Клинико-морфологические проявления хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии во взаимосвязи с психологическим профилем и качеством жизни пациентов

Размещено на http://www.allbest.ru/

31

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ И ЦИРРОЗОВ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ ВО ВЗАИМОСВЯЗИ С ПСИХОЛОГИЧЕСКИМ ПРОФИЛЕМ И КАЧЕСТВОМ ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ

14.01.04 - внутренние болезни

АЛЕКСЕЕВА АННА СТЕПАНОВНА

Томск - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Белобородова Эльвира Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович

доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Наталья Петровна

доктор медицинских наук Козлова Наталия Михайловна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится « » 2010 года в « » часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.02 при Сибирском государственном медицинском университете по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « » 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Тюкалова Л. И.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. В последнее время увеличилась заболеваемость хроническими гепатитами и циррозами печени, ведущими этиологическими факторами которых являются гепатотропные HBV- и HCV-инфекции и их глобальное распространение с неуклонной тенденцией к росту Серов В.В., Апросина З.Г., 2004; Ивашкин В.Т., 2008, а также употребление алкоголя с вредными последствиями [Хазанов А.И., 2006; Маевская М.В., 2008] и их сочетанного действия на печень [Лопаткина Т.Н., 2000; Танащук Е.Л., 2002]. Проблема хронических гепатитов и циррозов печени, помимо широкого распространения, обусловлена развитием осложнений и неблагоприятных прогностических последствий у лиц трудоспособного возраста. В связи с этим восстановление физического, психического и социального функционирования больных хроническими заболеваниями печени и улучшение их качества жизни приобретает не только медико-социальную значимость, но и общегосударственный уровень.

Изучение психики пациента при различных соматических болезнях всегда было объектом тщательного исследования как обязательной составной части клинической картины. Не играя ведущей роли в возникновении внутренней патологии, психические факторы способны отрицательно влиять на соматическое состояние пациентов Маколкин В.И., 2003; Циммерман Я.С., 2008. Среди хронических заболеваний, сопровождающихся выраженными психоэмоциональными нарушениями, важное место занимает патология печени. Зачастую нарушения психической сферы бывают первым проявлением хронического гепатита и цирроза печени, сохраняются на всем протяжении заболевания и обуславливают определенные трудности при лечении больных [Семке В.Я., Бохан Н.А., 2008]. Именно поражение нервной системы оказывает дезадаптирующее влияние на пациентов, определяет клиническую картину и тяжесть течения заболевания [Маев И.В., 2002; Гриневич В.Б., Потапова И.В., 2008]. Недостаточное внимание уделяется практической стороне проблемы - прогнозированию развития психосоматических расстройств, изучению различных вариантов отношения пациентов к своей болезни, лечению и реабилитации. Следует отметить, что в клинической практике врача психологические факторы лечебной работы до сих пор считаются малосущественными и, как правило, в стационарах компетенцией психиатра-консультанта традиционно являются лишь острые психические состояния больных. Вследствие этого широкий спектр психологических реакций пациента на болезнь и психопатологические нарушения остаются вне поля зрения интернистов. На современном этапе решение этих вопросов является одной из важнейших составляющих процесса интеграции психиатрии и внутренней медицины, как в области научных исследований, так и практического здравоохранения Гарганеева Н.П., 2002, 2009; Сукиасян С.Г., Маргарян С.П., 2007.

Благодаря современным методам лечения в последние годы отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни больных хроническими заболеваниями печени Dalgard O., 2004; Sobhonslidsuk A., 2006. Несмотря на несомненный успех, достигнутый в области гепатологии, остается целый ряд нерешенных проблем, среди которых особое внимание заслуживают вопросы комплексного изучения взаимосвязи клинико-морфологических проявлений хронических гепатитов и циррозов печени, нарушений психической сферы и качества жизни пациентов. Ограниченное число исследований в этом направлении свидетельствует о необходимости расширения научного поиска. Среди важнейших клинических задач следует отметить изучение не только физического, но и психического состояния больных, интегральным показателем которого является оценка качества жизни, отражающая все сферы влияния болезни на пациента Рутгайзер Я.М., Михайлов А.Г., 2000; Куприянова И.Е., 2004; McColl E., 2004; Silpakit C., 2007. Однако в литературе встречаются единичные работы, посвященные качеству жизни как критерию прогноза и эффективности проводимого лечения при хронических заболеваниях печени Новик А.А., Ионова Т.И., 2008, что подчеркивает актуальность проводимого исследования.

Цель исследования. Установить характер и патогенетические аспекты формирования психологического профиля личности больных и психоэмоциональных нарушений при хронических гепатитах и циррозах печени во взаимосвязи с этиологическими факторами, клинико-морфологическими проявлениями заболевания, прогрессированием патологического процесса и качеством жизни пациентов.

Задачи исследования:

1. Исследовать психологические и личностные особенности пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени вирусной, алкогольной и сочетанной этиологии.

2. Определить взаимосвязи выявленных личностно-психологических особенностей и психоэмоциональных нарушений у больных хроническими гепатитами и циррозами печени с длительностью действия основных этиологических факторов (персистенции вирусов HBV, HCV и алкоголизации).

