Мониторинг и особенности функционирования иммунной системы у персонала ядерно-химического производства

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

14.00.36 - аллергология и иммунология

Мониторинг и особенности функционирования иммунной системы у персонала ядерно-химического производства

Радзивил Татьяна Тимофеевна

Москва 2009

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении “Государственном научном центре “Институте иммунологии” Федерального медико-биологического агентства

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор И.В. Орадовская

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор А.А. Ярилин

Доктор медицинских наук, профессор Г.В. Порядин

Доктор медицинских наук, профессор Л.И. Винницкий

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию (МГМСУ).

Защита диссертации состоится « » 2009 г. в 1400 ч на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 в ФБГУ “ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России” по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, к. 2. Факс: +7(499) 617 10 27

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБГУ “ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России” по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д.24, кор.2.

Автореферат разослан «___» ______________ 2009 г.

Ученый секретарь Совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций

д.м.н. Л.С. Сеславина

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Иммунная система человека является одной из центральных систем организма, основной функцией которой является поддержание постоянства внутренней среды организма; она определяет состояние его здоровья и защищает от развития инфекционных, вирусных, аллергических, опухолевых заболеваний. В то же время, иммунная система, обеспечивающая гомеостаз, тонко реагирует на поступление в организм промышленных токсических веществ, практически любого класса. Среди множества потенциально опасных для здоровья человека профессиональных воздействий особое место занимает радиационный фактор. Причем, комплексное воздействие антропогенных факторов риска может усиливать и/или видоизменять те возможные негативные последствия для организма человека, которые можно ожидать при воздействии каждого из этих факторов в отдельности [Орадовская И.В., 1993; Талызина Т.А., 1991]. Изучение состояния иммунной системы при длительном воздействии особенно малых доз ионизирующего излучения (ИИ) является весьма актуальным. Развитие негативных для здоровья последствий в значительной степени зависит от состояния иммунитета. Иммунная система в данном случае является индикатором неблагополучия в организме, так как участвует во всех адаптационных реакциях организма [Песков, С.А., 2006]. Проблема изучения индивидуальных биологических реакций организма при низкодозовых радиационных воздействиях, когда ещё не проявляются детерминированные эффекты, занимает одно из ключевых мест в современной радиобиологии [Л.А. Ильин, 1999]. Полученные оценки стохастических эффектов ИИ [Н.А. Кошурникова и соавт., 2001] не позволяют прогнозировать биологический ответ организма на индивидуальном уровне. Во многом это связано с проблемой учёта индивидуальных особенностей организма (в частности, индивидуальной радиочувствительностью организма в целом) при воздействии радиации в малых дозах. Радиационное поражение от больших доз облучения проявляется очень быстро и его идентификация не составляет особых сложностей, в то время как обнаружить последствия малых доз облучения трудно, но даже обнаружив какие-то эффекты, требуется доказать, что они вызваны действием радиации, а не комплексом других причин [А.В. Аклеев, 2000; Алексахин Р.М., Булдаков Л.А., Губанов В.А. и др., 2001]. Поэтому оценка пострадиационных биологических реакций особенно в диапазоне малых доз является актуальной проблемой современной радиобиологии и радиационной медицины. Современные сведения об особенностях функционирования, адаптационных возможностях и о формировании дисфункции системы иммунитета у лиц, работающих в особо опасных условиях, малочисленны и противоречивы. Недостаточно публикаций, посвященных анализу проявлений дисфункции иммунной системы с учетом сочетанного воздействия факторов производственной вредности, с учетом возрастных особенностей, стажа производственного контакта, а анализ воздействия ИИ у данного контингента лиц практически отсутствует. Вместе с тем реалии сегодняшнего дня диктуют необходимость постановки задач, в большей степени, прогностического характера, итогом решения которых станет разработка и создание эффективной системы критериев для формирования групп лиц, имеющих повышенный риск развития радиационно-индуцированных эффектов и планирования необходимых профилактических мероприятий, направленных на сохранение и укрепление здоровья работников ядерно-опасных предприятий. В свете изложенного представляется актуальным исследование нарушений иммунного и аллергологического статуса у персонала предприятий атомной индустрии и населения, проживающего в зоне их воздействия для оценки риска развития иммуноопосредованных заболеваний под влиянием радиационного фактора и совершенствования системы охраны здоровья данных контингентов на примере персонала крупнейшего в мире комплекса предприятий атомной индустрии - Сибирского химического комбината (СХК) и населения ЗАТО Северска.

Целью исследования явилось изучение особенностей функционирования иммунной системы у персонала ядерно-химического производства, работающего в условиях воздействия ИИ и химического фактора (ХФ) и у населения, проживающего в районе его деятельности; выявление взаимосвязи изменений в иммунном статусе (ИС) с состоянием здоровья и клиническими показателями персонала предприятия.

Задачи исследования.

1. Определение величин групп с наличием клинических признаков дисфункции иммунной системы, структуры и распространённости иммуноопосредованных заболеваний среди персонала СХК и зависимости изменения показателей ИС от наличия и характера клинических проявлений иммунной дисфункции.

