Всасывание лекарственных средств

Размещено на http://allbest.ru

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Всасывание - преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток и межклеточных щелей.

В кишечнике барьер между внешней и внутренней средой организма состоит из одного слоя эпителия, при всасывании с поверхности кожи лекарственные средства преодолевают несколько клеточных слоев. Различают следующие варианты трансмембранного транспорта: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная диффузия

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств - из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, поэтому не требует затрат энергии макроэргов.

Простая диффузия

Активный транспорт

Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации с затратой энергии макроэргов и при участии белков-транспортеров.

Активным транспортом переносятся эндобиотики - аналоги метаболитов организма, использующие естественные системы переноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации, норэпинефрин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного градиента.

Лекарственные средства могут связываться с белками-транспортерами и нарушать функции ферментов активного транспорта (сердечные гликозиды блокируют мембранную №+, К+-зависимую АТФазу).

Пиноцитоз

При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли. Эта вакуоль мигрирует к противоположной мембране. Пиноцитозом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В₁₂ в комплексе с гликопротеином - внутренним фактором Касла).

Биодоступность лекарственных средств

Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность - часть дозы лекарственного средства, поступающая с определенной скоростью в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от растворимости лекарственного средства в липидах, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая - у альвеол легких и слизистой оболочки кишечника), проницаемости эпителия. При внутривенной инъекции лекарственные средства транспортируются в ткани через эндотелий, базальную мембрану и по широким межклеточным порам, поэтому биодоступность достигает 100%.

При других путях введения она меньше. В случае приема лекарственных средств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекарственные формы, присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.

Новые лекарственные формы с контролируемым высвобождением позволяют изменять скорость наступления эффекта, продолжительность, интенсивность и локализацию лечебного действия лекарственных средств. При применении таких лекарственных форм не создаются пики концентрации, что снижает риск развития побочных эффектов лекарственных средств с небольшой широтой терапевтического действия; возрастает биодоступность лекарственных средств, плохо или медленно всасывающихся в пищеварительном тракте.

Значительное влияние на биодоступность оказывает белок обратного (эффлюксного) выброса - гликопротеин Р, катализирующий удаление многих лекарственных средств из клеток. Это трансмембранный фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа. Он обладает свойствами АТФазы, функционирует в эпителии кишечника, гепатоцитах, нефроцитах, эндотелии гистогематических барьеров (наибольшая активность - в эндотелии ГЭБ).

Гликопротеин Р сначала распознает субстрат, находящийся внутри клетки, а затем выбрасывает его против градиента концентрации в просвет кишечника, желчь, мочу или ограничивает проникновение в головной мозг, среды глаза, через плаценту. Максимальным сродством к гликопротеину Р обладают липофильные лекарственные средства с большим количеством водородных связей.

Гиперэкспрессия гликопротеина Р сопровождается множественной лекарственной устойчивостью. Гликопротеин Р ограничивает всасывание в кишечнике сердечных гликозидов (дигоксина, дигитоксина), блокаторов кальциевых каналов, статинов, блокаторов Н_грецепторов, макролидов, фторхинолонов, противовирусных и противоопухолевых средств.

Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей.

• Желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН=6-8) и приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко второму году жизни ребенка.

• Около 8-19% новорожденных страдают гипохлоргидрией.

• Эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 мес жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка).

• В кишечнике снижена микробная обсемененность, повышена активность р-глюкуронидазы микроорганизмов.

• Уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жирорастворимых веществ, например витаминов.

Изменение биодоступности лекарственных средств у пожилых людей обусловлено физиологическим старением органов и тканей и наличием сопутствующих заболеваний.

В пожилом возрасте снижаются секреция и кислотность желудочного сока, что ускоряет опорожнение желудка и поступление принятых внутрь лекарственных средств к основному месту всасывания - в тонкую кишку.

Частые в пожилом возрасте запоры способствуют увеличению полноты всасывания лекарственных средств. Вместе с тем всасывающая поверхность слизистой оболочки тонкой кишки сокращается на 20%. В результате всасывание лекарственных средств у пожилых людей может оказаться вариабельным и непредсказуемым.

У женщин эстрогены тормозят перистальтику кишечника, прогестерон в малых концентрациях ее стимулирует, в больших - угнетает. Опорожнение желудка и тонкой кишки происходит медленнее, чем у мужчин. При этом ускоряется всасывание антигистаминных средств, ацетилсалициловой кислоты, антимигренозного средства наратриптана.

В организме женщин значительно ниже экспрессия гена, кодирующего гликопротеин Р. Этой особенностью объясняется большая частота интоксикации сердечными гликозидами наперстянки у женщин.