3. Определить взаимосвязи выявленных личностно-психологических особенностей и психоэмоциональных нарушений у больных хроническими гепатитами и циррозами печени с тяжестью течения заболевания.

4. Исследовать трофологический статус больных циррозами печени различной этиологии и оценить связь с психологическим профилем пациентов.

5. Исследовать показатели цитокинов в крови больных хроническими гепатитами и циррозами печени и определить взаимосвязь с выявленными психоэмоциональными нарушениями.

6. Исследовать показатели серотонина в крови больных хроническими гепатитами и циррозами печени и определить взаимосвязь с выявленными психоэмоциональными нарушениями.

7. Оценить биоэлектрическую активность головного мозга с помощью электроэнцефалографии у пациентов с циррозами печени различной этиологии.

8. Оценить при аутопсии морфологическое состояние головного мозга у больных циррозами печени различной этиологии.

9. Исследовать показатели качества жизни больных хроническими гепатитами и циррозами печени вирусной, алкогольной и сочетанной этиологии.

10. Выявить факторы, влияющие на качество жизни больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии. Оценить влияние психологического статуса пациентов на уровень качества жизни.

Научная новизна. Впервые у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени определены наиболее важные клинические проявления психоэмоциональных нарушений с учетом этиологии, длительности и тяжести заболевания. При хроническом течении заболеваний печени доказано формирование у пациентов невротической реакции на болезнь с доминированием ипохондрических, депрессивных или истерических проявлений с высоким уровнем личностной тревожности. Отмечен высокий удельный вес выявления психоэмоциональных нарушений: субсиндромальной и соматизированной депрессии.

Новым фактом является установление взаимосвязи клинико-морфологических характеристик хронических заболеваний печени с личностно-типологическим профилем пациентов и определено значение выявленных психоэмоциональных нарушений в развитии субъективных клинических симптомов гепатита и цирроза.

Впервые показаны особенности развития клинических симптомов психоэмоциональных нарушений при хронических гепатитах и циррозах печени в зависимости от этиологии заболевания (вирусная, алкогольная и сочетанная). Получены приоритетные данные свидетельствующие, что возникновение и формы психоэмоциональных нарушений при HBV- и HCV-генезе заболевания определяются длительностью вирусного инфицирования и типом вируса.

Впервые установлено, что концентрация серотонина в крови отражает выраженность депрессивных реакций. Более значительные проявления депрессии у больных хроническим гепатитом и циррозом соответствуют более высокому уровню серотонина в сыворотке крови, что обусловлено, в первую очередь, тяжестью патологического процесса в печени.

Новым фактом является определение при гепатитах и циррозах различной этиологии взаимосвязи иммунологических процессов с клиническими проявлениями психоэмоциональных нарушений. У пациентов с клинически выраженными тревожными и депрессивными нарушениями установлена увеличенная продукция мононуклеарами провоспалительных цитокинов IFN-, IL-2, IL-6, IL-12.

Впервые установлено, что независимо от этиологии цирроза печени выявлена взаимосвязь трофологического статуса с показателями психологического профиля личности пациентов и с содержанием лептина в сыворотке крови больных. С увеличением трофологической недостаточности возрастает частота выявления клинически выраженных тревожных и депрессивных реакций. С увеличением трофологической недостаточности содержание лептина в сыворотке крови у пациентов с психоэмоциональными нарушениями снижается.

Впервые показано, что при гепатитах и циррозах выраженность психоэмоциональных нарушений и ухудшение показателей качества жизни пациентов зависят от тяжести течения заболевания: имеет значение синдром цитолиза, степень гистологической активности и стадия фиброза печени.

Впервые изучены взаимосвязи показателей качества жизни с этиологическими факторами и клинико-морфологическими проявлениями хронического гепатита и цирроза печени. Представлена оценка значимости и влияния психоэмоциональных нарушений на качество жизни пациентов: повышенный уровень тревожности и депрессия снижают качество жизни по основным сферам жизнедеятельности. Полученные результаты позволяют выделить группу больных, имеющих повышенный риск неблагоприятного клинического прогноза.

Практическая значимость. В результате исследования получены новые данные о частоте встречаемости и характере психоэмоциональных нарушений у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии. Соответствующая коррекция выявленных нарушений позволит повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий и улучшить качество жизни пациентов.

Показатели концентрации лептина в крови адекватно отражают состояние трофологического статуса больных циррозом печени, что может быть использовано для оценки степени выраженности трофологической недостаточности. С увеличением белково-энергетической и трофологической недостаточности уровень лептина в сыворотке крови снижается.

Определение концентрации серотонина в крови может быть включено в комплекс показателей, оценивающих тяжесть поражения печени: повышенный уровень серотонина наблюдается при более тяжелом течении хронического гепатита и цирроза печени.

Показатели исследования биоэлектрической активности головного мозга с помощью электроэнцефалографии у пациентов с циррозом печени имеют диагностическое значение для выявления латентной стадии печеночной энцефалопатии и служат критерием оценки степени выраженности печеночной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Психоэмоциональные нарушения у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии характеризуются развитием невротической реакции на болезнь с доминированием ипохондрических, депрессивных и истерических проявлений с высоким уровнем личностной тревожности (эмоциональной лабильности). При хроническом течении заболеваний печени имеет место большой удельный вес выявления высокой реактивной тревоги, субсиндромальной и соматизированной депрессии.