2. Изучение распространённости и структуры аллергопатологии и особенностей аллергостатуса у персонала ядерно-химического производства.

3. Изучение частоты встречаемости и структуры хронических соматических заболеваний (ХСЗ) и зависимости их от ионизирующего излучения.

4. Оценка клинико-иммунологических показателей и ИС у лиц, подвергающихся воздействию различных факторов ПВ, ведущими из которых являются химический, радиационный и психоэмоциональный.

5. Выявление зависимости изменений показателей ИС от профессионального стажа, интенсивности воздействия факторов ПВ и характера выполняемых на производстве работ.

6. Изучение роли лучевой нагрузки от инкорпорированного в организме персонала радионуклида 239Ри в развитии дисфункций ИС.

7. Сопоставление иммунологических характеристик персонала, непосредственно контактирующего с факторами риска его деятельности, и населения города, проживающего в условиях косвенного воздействия этих антропогенных факторов.

Научная новизна. Впервые на крупном промышленном предприятии ядерно-энергетического комплекса - Сибирском химическом комбинате проведен иммунологический мониторинг за состоянием здоровья персонала, профессионально контактирующего на протяжении длительного периода с ИИ, как от внешних источников излучения, так и от инкорпорированного в организме обследованных 239Ри для выявления особенностей функционирования иммунной системы в условиях хронического воздействия ИИ в малых дозах. дисфункция иммунитет аллергический ядерный

Показана высокая эффективность функционирования специализированной иммунологической и аллергологической службы для персонала СХК, выражающаяся в снижении частоты встречаемости клинических проявлений дисфункции иммунной системы с 75,3% до 60,68%; значительно более низкой их частоте по сравнению с соответствующими показателями других предприятий ядерно-энергетического комплекса.

Выявлено количественное распределение иммуноопосредованных заболеваний среди персонала комбината, отличающееся от предприятий других регионов повышенной частотой встречаемости клинических проявлений ИН инфекционного генеза при относительно невысокой распространенности аллергических заболеваний (АЗ) и сочетанной патологии инфекционно-аллергического характера. Установлено, что частота АЗ среди персонала СХК и населения г. Северска сопоставима и не превышает общероссийские показатели распространенности аллергопатологии. Впервые установлена зависимость частоты встречаемости иммуноопосредованных заболеваний от лучевой нагрузки и стажа производственного контакта с 239Рu.

Впервые изучена структура ХСЗ у персонала комбината. Наиболее распространенными в структуре ХСЗ являются заболевания сердечно-сосудистой системы; второе и третье места занимают заболевания ЖКТ и гепато-билиарной системы. Получены данные о повышении частоты встречаемости гипертонической болезни в зависимости от величины накопления в организме 239Рu. Показано, что стаж работы на предприятии в условиях хронического облучения от инкорпорированного в организме 239Рu не оказывает влияния на развитие ХСЗ, которые выявляются уже в течение первых 5 лет работы с преобладанием доли (%) лиц с наличием ХСЗ над долей лиц с их отсутствием.

Впервые дана сравнительная оценка ИС персонала всего СХК и персонала различных производств комбината и его изменений в зависимости от условий труда, стажа контакта с ИИ, наличия клинических признаков иммунной дисфункции. Через 10 лет мониторинга ИС персонала СХК, по отношению к контролю, характеризовался достоверным повышением относительных и абс. значений лимфоцитов и В-лимфоцитов, диссоциацией в показателях Т-клеточного звена: повышением абс. значений CD3+-, CD4+-, CD8+-Т-лимфоцитов, снижением процентного содержания CD3+-, CD8+-Т-лимфоцитов при нормальном уровне CD4+-Т-лимфоцитов, повышением индекса иммунорегуляции, CD16+56+-лимфоцитов и NК-Т-клеток (%), достоверным снижением маркеров клеточной активности HLA-DR+, СD95+ и сывороточных иммуноглобулинов основных трех классов.

Установлена зависимость изменения показателей ИС от активности инкорпорированного в организме 239Рu. Наиболее значимыми отличиями при активности 239Pu > 40 нКu, по сравнению с лицами, в организме которых он отсутствует, являются достоверное снижение В-лимфоцитов, наличие дисиммуноглобулинемии: IgM, IgG, IgA, наличие диссоциации в показателях относительных и абс. значений клеточного звена ( абс. зн.) и значительное повышение NK-T-клеток, что коррелирует с уменьшением доли «здоровых» лиц. Количественное распределение нормальных и измененных () значений параметров ИС в зависимости от накопления в организме 239Pu характеризовалось наличием дисбаланса с высокой долей лиц с повышением средних значений лимфоцитов, CD4+-Т-лимфоцитов и CD16+56+-клеток и снижением маркеров клеточной активности. По линейному типу зависимости от дозы внутреннего облучения изменялись значения CD16+56+-лимфоцитов: с увеличением дозы облучения от 239Pu нарастали доли лиц с повышением данного показателя. Непрерывно возрастала и частота снижения экспрессии CD95+ с увеличением дозы внутреннего облучения с наиболее высокой величиной при дозовой нагрузке свыше 40 нКи.