Во время беременности значительное влияние на биодоступность оказывают ослабление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции, давление увеличенной в размерах матки на вены таза и нижнюю полую вену, увеличение толщины подкожной жировой клетчатки.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.

Энтеральные пути введения

Прием внутрь. При характеристике всасывания лекарственных средств из пищеварительного тракта необходимо учитывать, что на разных его участках слизистая оболочка имеет свои особенности. Слизистая оболочка желудка отличается большой толщиной, малой всасывающей поверхностью, высоким электрическим сопротивлением и покрыта слизью. Эпителий кишечника тонкий, с низким электрическим сопротивлением, образует значительную всасывающую поверхность (около 120 м²). Лекарственные средства даже в виде ионов быстрее всасываются в кишечнике, чем в желудке.

Прием лекарственных средств внутрь наиболее прост, удобен для больного, не требует стерильности и участия медицинского персонала. Эффект наступает через 15-40 мин, дозы в 2-3 раза выше, чем при парентеральном введении. Вместе с тем этот путь введения имеет ряд ограничений. *

• Через слизистую оболочку не проникают высокополярные соединения (миорелаксанты, антибиотики группы аминогликозидов).

• Пища, как правило, замедляет всасывание лекарственных средств, так как после еды изменяется pH пищеварительных соков, ускоряется перистальтика кишечника. Исключение составляют жирорастворимые соединения: витамины, противогрибковый антибиотик гризеофульвин, мочегонное средство спиронолактон, которые более интенсивно всасываются благодаря присутствию желчи и жиров пищи.

• Лекарственные средства могут образовывать с компонентами пищи невсасывающиеся комплексы. Тетрациклин, хлорамфеникол, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота связываются с ионами кальция и железа, алкалоиды осаждаются танином. В связи с этим большинство лекарственных средств рекомендуют принимать за 30-40 мин до еды или через 1,5-2 ч после еды (табл. 1-1).

• Скорость всасывания зависит от интенсивности перистальтики кишечника: всасывание уменьшается при поступлении лекарственных средств в толстый кишечник в течение менее 6 ч.

• Лекарственные средства могут раздражать слизистую оболочку желудка и кишечника. Раздражающим действием обладают НПВС, соли калия и брома, резерпин, хлорпромазин - такие средства принимают после еды.

• Лекарственные средства при поступлении через желудочно-кишечный тракт подвергаются пресистемной элиминации - инактивации ферментами слизистой оболочки тонкой кишки и печени при первом пассаже, до поступления в артериальный кровоток. Пресистемной элиминации в значительной степени подвергаются р- адреноблокаторы, нитроглицерин, антиаритмическое средство морацизин, блокатор кальциевых каналов верапамил, мочегонное средство спиронолактон.

• При приеме лекарственных средств в положении лежа возможны их задержка в пищеводе и изъязвление его слизистой оболочки.

• Прием лекарственных средств внутрь неэффективен или невозможен при резекции кишечника, синдроме мальабсорбции у пациентов с тяжелыми заболеваниями органов пищеварения и сердечно-сосудистой системы, а также при рвоте, оказании неотложной помощи, бессознательном состоянии, в раннем детском возрасте.

Таблица 1-1. Примеры взаимодействия лекарственных средств с пищей

Сублингвальный и трансбуккальный пути. Рассасывание в полости рта обеспечивает быстрое поступление лекарственных средств в систему верхней полой вены, при этом исключается действие пищеварительных соков и ферментов печени. Сублингвально принимают только лекарственные средства с высокой растворимостью в липидах: нитроглицерин для купирования приступа стенокардии, клонидин и каптоприл при гипертоническом кризе, лоперамид при острой диарее, стероидные гормоны (метилтестостерон, анаболические средства).

Ректальный путь. Ректальный путь применяют при невозможности приема лекарственных средств внутрь (рвоте, бессознательном состоянии). Из прямой кишки 50% дозы всасывается в систему нижней полой вены, минуя печень, еще 50% поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени.

Ограничения ректального введения: высокая чувствительность слизистой оболочки прямой кишки к раздражающим воздействиям (опасность проктита), малая всасывающая поверхность, кратковременный контакт лекарственных средств со слизистой оболочкой, небольшой объем растворов для лечебных клизм (50100 мл), неудобство проведения процедур на работе, во время путешествия.