2. При хронических гепатитах и циррозах печени установлена взаимосвязь психоэмоциональных нарушений с длительностью персистенции вирусной инфекции и злоупотребления алкоголем. Психоэмоциональное состояние пациента зависит от тяжести течения заболевания: гистологической и лабораторной активности, стадии фиброза печени, степени выраженности печеночной и трофологической недостаточности.

3. Психоэмоциональные нарушения при хронических заболеваниях печени взаимосвязаны с цитокинпродуцирующей способностью мононуклеаров. У пациентов с клинически выраженными тревожными и депрессивными нарушениями установлена гиперпродукция провоспалительных цитокиновист.

4. При хронических гепатитах и циррозах печени установлена взаимосвязь показателей качества жизни с этиологическими факторами, длительностью и тяжестью течения заболевания. Определена значимость и влияние психоэмоциональных нарушений на качество жизни пациентов: повышенный уровень тревожных и депрессивных реакций снижает качество жизни по основным сферам жизнедеятельности.

Внедрение в практику. Основные результаты настоящей работы внедрены в лечебно-диагностический процесс отделений гастроэнтерологии ОГУЗ Томской областной клинической больницы, МКЛПМУ городской больницы № 3, ФГУЗ клинической больницы № 81 ФМБА России, НИИ Гастроэнтерологии имени Г.К. Жерлова ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава: на кафедре терапии ФПК и ППС на циклах повышения квалификации «Терапия» и «Гастроэнтерология»; на кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины в разделе «Гастроэнтерология». По результатам работы получено 3 патента на изобретения с внедрением их в практику: «Способ диагностики стадии хронизации гепатита» (№ 2291440, 10.01.2007); «Способ диагностики цирроза печени» (№ 22914441, 10.01.2007); «Способ диагностики печеночной энцефалопатии» (№ 2312599, 20.12.2007).

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на 10-й, 11-й, 12-й, 13-й Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2005-2007); на 8_м Международном Славяно-Балтийском форуме (Санкт-Петербург, 2006); на 5-й и 6-й Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2005, 2006); на I съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Сочи, 2005); на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); на II Российско-Германском форуме Коха-Мечникова «Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови менеджмент в здравоохранении» (Томск, 2007); на 3_й, 4_й, 5_й, 6_й, 7-й, 8-й Областных научно-практических конференциях «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (Томск, 2005-2009); на 14-й, 15-й и 16-й Российских научно-практических конференциях «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2006-2008); на междисциплинарной региональной научно-практической конференции «Психические расстройства в общелечебной сети» (Томск, 2009); на проблемной комиссии «Внутренние болезни» Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 43 научные работы, в том числе 24 статьи, из них 12 - в журналах перечня ВАК РФ, рекомендованных для публикации основных результатов докторских диссертаций, 2 монографии, 3 патента России на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 360 страницах машинописного текста, содержит 117 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 580 источников, из них 256 отечественных и 324 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре терапии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета Росздрава (ректор - академик РАМН, профессор В.В.Новицкий). Набор клинического материала проводился в период с 2004 по 2007 годы на базе отделения гастроэнтерологии ОГУЗ Томской областной клинической больницы (главный врач - Б.Т. Серых)

Характеристика клинического материала. В работе представлены результаты обследования 347 пациентов (средний возраст 40,9±13,8 года), из них мужчины составили 240 (62%) и женщины 147 (38%). Критериями включения больных в настоящее исследование служили положительные результаты на выявление маркеров вирусных гепатитов В и С в сыворотке крови и наличие алкогольного анамнеза. У всех пациентов, вошедших в исследование, было установлено поражение печени, диагностированное на стадии хронического гепатита (208 больных - 59,9%) и цирроза печени (139 больных - 40,1%). Согласно поставленным задачам все пациенты по этиологии заболевания были разделены на три основные группы (табл. 1).

Таблица 1 Распределение пациентов по группам в зависимости от этиологии заболевания

При положительных результатах полимеразной цепной реакции (ПЦР) вирусное поражение расценивалось как ведущий этиологический фактор (группа I), а на фоне токсического действия алкоголя - сочетанный генез заболевания (группа II). Отдельно была выделена группа пациентов с развитием заболевания печени вследствие злоупотребления алкоголем (III группа). Вирусное поражение печени было установлено почти в половине случаев (42,1%), HCV инфекция (подгруппа 1) встречалась в 2,3 раза чаще, чем HBV (подгруппа 2). Сочетанная этиология поражения печени (вирус+алкоголь) выявлялась у трети обследованных пациентов (подгруппа 3 и 4). Алкогольный генез заболевания наблюдался в 30% случаев, причем у большинства из этих больных (77,2%) алкоголь явился «изолированным» этиологическим фактором поражения печени (подгруппа 6) и у 1/4 пациентов при алкогольном генезе заболевания были выявлены положительные серологические маркеры вирусных гепатитов при отрицательных результатах ПЦР (подгруппа 5). У 22 (6,3%) больных за время наблюдения наступил летальный исход.