Выявлена динамика изменения показателей ИС в зависимости от дозы внешнего -облучения у персонала основного производства. При дозах внешнего облучения свыше 100 мЗв, по отношению к группе персонала с отсутствием дозовой нагрузки, характерно повышение CD16+56+-лимфоцитов (%) и уровня общего IgE.

Впервые в динамике наблюдения дана характеристика ИС персонала с хронической лучевой болезнью (ХЛБ): ИС персонала при наличии ХЛБ, по сравнению с группой персонала с ее отсутствием, отличался достоверным снижением относительных и абс. значений лимфоцитов, CD3+-, СD4+-Т-лимфоцитов, абс. значений В-лимфоцитов и уровня сывороточных IgM, IgA, снижением экспрессии CD95+ и повышением HLA-DR+ при тенденции к повышению клеток с цитотоксической активностью CD16+56+ и NK-Т.

Впервые изучена зависимость изменения показателей ИС персонала комбината при иммуноопосредованных заболеваниях, по сравнению с практически здоровыми лицами, работающими на СХК. Установлено сходство в характере изменений ИС при инфекционных и инфекционно-аллергических заболеваниях и ИС персонала СХК. Отличия в ИС персонала при наличии клинических признаков иммунной дисфункции инфекционно-аллергического характера выражались в наличии наиболее низких значений сывороточных IgM и IgA и наиболее повышенных значений CD16+56+-лимфоцитов и NK-T-клеток. При аутоиммунных заболеваниях фенотип ИС отличался наиболее низким уровнем значений Т-клеточного звена и наличием большой доли лиц с уровнем IgE, превышающим 1000 МЕ (10,15%) и низким уровнем общего IgE, (31,88% < 40 МЕ). При АЗ фенотип ИС отличался бо?льшим уровнем повышения абс. значений CD8+-Т-лимфоцитов, наиболее низким уровнем сывороточного IgG и менее выраженным повышением В-лимфоцитов.

Практическая значимость работы. Проведенное исследование позволило охарактеризовать состояние иммунитета персонала уникального ядерно-энергетического комплекса - Сибирского химического комбината. Определена структура и частота встречаемости основных клинических признаков ИН и других проявлений дисфункции иммунной системы у данного контингента.

Выявленные особенности ИС работников СХК, характер изменений иммунограммы у персонала, работающего в условиях хронического контакта с ИИ, данные об изменениях в ИС в зависимости от лучевой нагрузки от инкорпорированного в организме 239Pu, а также стажа работы в неблагоприятных условиях, - будут использованы для определения влияния условий труда на здоровье персонала, для разработки профилактических и лечебных мероприятий, направленных на сохранение здоровья, а также при интерпретации цеховыми врачами изменений в ИС у работающих.

В работе установлены и доказаны взаимосвязи клинических признаков ИН с лучевой нагрузкой от инкорпорированного радионуклида.

Создан новый алгоритм обследования персонала ядерно-химического производства: клинико-лабораторный многопараметрический иммуноэпидемиологический анализ, аллергологическое обследование персонала атомно-энергетического комплекса, а также скринингового иммунологического обследования с оценкой ИС и анализом опухоль-ассоциированных антигенов с целью раннего выявления онкопатологии.

Полученные данные легли в основу решения медицинского совета Клинической больницы №81 (КБ №81) об усовершенствовании медицинской службы в городе и на комбинате: сформирована специализированная аллергологическая и иммунологическая служба во главе с главным внештатным специалистом по аллергологии-иммунологии; в штат поликлиники, обслуживающей персонал СХК, введён врач аллерголог-иммунолог. По итогам 10-летнего функционирования службы показана ее высокая эффективность для персонала СХК. На базе лаборатории клинической иммунологии КБ №81 совместно с Сибирским государственным университетом создан научно-образовательный центр лабораторной медицины (НОЦ ЛМ), одной из задач которого является слежение за клинико-иммунологическими показателями персонала СХК и разработка программ по иммунореабилитации для лиц с выявленными отклонениями с целью укрепления их здоровья и сохранения работоспособности.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частота встречаемости клинических признаков дисфункции иммунной системы среди лиц, подвергающихся сочетанному воздействию ИИ от внешних -источников и от инкорпорированного в организме -излучателя 239Pu, за 10 летний период функционирования специализированной иммунологической и аллергологической службы сократилась с 75,3% (1993 г.) до 60,68% (2003 г.), что свидетельствует о высокой эффективности её работы.

2. Ведущими клиническими проявлениями дисфункции иммунной системы являются заболевания инфекционного генеза. В их структуре преобладают частые ОРВИ, хронические обструктивные бронхиты, хронические инфекции ЛОР-органов. Установлено повышение частоты отдельных признаков дисфункции иммунной системы инфекционного воспалительного характера у населения г. Северска, не работающего на СХК, по сравнению с персоналом, без различий в структуре клинических проявлений. Снижение частоты простудных заболеваний у персонала связано как со строгим медицинским отбором для работы в условиях контакта с факторами ПВ, так и контролем за состоянием здоровья при проведении периодических профилактических осмотров.

