжительности эффекта.

• Средства длительного действия (период полуэлиминации - 6-24 ч): надолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол.

• Средства со средней продолжительностью действия (период полуэлиминации - 2-5 ч): пропранолол, пиндолол, метопролол.

• Средство короткого действия (период полуэлиминации - 9 мин): эсмолол.

При повторном приеме продолжительность действия р-адреноблокаторов увеличивается: липофильные р- адреноблокаторы ухудшают печеночный кровоток (например, пропранолол снижает кровоток на 30%), а гидрофильные - ухудшают почечный кровоток и, следовательно, уменьшают почечный клиренс.

Противопоказания к применению р-адреноблокаторов. р-Адреноблокаторы противопоказаны при выраженной брадикардии (ЧСС - менее 45-50 в минуту), синдроме слабости синусного узла, синоатриальной блокаде, атриовентрикулярной блокаде, острой сердечной недостаточности, тяжелой ХСН, артериальной гипотензии (систолическое АД - менее 90-100 мм рт.ст.), вазоспастической стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, метаболическом ацидозе, депрессии, беременности. р-Адреноблокаторы самостоятельно не применяют при феохромоцитоме, так как они повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих р2-адренорецепторов. При феохромоцитоме их можно применять для купирования тахикардии и аритмии только в комбинации с а-адреноблокаторами.

Возможно осторожное применение кардиоселективных ргадреноблокаторов при сопутствующих заболеваниях: облитерирующем эндартериите, болезни Рейно, бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.

При назначении беременным р-адреноблокаторы, стимулируя сократительную активность матки, могут провоцировать преждевременные роды, вызывают у плода брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, угнетают дыхание. В последнее время некоторые р-адреноблокаторы стали применять для усиления родовой деятельности у женщин, страдающих гестозом с артериальной гипертензией.

Оба типа адренорецепторов блокируют следующие лекарственные средства:

карведилол ;

• проксодолол ;

• урапидил .

Карведилол блокирует агадренорецепторы, р-адренорецепторы и потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантное, кардиопротективное и противоатеросклеротическое действие, снижает инсулинорезистентность. Влияние карведилола на р-1-адренорецепторы в 12 раз сильнее, чем действие метопролола, соотношение а- и р-адреноблокирующей активности составляет 1:23. Блокада аг адренорецепторов сопровождается снижением постнагрузки на сердце и напряжения стенки левого желудочка во время систолы.

Карведилол препятствует апоптозу кардиомиоцитов, пролиферации соединительной ткани в миокарде, его гипертрофии и ремоделированию, предотвращает развитие гипертрофии гладких мышц и дисфункцию эндотелия артерий, тормозит секрецию ренина. По антиангинальному и гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол значительно превосходит пропранолол.

Карведилол обладает низкой биодоступностью (25%) из-за выраженной пресистемной элиминации. При ХСН его биодоступность повышается с ростом концентрации в крови в 1,5-2 раза. Карведилол окисляется изоферментами 1А2, 2С9 и 2D6. Период полуэлиминации карведилола составляет 7-10 ч.

Карведилол назначают при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии, ХСН. Побочные эффекты и противопоказания к применению такие же, как у других р-адреноблокаторов.

Отечественный блокатор а!- и р-адренорецепторов и миотропный спазмолитик проксодолол* активнее в отношении р-адренорецепторов в 100 раз, чем в отношении а-адренорецепторов. Он уменьшает ЧСС, не влияет на атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость. Обладает антиаритмической активностью с мембраностабилизирующим компонентом (эти эффекты выражены у него в большей степени, чем у пропранолола). Проксодолол* расширяет сосуды легких и сердца, оказывает противоишемическое и гипотензивное действие. При применении в форме глазных капель угнетает продукцию внутриглазной жидкости и нормализует повышенное внутриглазное давление.

Проксодолол* применяют для курсового лечения артериальной гипертензии, стенокардии, купирования гипертонического криза, назначают в глазных каплях при открытоугольной глаукоме. Он хорошо переносится, лишь в единичных случаях вызывает брадикардию и тенденцию к ослаблению сократительной функции миокарда. Проксодолол* противопоказан при выраженной брадикардии и сердечной недостаточности.