У всех больных подробно выяснялся вирусологический анамнез с установлением возраста, длительности и пути инфицирования, а также алкогольный анамнез (доза этанола, возраст и длительность злоупотребления). Средний возраст, при котором происходило инфицирование пациентов, составил 29,810,4 года. Длительность течения вирусной инфекции в общей клинической группе больных в среднем составила 12,2 ± 8,1 года. Пациенты начинали злоупотреблять спиртными напитками в возрасте от 11 до 56 лет. Длительность алкоголизации была от 1 года до 40 лет (со средними значениями 14,17,5 года во всех группах обследованных больных). Доза употребляемого этанола в неделю колебалась от 180 до 2100 г (более высокие средние значения были установлены в группе пациентов с «изолированным» алкогольным поражением печени - 828,0 г этанола в неделю). Методы исследования. Проведенное исследование обсервационное, одномоментное (поперечное). Для решения поставленных в диссертационной работе задач проводился анализ клинико-эпидемиологических и анамнестических данных; результатов объективного исследования, а также общеклинических и биохимических показателей, характеризующих функциональное состояние печени. Ультразвуковое исследование для визуализации органов брюшной полости проводилось на аппарате Logiq (фирма «General Electric», США). Эзофагогастродуоденоскопия для выявления варикозно расширенных вен пищевода и оценки состояния слизистой оболочки желудка, двенадцитиперстной кишки осуществлялась эндоскопом GIF-PQ20 (фирма «Olympus», Япония). Кроме этого пациентам проводилась рентгенография органов грудной клетки и электрокардиография для исключения патологии легких и сердца.

Серологические маркеры вирусных гепатитов определялись методом ИФА с применением тест-наборов «РекомбиБест анти-ВГС» и «ГепаСкрин» ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Верификация репликативной фазы развития вируса проводилась методом обратной транскрипции - полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) с использованием наборов НПФ «Литех» (Россия). У части пациентов определялся генотип HCV и вирусная нагрузка. Генотипирование вируса гепатита С осуществлялось путем сравнения последовательностей 5'-UTR и части гена NS5B с данными базы Genbank.

Изучение клеточного звена иммунной системы: Т-лимфоциты определялись методом розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК); В-лимфоциты - методом непрямого розеткообразования с эритроцитами барана (ЕАС-РОК). Показатели гуморального звена иммунитета: сывороточные иммуноглобулины A, M, G исследовались методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по Манчини; циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) - методом преципитации раствором полиэтиленгликоля. Исследование цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров: определение уровней IFN-, TNF-, IL-2, IL-4, IL-10 и IL-12 в супернатантах культивированных мононуклеаров осуществлялось с использованием твердофазного иммуноферментного «сэндвичевого» метода. Иммунологическое исследование проводилось в лаборатории клинической иммунологии НИИ онкологии СО РАМН (Томск).

Уровень серотонина и лептина исследовался в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Количественное определение серотонина проводилось с использованием иммуноферментного набора SEROTONIN ELISA (RE 59121); количественное определение лептина - с использованием иммуноферментного набора HUMAN LEPTIN ELISA (DSL 1023100).

Патоморфологическое изучение биоптатов печени с определением индекса гистологической активности гепатита и стадии фиброза проводилось с помощью световой микроскопии на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО Сиб ГМУ Росздрава. Фрагмент ткани печени получали методом слепой чрезкожной пункционной биопсии печени.

Для изучения биоэлектрической активности головного мозга выполнялась электроэнцефалография на аппарате ЭЭГА 21/26 «Энцефалопан 131-03», НПКФ «МЕДИКОМ МТД». Морфологическое исследование головного мозга при аутопсии проводилось с помощью световой микроскопии с использованием обзорной окраски гематоксилин-эозином на базе ОГУЗ патологического бюро отделения общей патологии № 1.

Оценка трофологического статуса проводилась с помощью антропометрических показателей, включающих индекс массы тела (ИМТ), окружность мышц плеча (ОМП), толщину кожно-жировой складки над трицепсом (КЖСТ) и лабораторных методов исследования, состоящих из определения сывороточного уровня альбумина и абсолютного числа лимфоцитов.

Для оценки психологического профиля личности пациентов использовался тест СМИЛ - адаптированный стандартизированный многофакторный опросник для исследования личности (Березин Ф.Б., Мирошников М.П., 1976), который характеризует в совокупности индивидуально-типологические свойства испытуемого и устанавливает тип реагирования на болезнь. Для оценки уровня тревожности применялась шкала Спилбергера-Ханина, включающая реактивную тревожность, проявляющуюся напряжением, беспокойством, нервозностью и личностную тревожность, определяющую устойчивую склонность воспринимать большой круг ситуаций как угрожающий, реагировать на такие ситуации состоянием тревоги. Опросник Бека (самооценка уровня депрессии) использовался для выявления депрессивных состояний.