3. У персонала СХК, имеющего непосредственный контакт с ПВ, наблюдается рост распространенности ХСЗ по основным классам болезней: системы кровообращения, органов пищеварения, костей и суставов с преобладанием болезней системы кровообращения (БСК). С нарастанием лучевой нагрузки от инкорпорированного 239Pu увеличивается доля (%) лиц c ХСЗ. Стаж работы на СХК в условиях возможного хронического облучения от 239Pu и внешних источников облучения не оказывает влияния на развитие ХСЗ.

4. Изменение показателей ИС в зависимости от активности накопленного в организме 239Pu характеризовалось (1993 г.) достоверным снижением лейкоцитов и уровня сывороточных IgM и IgG при содержании радионуклида до 40 нКи, а также снижением лимфоцитов, B-лимфоцитов и ещё в большей степени IgM и IgG при содержании 239Pu в организме свыше 40 нКи, что коррелирует с уменьшением числа (%) «здоровых» лиц. Динамика изменения показателей ИС мониторинга 2003г. при активности в организме 239Pu > 40 нКи, по сравнению с лицами, в организме которых он отсутствует, также выявила достоверное снижение В-лимфоцитов, наличие дисиммуноглобулинемии: IgM, IgG, IgA и диссоциации в показателях относительных и абс. значений клеточного звена ( абс. зн.) и значительное повышение NK-T-клеток.

5. Во всех стажевых группах персонала СХК, по сравнению с группой персонала со стажем работы до 5 лет, выявлен схожий характер изменений, который нарастал по мере увеличения стажа контакта с факторами ПВ и различался в величинах этих отклонений. Основное в характере изменений - снижение CD8+-Т-лимфоцитов и CD16+-лимфоцитов, по сравнению с персоналом со стажем работы до 5 лет, а также повышение индекса иммунорегуляции за счет снижения цитотоксических лимфоцитов и изменения в распределении Т-клеточных субпопуляций. Динамика ИС у персонала, проработавшего в условиях ПВ > 25 до 30 лет и свыше 30 лет, характеризовалась непрерывным и достоверным снижением лимфоцитов с наиболее низкими значениями у персонала со стажем >30 лет, наличием недостаточности Т-лимфоцитов при нормальных значениях CD4+-, CD8+-Т-лимфоцитов, снижением сывороточного IgМ, достоверным снижением CD16+-лимфоцитов при стаже свыше 30 лет. Несмотря на наблюдаемые отклонения и дисбаланс, на основе исследованных параметров ИС мониторинга 2003 г. не выявлено грубых изменений, что свидетельствует о значительных компенсаторных возможностях у лиц, проработавших в условиях хронического воздействия ИИ длительное время, чему способствовала социальная защищенность данного контингента.

6. Проведение широкомасштабных скрининговых исследований среди персонала СХК показало адекватность методов и подходов к его проведению, возможность их применения для получения объективных данных, пригодных для аналитических целей. Доказана необходимость введения в периодические медицинские осмотры расширенных лабораторных исследований для раннего выявления заболеваний щитовидной железы, ЖКТ и онкологических заболеваний с целью сохранения здоровья и работоспособности персонала предприятия атомной промышленности.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2003 г.); на Всероссийской научно-практ. конф. «Актуальные проблемы лабораторной медицины, (Томск, 2003 г.); научно-практ. конф. ФМБА России «Актуальные вопросы клинической медицины» (Северск, 2005 г.); на 6-ом съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (Москва, 2006 г.); на научно-практ. конф. «Актуальные вопросы лучевой, функциональной и лабораторной диагностики» ФМБА России (Северск, 2007 г.); на Конгрессе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 2007 г.).

Основные положения и выводы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры фундаментальных основ клинической медицины (раздел «Клиническая лабораторная диагностика», «Молекулярные основы патологии»), а также в лекционном курсе для студентов лечебного, педиатрического и медико-биологического факультетов Сибирского государственного медицинского университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 печатные работы, включая 15 статей в рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 309 страницах компьютерного текста, состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка использованной литературы, включающего 338 источников, из них 231 отечественных и 107 иностранных. Диссертация иллюстрирована 68 таблицами и 63 рисунками.

2. СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Настоящее исследование основано на результатах обследования работников СХК и взрослого населения ЗАТО Северска. Обследовано 4338 человек, из них 4056 человек составляет персонал основных производств СХК и 282 человека - работоспособное население города, не работающее на СХК и составившее группу сравнения. В нее вошли работники конструкторских организаций, доноры, и работники других учреждений. Из 4056 обследованного персонала 1980 составляют женщины, которые обследованы по программе «Маммология», иммунологическое обследование этой группе не проводилось. Лабораторно-иммунологическое обследование проведено у 2076 человек. С помощью клинико-иммунологических тестов, включая оценку иммунного статуса, обследовано 1072 человек, в том числе: 870 - персонал комбината, 202 человека - население ЗАТО Северск (группа сравнения). Аллергологическое обследование проведено у 315 человек. Клинико-иммунологическое обследование проводилось на основе диагностической карты, разработанной в Институте иммунологии и предназначенной для выявления клинических признаков дисфункции иммунной системы в условиях массового иммуноэпидемиологического скрининга [Р.В. Петров, И.В. Орадовская, 1987]. На основе полученных данных формировались группы лиц с наличием клинических признаков дисфункции иммунной системы и выделением основных иммуноопосредованных заболеваний инфекционного, аллергического, аутоиммунного и сочетанной патологии инфекционно-аллергического генеза. Аллергологическое обследование включало сбор анамнеза, постановку кожных prick-тестов с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми и пищевыми аллергенами, определение общего IgE. Характеристика обследованных групп представлена в таблице 1. Лабораторно-иммунологическое обследование включало определение показателей субпопуляционного состава лимфоцитов, гуморального иммунитета и маркеров клеточной активности. Все исследования проводились в централизованной клинико-диагностической лаборатории КБ №81. Гематологические исследования проводились на автоматическом гематологическом анализаторе ADVIA-60. Для оценки содержания в периферической крови Т-лимфоцитов, их субпопуляций, В-лимфоцитов,

Таблица 1 Характеристика обследованного контингента: персонала заводов СХК и населения ЗАТО Северск

NK-клеток, маркеров активации лимфоцитов использовался лазерный проточный цитометр COULTER EPIX XL с автоматической станцией пробоподготовки TQ-PREP. Исследования проводились с помощью наборов 2-х параметрических моноклональных антител производства фирмы Immunotech. Уровень сывороточных иммуноглобулинов (IgМ, IgG, IgA) оценивался по радиальной иммунодиффузии методом Mancini. Определение гормонов щитовидной железы (ЩЖ), общего IgЕ, онкомаркеров проводилось методом электрохемилюминесценции на автоматическом анализаторе Elecsys 1010 швейцарской фирмы РОШ с использованием реагентов фирмы РОШ. Обследование проводилось сплошным безотборочным методом.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием пакета программ Statistica 6,0. В работе проведен анализ вариационных рядов методами описательной статистики с вычислением среднего значения, среднего квадратичного отклонения, медианы. Для сравнения качественных признаков использованы непараметрические критерии 2. Для сравнения количественных признаков использованы критерий Манна-Уитна с расчётом доверительных интервалов. Достоверным считались различия при p<0,05. Анализ взаимной зависимости признаков проведён с использованием коэффициента корреляции r и определения уровня его достоверности p.

Результаты исследования и их обсуждение Результаты клинического обследования

По результатам обследования, проведённого в 1993 году, было установлено, что 75,3% персонала СХК имеют клинические проявления дисфункции иммунной системы. Схожие данные (73,0%) были получены при обследовании персонала Горно-химического комбината (ГХК) Красноярского края [Шуватова Е.В.,2004]. Несколько отличаются данные (66%), полученные при обследовании персонала предприятия ядерно-энергетического комплекса, расположенного на Среднем Урале (С-У) [Лейко И.А., 2002] и персонала производства химико-металлургической переработки урана Чепецкого металлургического завода (65,6%) [Журавлева А.И., 2000]. Среди населения ЗАТО Северск этот показатель составил 51,78%. Данные, полученные в независимых друг от друга исследованиях, на так называемых «родственных» предприятиях, свидетельствуют о неблагоприятном воздействии различных производственных факторов в том числе и ИИ на ИС лиц, работающих в данных условиях [Орадовская И.В., 2007].

Среди обследованного персонала СХК выявлен высокий процент лиц с инфекционными заболеваниями (62,35% в 1993 году и 63,03% в 2003 году). В то же время число пациентов с аллергопатологией составляет 10,12% в 1993 году и 13,38% в 2003 году (рис. 1). Эта группа значительно отличается от аналогичной величины у персонала комбинатов Среднего Урала и Красноярского края.