Парентеральные пути введения

Подкожное введение. Под кожу вводят стерильные изотонические водные и масляные растворы лекарственных средств в объеме 1-2 мл. Растворы имеют физиологические значения рН. Лекарственные средства не должны вызывать спазм сосудов и оказывать раздражающего действия, так как подкожная жировая клетчатка богата болевыми окончаниями. Фармакологический эффект наступает через 15-20 мин после инъекции. При введении под кожу растворов сильного сосудосуживающего средства норэпинефрина или кальция хлорида, оказывающего раздражающее действие, развивается некроз подкожной жировой клетчатки.

Внутримышечное введение. Внутримышечно вводят стерильные изотонические водные и масляные растворы и суспензии. Максимальный объем внутримышечной инъекции - 10 мл. Эффект большинства лекарственных средств при внутримышечном введении развивается быстрее, чем при подкожной инъекции (через 10-15 мин), так как мышцы имеют обильное кровоснабжение. Медленно всасываются такие лекарственные средства, как фенилбутазон, диазепам. Они образуют прочную связь с белками мышечной ткани.

При внутримышечном введении масляных растворов и суспензий образуется депо лекарственного средства, обеспечивающее его длительное поступление в кровь и пролонгированное действие (препараты инсулина, бензилпенициллина).

Внутривенное введение. Для внутривенного введения применяют стерильные водные растворы или жировые ультраэмульсии заводского изготовления. Допустимо введение гипертонических растворов и лекарственных средств со слабыми раздражающими свойствами - в этом случае во избежание флебита после введения лекарственного средства вены промывают изотоническими растворами натрия хлорида или глюкозы*. Эффект после внутривенного вливания в 5-10 раз сильнее по сравнению с эффектом при приеме лекарственного средства внутрь, наступает быстро. Например, наркозные средства гексобарбитал и тиопентал натрия вызывают потерю сознания через несколько секунд после введения («на конце иглы»). Внутривенные инъекции проводят медленно, чтобы в органах с богатым кровоснабжением (сердце, легких, почках, печени) не создавались токсические концентрации.

Только у 60% детей в возрасте 3-12 лет удается ввести лекарственные средства в вены локтевого сгиба без технических трудностей. У остальных приходится вводить растворы в вены пальмарного сплетения кистей, что усиливает болевую реакцию.

Внутриартериальное введение. Для введения лекарственных средств в артерии, а также внутрисердечно, в губчатое вещество костей, субарахноидальное и эпидуральное пространство применяют только стерильные изотонические водные растворы.

Внутриартериальный путь используют для введения в пораженный орган антибиотиков и противоопухолевых средств в высоких концентрациях. При эндартериите и отморожении в артерии конечностей вливают сосудорасширяющее средство ацетилхолин. Доступ к артериям хирургический. При лечении опухолевых заболеваний создают артериовенозный шунт, чтобы исключить попадание токсических лекарственных средств в системный кровоток.

Внутрикостный путь. Этот путь введения лекарственных средств обеспечивает такую же скорость наступления эффекта, как и внутривенные инъекции. В губчатое вещество пяточной кости вливают местные анестетики (лидокаин) при операциях на конечностях. Внутрикостный путь можно также использовать при технической невозможности введения лекарственных средств внутривенно (например, в экстренной ситуации).

Субарахноидальный и эпидуральный пути. В субарахноидальное или эпидуральное пространство спинного мозга вводят местные анестетики для спинномозговой и эпидуральной анестезии, опиоидные анальгетики с целью лечебной аналгезии, антибиотики при менингите. Инъекцию проводят на уровне нижних грудных и верхних поясничных позвонков атравматической иглой диаметром менее 0,4 мм с конусовидным концом типа pencil point. Использование специальных игл необходимо, так как отверстие в твердой мозговой оболочке плохо затягивается. Истечение ликвора через пункционное отверстие создает опасность перепадов внутричерепного давления, что проявляется тяжелой головной болью. При объеме инъекции более 1 мл, чтобы избежать чрезмерного повышения внутричерепного давления, удаляют соответствующее количество ликвора.

Ингаляционный путь. Ингаляции позволяют получить быстрый эффект, так как площадь контакта альвеол и капилляров очень велика (150-200 м²). Ингаляционно вводят наркозные средства - жидкие (газообразующие) и газовые, а также в целях создания высокой концентрации в легких и уменьшения системного резорбтивного действия применяют бронхолитические и антигистаминные средства, глюкокортикоиды, местные анестетики, антибиотики. Многие средства для ингаляционного введения не оказывают значительного резорбтивного действия, так как плохо всасываются со слизистой оболочки бронхов и подвергаются пресистемной элиминации.