Для изучения качества жизни больных применялся тест КНЦ РАМН, модифицированный Я. Н. Рутгайзер (1997), направленный на оценку отношения пациента к изменениям в жизни, связанных с болезнью. Кроме того использовался «Ноттингемский профиль здоровья», позволяющий детализировать характер изменений параметров качества жизни по основным сферам жизнедеятельности человека (1 часть) и оценить влияние состояния здоровья на основные виды повседневной активности пациента (2 часть).

Статистические методы анализа материала. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistika v6.0 (StatSoft, США). Результаты статистического анализа представлялись в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me, Q₁-Q₃) и среднего стандартного отклонения (M±SD). Для проверки групп на нормальность распределения признаков применялся критерий Лиллиефорса. При проведении сравнений независимых выборок, при количестве групп равных двум в случае нормального распределения и равных дисперсий в группах применялся t-критерий Стьюдента для независимых наблюдений или критерий Аспера-Уолча при неравенстве дисперсий; при отклонении распределения от нормального - критерий Манна-Уитни. При количестве выборок более двух, во избежание эффекта множественных сравнений, в случае нормального распределения применялся дисперсионный анализ или его непараметрический аналог - H-критерий Краскала-Уоллиса и при значимых межгрупповых различиях, для попарных сравнений использовался Z-критерий Краскала-Уоллиса. Во всех используемых методах статистического анализа критический уровень значимости (p) считался равным 0,05. Для определения взаимосвязи между переменными вычисляли коэффициенты корреляции: при соответствии нормальному закону распределения - r (Пирсона), при несоответствии нормальному закону распределения или бальных оценках - (R) Спирмена (0,5>R(r)>0,3 - слабая сила взаимосвязи; 0,7>R(r)?0,5 - средняя сила взаимосвязи; R(r)?0,7 - сильная взаимосвязь). Для определения взаимосвязи между качественными переменными проводился анализ таблиц сопряженности с использованием критерия согласия ч² (при объеме выборки более 50 и частотах более 5). При размерностях таблиц больше чем 2х2 при значимых различиях эмпирических форм распределения изучаемых признаков при попарных сравнениях применялся точный двусторонний критерий Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты объективного исследования пациентов с хроническим гепатитом позволили установить клинические проявления патологического процесса в зависимости от этиологии поражения печени. Выявлено, что синдром гепатомегалии отмечался у 20% пациентов с ХГ вирусного генеза, причем, в основном, это было умеренное увеличение печени. Желтуха и спленомегалия оказались нехарактерными для вирусного гепатита (отмечались соответственно в 10,9% и 13,6% случаев). Пациенты с хроническим вирусным гепатитом, злоупотребляющие алкоголем, отличались высокой частотой выявления у них гепатомегалии (61,6 %) и в 2 раза чаще, чем при изолированном течении вирусных гепатитов у них встречался синдром желтухи и спленомегалии (20,0% и 26,2% соответственно). Для ХГ алкогольной этиологии были характерны самая высокая частота гепатомегалии (81,9%, в половине случаев увеличение печени носило выраженный характер) и синдрома желтухи (39,4%).

Анализ лабораторных показателей у пациентов с ХГ различного генеза позволил выделить ведущие биохимические синдромы (табл. 2).

Таблица 2 Основные биохимические синдромы у пациентов с гепатитом различной этиологии

При вирусной этиологии гепатита у каждого третьего больного отсутствовали биохимические синдромы, указывающие на поражение печени. Синдром цитолиза умеренного характера наблюдался у 2/3 (во всех случаях при коэффициенте де Ритиса менее 1), а иммуновоспалительный синдром у 1/3 пациентов. Синдром холестаза был не характерен для поражения печени вирусного генеза. Синдром гипербилирубинемии встречался лишь у 13,6% пациентов и был обусловлен в основном повышением непрямой фракции маркера, при этом гипербилирубинемия во всех случаях имела незначительный характер (с максимальным значением не боле 45 мкмоль/л).

У больных вирусным гепатитом в сочетании со злоупотреблением алкоголя чаще регистрировался синдром цитолиза, который выявлялся у большинства пациентов (75,4%), с достоверно более высокими значениями обоих печеночных ферментов. Необходимо подчеркнуть, что при сопутствующем злоупотреблении алкоголем у всех больных определялись изменения тех или иных показателей биохимии крови, причем с высокой частотой выявления синдрома цитолиза.

У пациентов с алкогольным гепатитом статистически значимо чаще отмечались синдромы цитолиза (84,8%) с преобладанием митохондриального «печеночного» фермента (коэффициент де Ритиса более 1) и холестаза (56,7%), причем с быстрой нормализацией активности трансаминаз и с более длительным сохранением синдрома холестаза. При алкогольном ХГ наблюдалось достоверное снижение альбумина и повышение холестерина, что свидетельствовало о более тяжелом течении заболевания. Необходимо отметить, что у 1/4 больных при изолированном алкогольном генезе ХГ не было выявлено каких-либо изменений со стороны анализируемых лабораторных показателей, в этом случае диагноз устанавливался на основании синдрома гепатомегалии и алкогольного анамнеза.

Как уже было отмечено выше, у 40% пациентов, вошедших в исследование при первичном обращении, был диагностирован цирроз печени (табл. 3).