У персонала С-У комбината с большей частотой выявлялись АЗ и выше суммарный показатель частоты АЗ и сочетанной патологией инфекционно-аллергического синдрома. У персонала ГХК выявлялось относительно равномерное долевое распределение аллергических заболеваний и сочетанной инфекционно-аллергической патологии. Суммарный же показатель распространённости сочетанной патологии инфекционного и аллергического генеза по своему значению очень близок во всех сопоставляемых группах [Орадовская И.В., 2004]. Частота аутоиммунных заболеваний у персонала СХК в 1993 г. составила 0,81% , что в 5-6 раз ниже, чем на предприятиях Красноярского края и Среднего Урала. При исследовании в 2003 г. аутоиммунная патология выявлялась у 12,32% персонала СХК. В числе причин повышения частоты аутоиммунных заболеваний, является увеличение возраста работающего персонала - старение персонала предприятия. Если в 1993 году 55,5% составляли работающие в возрасте 41-50 лет, то в 2003 году основная группа (63,0%) обследованных в возрасте старше 50 лет, из них 18,6% составила группа лиц старше 60 лет. Второй причиной может быть увеличение длительности контакта с РФ. Известно, что рост аутоиммунной патологии относится к ожидаемым эффектам последствий радиационного воздействия [Булдаков Л.А., 2001; Василенко И.Я., 1999; Орадовская И.В., 2004]. Третья причина обусловлена увеличением численности обследованных, работающих на основном производстве с 328 до 903 человек. Структуру аутоиммунных заболеваний (АИЗ) среди работников СХК составили аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, инсулинозависимый сахарный диабет, псориаз. Среди населения группы сравнения, не работающего на комбинате, частота встречаемости клинических признаков иммунной недостаточности (ИН) инфекционного генеза значительно ниже по сравнению с персоналом СХК (44,83%). Распространённость АЗ среди населения г. Северска составила 12,07%, что также ниже, по отношению к персоналу СХК. АИЗ у населения выявлялись с частотой 15,51%, что в 1,3 раза превышает распространённость аутоиммунных заболеваний у персонала СХК и может быть обусловлено как меньшей численностью обследованных, так и отсутствием периодических медицинских осмотров у населения, что имеет место для персонала СХК. В обеих сравниваемых группах преобладают лица, страдающие АИЗ щитовидной железы (ЩЖ). Повышению частоты аутоиммунного тиреоидита способствует тот факт, что Томская область относится к йододефицитным территориям.

1134 человека, работающих на СХК, обследованы на содержание в сыворотке крови общего IgE, что составило 83,38 % от всего обследованного персонала. Установлено, что содержание общего IgE >120 МЕ определялось у 327 человек, что составило 28,83% от числа прошедших обследование. Процент лиц с повышением концентрации общего IgE достаточно высокий как среди персонала СХК (28,82%), так и среди работников вспомогательных служб. Среди персонала пожарной части СХК (пожарники-огнеборцы) доля лиц с повышенным содержанием IgE составила 27,78%, что совпадает с величиной у персонала основного производства. Отмечена достаточно низкая корреляция повышения данного показателя с наличием аллергопатологии - 12,54%; у остальных обследованных при высоких значениях общего IgE АЗ выявлено не было. У персонала СХК с ХЛБ повышение общего IgE выявлялось в 40,69% случаев, уровень IgE 1000 МЕ определялся у 15,12% обследованных; при этом симптомов АЗ не отмечено. Таким образом, повышение общего IgE без наличия АЗ может быть следствием непосредственного влияния как радиационного, так и других факторов ПВ. Известно, что негативному воздействию более подвержены Т-клетки, обладающие цитотоксическим действием (CD8+-Т-лимфоциты), что приводит к преобладанию Т-клеток с хелперной активностью (CD4+), а это в свою очередь приводит к повышенному синтезу IgE [Лусс Л.В. и соавт., 1997]. Общая распространенность АЗ и реакций, по данным первичного специализированного обследования среди персонала СХК, не превышала общероссийские показатели распространённости АЗ. Для обследованных групп характерна высокая частота бытовой и пыльцевой сенсибилизации с преобладанием аллергического воспалительного процесса слизистых респираторного тракта. Подобные наблюдения могут быть объяснены тем, что многие из химических веществ, используемых в ядерно-химической промышленности, провоцируют развитие АЗ дыхательных путей в результате их ингаляционного поступления в организм [Брусевич Т.С., 1982; Бурлакова Е.Б., 2002; Виноградов Г.И., 1985]. Имеются данные о повышении общего IgE у персонала ядерно-опасных производств, что свидетельствует о сенсибилизации организма [Ерохина С.М., 1996]. Преобладание CD4+-Т-лимфоцитов может являться одним из механизмов формирования и аутоиммунной патологии в условиях воздействия радиационного фактора.

В структуре клинических признаков дисфункции иммунной системы инфекционного генеза у персонала СХК наиболее распространенными являются (рис. 2): частые ОРВИ, хронические обструктивные бронхиты, как монопризнак или в сочетании с патологией ЛОР-органов, частые ангины, хронические инфекции мочевыводящих путей, грибковые поражения кожи. По данным литературы, для персонала химических производств, особенно контактирующих с парами кислот, щелочей и растворителей, характерны патологические процессы, затрагивающие в первую очередь слизистые оболочки полости рта, глотки, органов дыхания, пищеварения, кожные покровы [Бурлакова Е.Б. и соавт.; Голенков А.К., 1991; Ерохина С.М., 1996]. Повышенная частота инфекционных заболеваний, по-видимому, связана со снижением естественной резистентности организма у лиц, профессионально контактирующих с ИИ [Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, 2000]. Экологическим факторам присуще иммунотоксическое действие, которое проявляется угнетением клеточного и гуморального иммунитета, снижением бета-лизина, активацией B-системы иммунитета. При сопоставлении структуры клинических проявлений ИН инфекционного генеза персонала СХК и населения ЗАТО Северска различий не выявлялось, однако частота встречаемости отдельных признаков иммунной дисфункции воспалительного характера существенно выше у населения, не работающего на СХК. Снижение частоты простудных заболеваний у персонала связано как с более строгим медицинским отбором для работы в условиях контакта с ПВ, так и с более частым обследованием персонала и контролем за состоянием здоровья при проведении ежегодных медицинских профилактических осмотров.