Производное урацила урапидил оказывает «гибридное» действие, так как блокирует а!-, р-1-адренорецепторы и одновременно является агонистом тормозящих пресинаптических а2-адренорецепторов. Он также активирует 5-НТ-рецепторы в ЦНС, что сопровождается центральным гипотензивным эффектом. Расширяет артерии и в меньшей степени вены, уменьшает АД и легочную гипертензию, не вызывает тахикардии, ортостатических нарушений, феномена первой дозы и привыкания, расширяет бронхи, улучшает мозговой и почечный кровоток, тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Урапидил вводят внутривенно. Связь с белками плазмы - 80%. Он проникает через ГЭБ и плаценту. Концентрация в крови снижается в две фазы: сначала быстро, затем медленно. Большая часть урапидила превращается в печени в неактивное гидроксилированное производное. Около 50-70% неизмененного урапидила и его метаболитов выводится почками, остальное количество элиминируется в виде метаболитов с желчью. Период полуэлиминации составляет 3 ч. У пожилых больных при печеночной и почечной недостаточности элиминация урапидила замедляется.

Урапидил назначают при тяжелом течении недостаточности левого желудочка и артериальной гипертензии, для купирования гипертонического криза, в том числе осложненного энцефалопатией, расслаивающей аневризмой аорты, отеком легких, бронхоспазмом. В кардиохирургии урапидил применяют при артериальной гипертензии после аортокоронарного шунтирования. Урапидил является удобным средством для управляемой гипотензии.

В редких случаях урапидил вызывает побочные эффекты: головокружение, заторможенность, тромбоцитопению, аллергические реакции (кожный зуд, сыпь).

Урапидил противопоказан при гиперчувствительности, стенозе аорты, беременности и в период грудного вскармливания.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

  • История исследования адреноблокаторов. Изучение современных бета-адреноблокаторов с сосудорасширяющими свойствами. Главные и дополнительные показания к применению, абсолютные противопоказания к назначению. Механизм симпатолитического действия резерпина.

    презентация [1,2 M], добавлен 20.10.2013

  • Адреноблокаторы - препараты при артериальной гипертензии, уменьшающие частоту развития инсультов. Кардиальные фармакодинамические эффекты, связанные с применением препарата. Принципы классификации адреноблокаторов, значение воздействия окиси азота.

    курсовая работа [327,4 K], добавлен 07.04.2011

  • Патогенез и формы сердечной недостаточности. Факторы сердечной деятельности. Причины развития хронической сердечной недостаточности и принципы её лечения. Классификация и действие лекарственных препаратов, применяемых при сердечной недостаточности.

    презентация [513,3 K], добавлен 17.05.2014

  • Особенности фармакотерапии и характеристика препаратов, применяемых при сердечной недостаточности. Работа фармацевта с лекарственными препаратами, применяемыми при хронической сердечной недостаточности в аптеке "Классика". Побочные действия препаратов.

    дипломная работа [1,1 M], добавлен 01.08.2015

  • Основные принципы интенсивной терапии. Препараты, используемые для поддержания кровообращения. Адренорецепторы и их активация. Принципы применения кардиотропных и вазоактивных препаратов. Вазодилятаторы в комплексной терапии сердечной недостаточности.

    реферат [25,8 K], добавлен 02.10.2009

  • Физико-химические свойства метанола. Особенности промышленного производства. Характер токсического действия на живые организмы, его химический механизм. Класс по характеру токсического действия и по опасности. Меры первой помощи при химическом отравлении.

    контрольная работа [48,5 K], добавлен 07.01.2013

  • Профилактика внезапной сердечной смерти. Острый инфаркт миокарда. Восстановление синусового ритма. Внезапная сердечная смерть при отсутствии патологии сердца. Пролапс митрального клапана. Пароксизмальная фибрилляция предсердий после кардиоверсии.

    презентация [2,1 M], добавлен 23.10.2013

  • Этиопатогенез хронической сердечной недостаточности. Стадии проявления заболевания, жалобы пациента. Противопоказания к занятию лечебной физкультурой при сердечной недостаточности. Алгоритм проведения физических нагрузок. Связь с доказательной медициной.

    презентация [48,5 K], добавлен 23.03.2011

  • Причины сердечной недостаточности и применение гликозидов: карденолидов и буфадиенолидов. Назначение адонизида, дигитоксина, дигоксина, коргликона, строфантина, целанида и мепросцилларина. Механизм действия неадренергических синтетических кардиотоников.

    презентация [2,1 M], добавлен 28.04.2012

  • Основные причины хронической сердечной недостаточности (ХСН). Факторы, способствующие прогрессированию ХСН. Минимизация артериальной гипотензии. Принципы терапии диуретиками. Цели и основные этапы сестринского процесса. Особенности ухода при тахикардии.

    курсовая работа [976,4 K], добавлен 23.06.2015

Работа, которую точно примут
Сколько стоит?

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.