Таблица 3 Распределение пациентов с циррозом печени по классам тяжести (Child-Pugh)

Анализ распределения больных ЦП соответственно классам тяжести по Child-Pugh показал, что у пациентов с HCV генезом заболевания в большинстве случаев выставлялся ЦП класса А, с HBV этиологией - ЦП класса В. Не было установлено влияния наличия серологических маркеров вирусных гепатитов на тяжесть течения алкогольного ЦП, напротив декомпенсированный цирроз (класс В, С) в 3 раза чаще встречался при изолированном алкогольном поражении печени.

При вирусном генезе цирроза достоверно чаще выявлялось ВРВП (у всех пациентов, причем в половине случаев выраженное расширение) и значительно чаще отмечались биохимические синдромы иммуновоспалительный и холестаза (в основном вследствие повышения щелочной фосфотазы). В периферическом анализе крови определялась выраженная тромбоцитопения, а в иммунном статусе увеличение циркулирующих иммунных комплексов. Перечисленные клинико-лабораторные проявления у больных ЦП вирусной этиологии обусловлены аутоиммунным механизмом повреждения печени гепатогенными вирусами, которое усиливалось циркулирующими в крови иммунными комплексами. Необходимо отметить и высокую летальность среди пациентов с вирусным ЦП (в 36,4%), летальный исход наступил у всех больных с тяжестью заболевания, соответствующего классу С, от прогрессирующей печеночной недостаточности.

При сочетанном циррозе более тяжело протекало заболевание с HCV этиологией, классы В и С по Child-Pugh наблюдались у 40% пациентов этой группы. Однако не было установлено различий в тяжести течения заболевания при сравнении их с ЦП изолированного вирусного генеза. Была выявлена только большая частота (40%) тяжести синдрома энцефалопатии (III-IV стадии) при ЦП сочетанной этиологии, что является закономерным, учитывая отдельный вклад алкоголя в данное клиническое проявление. Сочетанный генез ЦП не влиял на смертность пациентов, так как больные этих групп придерживались режима строгого отказа от приема алкоголя со времени установления диагноза цирроза печени. Большинство больных с алкогольной этиологией цирроза печени отличались значительной тяжестью течения заболевания (у 64,6% пациентов установлена конечная стадия ЦП - класс С по Child-Pugh). У подавляющего большинства больных (70,5%) алкогольным ЦП определялась гепатомегалия, причем в половине случаев - выраженная. Желтуха (в основном, за счет прямого билирубина) была с более высокими средними показателями билирубинемии. Летальный исход имел место в большинстве случаев (45,5%) только при продолжении употребления алкоголя, при строгом отказе от приема алкоголя цирроз протекает достаточно благоприятно.

В настоящей работе пункционная биопсия печени проводилась 215 пациентам. По данным световой микроскопии биоптатов был установлен индекс гистологической активности (ИГА) и стадия фиброза печени (табл. 4).

По результатам проведенного исследования изолированное течение хронических вирусных гепатитов характеризовалось в половине случаев слабой степенью гистологической активности процесса (48,7%) и наличием I стадии фиброза (49,6%). Умеренная активность патологического процесса была установлена более чем у трети пациентов и высокая - у каждого шестого больного. В 30% случаев выявлялся умеренный и в 20% - тяжелый фиброз (III-IV стадия) печени. При сочетанной этиологии поражения печени (вирус+алкоголь) в большинстве случаев (43,3%) определялась умеренная активность гепатита, и отмечалось увеличение в 1,5 раза количества больных с более тяжелым фиброзом. В группе пациентов с алкогольным гепатитом в сравнении с вирусной этиологией ХГ почти в 3 раза чаще выявлялась умеренная степень активности процесса (62,9%) и в 3,5 раза - стадия цирроза (45,7%).

гепатит цирроз психологический профиль

Таблица 4 Данные морфологического исследования биоптатов печени

Одной из задач проведенного исследования было изучение нутриционного статуса больных ЦП и нарушения у них энергетического обмена.

Так как печень служит центральным органом метаболизма белков, жиров и углеводов, то при циррозе происходит выраженное нарушение обмена основных питательных веществ и развивается трофологическая недостаточность (ТН). По толщине КЖСТ можно получить представление о запасах жира в организме.

Значение КЖСТ менее 9,5 мм у мужчин и 13 мм у женщин указывает на энергетическую недостаточность. Белковый статус оценивается по состоянию соматического (определение ОМП) и висцерального (содержание альбумина и лимфоцитов) пулов белка. Значение ОМП менее 23 см у мужчин и 21 см у женщин, а также снижение альбумина крови ниже 35 г/л и лимфоцитов менее 1800 в мкл свидетельствует о наличии белково-энергетической недостаточности (БЭН).

Показатели трофологического статуса у больных циррозом печени отражены в таблице 5. В результате проведенного исследования значимых различий показателей, отражающих недостаточность белка (ОМП, количество альбуминов) и запаса жира (КЖСТ) в организме, у пациентов с ЦП в зависимости от этиологии заболевания получено не было.