Сопоставление данных мониторинга 1993-2003 г.г. показало, что при увеличении лучевой нагрузки от инкорпорированного в организме персонала 239Pu в пределах активности 20 нКи и 40 нКи увеличивается доля (%) лиц, имеющих клинические признаки дисфункции иммунной системы инфекционного и сочетанного инфекционно-аллергического генеза и снижается доля лиц с отсутствием клинических проявлений нарушения иммунитета. При нарастании дозы внешнего -облучения установлено значительное, но равномерное снижение долей (%) лиц со всеми клиническими проявлениями иммунной дисфункции в пределах 50 м3в и далее медленное повышение их частоты при дозах от 50 до 100 м3в и свыше, но при этих дозах радиационного воздействия у персонала СХК их частота остается на низком уровне.

При анализе общей заболеваемости персонала СХК установлено, что наиболее высокие показатели выявлялись у персонала, имеющего непосредственный контакт с вредными профессиональными факторами, второе место по уровню общей заболеваемости занимает персонал, не имеющий контакта с проффакторами, и на третьем месте - персонал всего СХК, контактирующий с ПВ, включая бывших работников комбината, вышедших на пенсию по профзаболеванию (рис. 3). Уровень общей заболеваемости населения, не работающих на СХК, в 1,4 раза ниже, по сравнению с персоналом СХК с учетом профбольных - пенсионеров, и почти в 2 раза ниже, в сопоставлении с персоналом, работающем в контакте с факторами ПВ.

В структуре ХСЗ у персонала СХК преобладает гипертоническая болезнь (ГБ) - 30,2%, на втором месте - заболевания гепато-билиарной системы (15,2%) и на третьем - болезни ЖКТ (11,7%). Полученные результаты совпадают с литературными данными, согласно которым низкие дозы радиации способствуют развитию сосудистой патологии, прогрессированию атеросклероза, более раннему возникновению

вегето-сосудистой дистонии (ВСД), ГБ, ишемической болезни сердца (ИБС) и более агрессивному течению данных заболеваний [Дудченко Н.Н., 1993; Орадовская И.В. и соавт., 2001]. По данным ежегодных медицинских осмотров, в структуре ХСЗ также преобладают болезни системы кровообращения, на втором месте - заболевания органов пищеварения, далее болезни мочевыводящей и костно-мышечной систем. Представляется, что такое распределение «приоритетов» нозологий закономерно и обусловлено, прежде всего улучшением диагностики и контроля за состоянием здоровья персонала СХК. Ежегодные медицинские периодические осмотры персонала СХК, следует рассматривать как скрининг для раннего выявления не только ХСЗ и профессиональной патологии, но и иммуноопосредованных заболеваний. Как среди персонала, так и среди населения наиболее часто встречаются гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, холецистит и холецистопанкреатит. Повышенное содержание в атмосфере химических веществ, особенно паров кислот, щелочей, спиртов, а также солей тяжелых металлов является известной причиной формирования «профессиональных» экзогенных гастритов и гастродуоденитов. Нервно-психические перегрузки и нервно-рефлекторные воздействия со стороны других пораженных органов пищеварения являются дополнительными факторами, способствующими формированию воспалительных и эрозивно-язвенных изменений в слизистых оболочках верхних отделов ЖКТ [Бандман А.Л.,1994; Беккельман И.,2001]. Отмечается непрерывный рост распространённости ХСЗ - в 2,12 раза в 2003 году, по сравнению с 1993 г. и при этом частота встречаемости ГБ увеличилась в 2,6 раза, а ИБС в 2,5 раза (рис. 4). Высокая частота распространённости ГБ наблюдается уже в возрасте до 50 лет (30,5%), а наибольший темп прироста данной патологии выявляется в возрасте от 50 до 60 лет. Значительный темп прироста ИБС отмечается в возрастной группе > 50-60 лет и старше 60 лет. У лиц, профессионально контактирующих с ИИ, наблюдается более ранняя манифестация заболеваний свойственных пожилым людям, идёт процесс ускоренного их старения.