При вдохе воздушный поток развивает большую скорость, но затем он встречает преграду в виде бифуркации трахеи, замедляется и становится турбулентным. В респираторных бронхиолах (ацинусах) поток воздуха приобретает хаотичный характер. Глубина проникновения аэрозолей в дыхательные пути зависит от размера частиц. Частицы величиной 60 мкм оседают в глотке и попадают в желудок, 20 мкм - проникают в терминальные бронхиолы, размером 2 мкм - в дыхательные бронхиолы, 1 мкм - непосредственно в альвеолы.

Следует учитывать сложность дозирования лекарственных средств для ингаляционного применения, их раздражающее действие на легкие, опасность воздействия пропеллентов на медицинский персонал, поступление аллергенов. При длительном ингаляционном применении глюкокортикоидов создается опасность кандидоза полости рта. Многие пациенты неспособны правильно пользоваться ингалятором, не умея координировать вдох и нажатие баллончика. Даже при правильном применении ингалятора в легкие поступает только 10-20% дозы. Применение спейсера позволяет до определенной степени справиться с этой проблемой, хотя количество лекарственного средства, направляемого в легкие, все равно значительно варьирует. лекарственный терапевтический ингалятор энтеральный

Аэрозоли с особо мелкодисперсными частицами распыляют с помощью ингалятора-небулайзера (от лат.nebula - «туман»). Он позволяет быстро доставлять терапевтическую дозу лекарственного средства в аэрозольной форме, пригоден для применения с первых месяцев жизни ребенка.

При использовании порошковых ингаляторов в меньшей степени требуется синхронизация вдоха и нажатия на ингалятор. Порошковые ингаляторы управляются усилием интенсивного вдоха, чтобы смесь микронизированного лекарственного средства с лактулозой покинула резервуар (дозирующий диск, блистер, капсулу).

Накожный путь. Накожно наносят лекарственные средства в форме мазей, кремов, паст, растворов, эмульсий, суспензий, лосьонов для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах или в целях получения рефлекторных ответов. Следует учитывать возможность всасывания липофильных лекарственных средств в кровь, особенно при их нанесении на поврежденную или воспаленную кожу, у детей.

У детей по сравнению со взрослыми более тонкий роговой слой кожи, повышено содержание воды в подкожной жировой клетчатке, увеличено соотношение площади поверхности и массы тела. У недоношенных детей, кроме того, отсутствуют врожденные барьерные свойства кожи. Описаны отравления гидрокортизоном, борной кислотой, нанесенными на кожу детей, в том числе со смертельным исходом. Пожилой возраст также вносит коррективы в эффекты лекарственных средств при накожном применении. Старение кожи начинается с 40 лет. К 60 годам слои кожи истончаются, в ней уменьшается количество капилляров, возникают нарушения микроциркуляции в виде стаза и микротромбозов.

В последнее время приобрели популярность трансдермальные терапевтические системы (ТТС). Эта форма позволяет вводить лекарственные средства в большой круг кровообращения через неповрежденный кожный покров по заданной программе. Лекарственное средство находится в резервуаре в форме суспензии или геля, скорость всасывания регулируется проницаемостью мембраны из микропористого полимера или диффузией из полимерной матрицы. Количество поступающего в организм активного вещества можно регулировать, изменяя площадь и конструкцию системы. Благодаря равномерному поступлению дозы в кровоток эффективность лекарственного средства повышается, побочные эффекты не столь выражены. После удаления ТТС всасывание лекарственного средства прекращается через 20-30 с.

В состав ТТС вводят лекарственные средства для профилактики или длительного лечения хронических заболеваний и заместительной терапии. Лекарственные средства в ТТС должны действовать в малых дозах, не вызывать раздражения и воспаления кожи. В настоящее время в медицинской практике применяют ТТС, содержащие фентанил, бупренорфин (при боли), ривастигмин (при болезни Альцгеймера), нитроглицерин и изосорбида динитрат (для курсового лечения стенокардии), клонидин (при артериальной гипертензии), теофиллин (для курсовой терапии бронхиальной астмы), эстрадиол (в период менопаузы у женщин), тестостерон (при импотенции) и др. Для облегчения симптомов, связанных с отказом от курения, применяют ТТС с никотином.

Другие пути введения. Лекарственные средства также назначают в виде глазных, ушных и назальных капель, наносят на слизистую оболочку носа, вводят в уздечку языка.

Разрабатываются альтернативные способы введения лекарственных средств с помощью методов нанотехнологии. Так, появилась возможность вводить лекарства в головной мозг путем интраназальной ингаляции, при этом наночастицы транспортируются по обонятельному нерву. Гепарин натрия и препараты инсулина можно сделать доступными для приема внутрь, если их поместить в нанокапсулы, защищающие от разрушения пищеварительными соками.

Размещено на Allbest.ru