За исключением снижения содержания висцерального пула белка, определяемого по содержанию абсолютного числа лимфоцитов и характеризующего состояние иммунной системы, которое статистически значимо (р0,01) было ниже у пациентов с вирусным и сочетанным ЦП в отличие от больных алкогольным ЦП, что, по-видимому, обусловлено непосредственным иммуносупрессивным действием вирусов HBV и HCV. Белково-энергетическая недостаточность у больных циррозом печени была установлена в 80% случаев, причем у 40% пациентов - средней степени тяжести. Значительно чаще встречающаяся БЭН у больных ЦП в нашем исследовании обусловлена тем, что в стационар обычно поступают пациенты с более тяжелым течением цирроза (64% составили больные ЦП класса В и С по Child-Pugh).

Таблица 5 Показатели трофологического статуса у больных циррозом печени в зависимости от тяжести заболевания (Ме; Q₁:Q₃)

Было установлено, что с декомпенсацией цирроза печени у пациентов увеличивалась БЭН вследствие истощения соматических и висцеральных белков, а также запасов жира в организме. Определялись обратные взаимосвязи между тяжестью цирроза и основными показателями трофологического статуса: КЖСТ (r=-0,35; р=0,01), ОМП (r=-0,37; р=0,001) и количеством альбуминов (r=-0,67; р0,001), то есть с увеличением стадии декомпенсации ЦП нарастала белково-энергетическая недостаточность.

Средние показатели ИМТ у пациентов во всех группах соответствовали значению избыточного питания. Больные с декомпенсированным циррозом (класс С по Child-Pugh) визуально были истощены, что подтверждалось статистически значимым (р0,001) снижением содержания белка, как соматического, так и висцерального пулов, уменьшением в 1,3 раза запасов жира в организме и развитием более тяжелой БЭН. Полученный показатель избыточного питания (по ИМТ) у пациентов с ЦП в стадии декомпенсации объясняется наличием более выраженного отечно-асцитического синдрома вследствие снижения синтеза плазменных белков, приводящее к падению уровня циркулирующих протеинов, что клинически проявлялось периферическими отеками и асцитом.

Был проведен анализ зависимости трофологического статуса у больных ЦП от длительности инфицирования вирусами HBV и HCV и продолжительности алкоголизации. При длительности вирусного инфицирования более 10 лет статистически значимо (р=0,01) наблюдалось истощение висцерального пула белков (белков крови и внутренних органов) у пациентов с вирусной этиологией цирроза. Развивающаяся при этом белковая недостаточность сопровождалась снижением синтеза плазменных белков, что клинически проявлялось отечно-асцитическим синдромом. При продолжительности алкоголизации более 10 лет статистически значимо (р=0,04) отмечалось снижение соматического пула белков (белков скелетных мышц) у больных с алкогольным генезом цирроза. Развивающаяся при этом белковая недостаточность сопровождалась снижением синтеза белка в мышцах, что приводило к мышечной атрофии.

Известно, что содержание лептина в крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при нарушениях энергетического баланса. Учитывая наличие у больных ЦП трофологической недостаточности и в связи с тем, что лептин влияет на механизмы регуляции аппетита, веса тела и энергетического баланса, было проведено исследование уровня лептина в крови (табл. 6).

Количественное определение лептина проводилось с использованием иммуноферментного набора HUMAN LEPTIN ELISA (DSL 1023100), норма лептина для худощавых мужчин 2,0-5,6 нг/мл, женщин 3,7-11,1 нг/мл.

Таблица 6 Показатели уровня лептина и трофологический статус у больных циррозом печени в зависимости от пола (Ме; Q₁:Q₃)

В результате проведенного исследования было установлено, что содержание лептина в крови и связанный с ним энергетический обмен зависят от ИМТ. Имела место прямая взаимосвязь, как у здоровых (r=0,61; р=0,005), так и у больных циррозом (r=0,56; р=0,0002) между ИМТ и уровнем лептина. Так, с нарастанием ИМТ увеличивалось содержание лептина в сыворотке крови. Наблюдались различия между уровнем лептина в крови и полом обследованных пациентов, как с вирусной, так и с алкогольной этиологией заболевания. При вирусном ЦП у женщин ИМТ был выше, и поэтому отмечалось статистически значимое (р=0,02) увеличение содержания лептина в их крови в отличие от мужчин (21,13,76 нг/мл и 9,82,55 нг/мл соответственно). При алкогольном ЦП различий ИМТ у пациентов женского и мужского пола не было, однако, у женщин также имел место более высокий уровень лептина (10,92,14 нг/мл и 6,91,57 нг/мл соответственно).

Уровень лептина в крови и связанный с ним энергетический обмен зависят от этиологии цирроза. В среднем содержание лептина в крови у больных алкогольным ЦП статистически значимо (р=0,01) было ниже, в отличие от пациентов с вирусным ЦП, что объясняется развитием трофологической недостаточности и связанного с ней нарушением энергетического обмена и как результат, снижением уровня лептина. Содержание лептина в крови также зависит от тяжести ЦП, особенно при алкогольной этиологии заболевания. Статистически значимо (р=0,02) уровень лептина был ниже у пациентов с декомпенсированным ЦП (класс В и С по Child-Pugh), что также объясняется нарушением у них нутриционного статуса и как следствие развитием белково-энергетической недостаточности, приводящей к уменьшению концентрации лептина в сыворотке крови. У больных циррозом печени с трофологической недостаточностью (ИМТ25 кг/м², КЖСТ6 мм и БЭН 2 степени) уровень лептина значимо (р0,001) был ниже (6,0 нг/л) по сравнению с пациентами без признаков ТН. Отмечались средние и высокие корреляции между уровнем лептина и изучаемыми показателями: прямая с ИМТ (r=0,56; р=0,0002) и с КЖСТ (r=0,81; р0,0001) и обратная с БЭН (r=-0,54; р=0,0004). Это свидетельствует о том, что при истощении запасов жировой ткани и дефиците белков в организме у больных ЦП содержание лептина в крови снижается.

Таким образом, о нарушении трофологического статуса у больных ЦП можно судить по показателям уровня лептина. С увеличением выраженности белково-энергетической и трофологической недостаточности содержание лептина в сыворотке крови у обследованных пациентов снижается.

Как известно, ЦП является конечной стадией развития алкогольной болезни печени и хронического вирусного гепатита. У всех больных ЦП имеют место психоэмоциональные расстройства, характеризующиеся разнообразием клинических проявлений, к которым относятся повышенная раздражительность, эмоциональная лабильность, плаксивость, подавленное настроение, негативизм, снижение инициативы, заторможенность, нарушение формулы сна, нередко депрессии. Клинические симптомы психоэмоциональных нарушений, указывающие на вовлечение в процесс центральной нервной системы у пациентов с циррозом обусловлены развивающейся у них печеночной недостаточности, что приводит к патологическому изменению функции головного мозга. Это нашло свое отражение в нарушении биоэлектрической активности головного мозга при проведении электроэнцефалографического исследования (табл. 7).

Таблица 7 Показатели фоновой ЭЭГ у больных циррозом печени в зависимости от выраженности печеночной энцефалопатии (M m)

У больных ЦП в зависимости от выраженности печеночной энцефалопатии нарушение биоэлектрической активности головного мозга на фоновой ЭЭГ отразилось преимущественно на параметрах альфа-ритма. Были отмечены корреляции: высокая обратная (r=-0,94; р=0,001) между выраженностью ПЭ и частотой альфа-ритма и средняя прямая (r=0,55; р=0,01) между выраженностью ПЭ и амплитудой альфа-ритма. То есть, при более выраженной печеночной энцефалопатии на ЭЭГ регистрируется более низкая частота альфа-ритма и более высокая амплитуда альфа-ритма. На реактивной ЭЭГ при выполнении ориентировочной нагрузки ОГ (открыть глаза) у больных с декомпенсированным ЦП (ПЭ III-IV стадии) в 70% случаев наблюдались неполная (нечеткая) и парадоксальная (инвертная) реакция зрительного и слухового анализаторов, а это в 2,5 раза больше, чем у пациентов с компенсированным ЦП (ПЭ 0-I стадии). При проведении ориентировочной нагрузки ЗГ (закрыть глаза) почти у 60% пациентов независимо от степени выраженности печеночной энцефалопатии на ЭЭГ альфа-ритм восстановился не полностью. При оценке реакции активации корковых анализаторов РФС (ритмическая фотостимуляция) у больных циррозом с ПЭ III-IV стадии в 100% случаев на ЭЭГ отсутствовала РУР (реакция усвоения ритма). В то время как у пациентов с ПЭ II стадии более чем в 50% случаев наблюдалась слабая РУР (< 8 Гц), а с ПЭ 0-I стадии ответная реакция была в собственном ритме (8-13 Гц).

На реактивной ЭЭГ у пациентов с циррозом были выявлены изменения, обусловленные ответными реакциями на функциональные нагрузки: нечеткая и парадоксальная ориентировочные реакции на пробу ОЗ; неполное восстановление альфа-ритма на пробу ЗГ; отсутствие или слабо выраженная реакция усвоения ритма на пробу РФС. Обнаруженные изменения дают возможность повысить чувствительность ЭЭГ исследования и с высокой точностью выявлять ранние стадии печеночной энцефалопатии, а также позволяют оценить тяжесть течения цирроза (степень выраженности ПЭ). При утяжелении ЦП падает реактивность к внешним воздействиям (функциональным нагрузкам), в результате чего уменьшается длительность и четкость ориентировочных реакций, возрастает быстрота ее угасания.

Морфологические признаки поражения головного мозга у больных, умерших от цирроза печени, нами изучались по протоколам патологоанатомического исследования (табл. 8).

Было установлено, что периваскулярный и перицеллюлярный отек, обусловленный, по-видимому, общей интоксикацией, наблюдался у всех пациентов, умерших от цирроза, независимо от его этиологии. Однако при вирусном и сочетанном ЦП в отличие от алкогольного ЦП чаще встречались умеренный и выраженный отек в виде расширения периваскулярных и перицеллюлярных пространств (в диапазоне 77,8-100% против 65,4-69,2% соответственно), отек нейропиля и проводящих ...