Установлено, что нарастание частоты встречаемости ХСЗ в зависимости от инкорпорированного в организме 239Pu происходит в диапазоне низкой активности - в пределах 10 нКu и при высокой активности 239Pu - свыше 40 нКu. Анализ динамики частоты ХС3 в зависимости от дозы внешнего -облучения показал, что она имеет сопоставимые значения при дозах > 0 до 25 мЗв и пик частоты при дозах > 50-100 мЗв. Это свидетельствует о том, что для организма опасность представляют как сверхмалые дозы внутреннего облучения, так и более высокие, и лиц даже с низкой лучевой нагрузкой также необходимо включать в группы риска по развитию хронической патологии. При сопоставлении кривой зависимости частоты ХСЗ от дозы внешнего -облучения с ликвидаторами аварии на ЧАЭС, обследованных в 1987-88 г.г., установлено сходство в динамике при облучении в пределах до 15 мЗв [Орадовская И.В., 2004]. Неблагоприятное действие на сосуды облучения в малых дозах приводит к вазомоторным и дистрофическим изменениям на микроциркуляторном уровне, повышается чувствительность сосудистой стенки к нейромедиаторам, регулирующим его тонус, возрастает восприимчивость интимы сосудов к инфильтрации липидами, развитию атероматоза, что в свою очередь является предпосылкой к развитию ИБС, ГБ и других заболеваний [Капилевич Л.В., 2003]. Возможно, высокий процент заболевания среди персонала объясняется сочетанием ряда факторов ПВ у работников СХК, к которым относятся физическое перенапряжение, вибрация, психологические факторы, малоподвижный образ жизни, а также дисбаланс микроэлементов в условиях воздействия радиационного излучения и различных химических агентов [Денисов И.Н., Улумбеков Э.Г., 2001]. У работников, не контактирующих с факторами ПВ основного производства (пожарная часть СХК), отмечается низкая частота ХСЗ и на первом месте заболевания билиарной системы (6,55%), далее гипертоническая болезнь (3,7%) и в равной степени с ней встречается хронический простатит.

При анализе частоты встречаемости ХСЗ среди обследованных работников СХК в зависимости от стажа производственного контакта с ИИ обращает на себя внимание, что уже в течение первых 5 лет работы на предприятии (1993 г.) у 55,9% обследованного персонала выявлялись ХСЗ. Во всех стажевых группах доли лиц с ХСЗ превалируют над долей лиц с отсутствием хронической патологии. Лица, устраивающиеся на работу на СХК, тоже имели ХСЗ, но с увеличением стажа производственного контакта доли (%) лиц с ХСЗ медленно нарастали, при этом снижались доли (%) лиц, не имеющих хронической патологии, но увеличивался и возраст работающих. Снижение частоты ХСЗ в стажевом интервале > 5 лет - > 15-25 лет (2003 г.) и статистически не значимое увеличение доли лиц с хронической патологией при стаже работы > 25 лет (р >0,05) свидетельствуют о том, что стаж работы на СХК в условиях возможного хронического облучения от инкорпорированного в организме 239Pu и от внешнего -облучения, не оказывает влияния на развитие ХСЗ, но при этом у персонала СХК происходит накопление ХСЗ.

Установлено сходство в формировании фенотипа ИС при основных классах ХСЗ. Характерными изменениями в ИС при ХСЗ явились: относительный лимфоцитоз, повышение B-лимфоцитов по относительному и абс. значению, значительное снижение активационных маркёров CD95+, HLA-DR+ и концентрации IgA. Полученные изменения не зависят от характера патологии и данный феномен ИС встречается у персонала СХК как при наличии, так и при отсутствии ХЗ. По результатам лабораторно-иммунологического обследования, проведенного в 1993 году, было показано, что ИС персонала предприятия по абс. значениям лимфоцитов, клеточного звена и В-лимфоцитов выявлялся как «недостаточный тип, ближе к дефицитному»; показатели сывороточных IgА и IgM соответствовали нормоиммунограмме (рис. 5).

Иммунный статус персонала СХК, обследованного в 2003 г., по показателям относительных и абс. значений лимфоцитов, В-лимфоцитов, абс. значений клеточного звена определялся как активированный тип ИС; по показателям сывороточных иммуноглобулинов как «недостаточный», особенно по уровню сывороточного IgM и характеризовался диссоциацией в показателях Т-клеточного звена: повышением абс. значений CD3+-, CD4+-, CD8+-Т-лимфоцитов, снижением процентного содержания CD3+-, CD8+-Т-лимфоцитов при нормальном уровне процентного содержания CD4+-Т-лимфоцитов/хелперов, повышением иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+. Высокие значения лимфоцитов по процентному содержанию, значительное превышение верхнего диапазона нормальных значений является характерным маркёром иммунного статуса персонала СХК.

Иммунный статус персонала СХК, по отношению к контролю, по данным мониторинга 1993-2003 г.г.

а) Относительные значения

б) Абсолютные значения

Установлено, что после прекращения контакта с ИИ через 10 лет количество лейкоцитов и лимфоцитов у большинства больных достигает исходного уровня (рис. 6). На СХК с 1993 года проводилась конверсия производства и к 2003 году практически прекратился выпуск военной продукции и у значительной части персонала прекратился контакт с ИИ, что возможно привело в 2003 г. к восстановлению количества лейкоцитов и лимфоцитов. Такие же высокие средние значения процентного содержания лимфоцитов, как у персонала СХК, обследованного в 2003 г. через 10 лет после первичного обследования, определялись и у персонала 30-км зоны ЧАЭС через 5 лет после радиационной катастрофы в Чернобыле [Орадовская И.В., 2001].

Иммунный статус персонала СХК, обследованного в 2003 г., по отношению к ИС персонала СХК, обследованного в 1993г.

а) Относительные значения

б) Абсолютные значения

Лимфоидные клетки являются одной из наиболее чувствительных мишеней для радиации, присутствующей даже в малых дозах. При этом эффект облучения в зависимости от интенсивности, длительности воздействия, а в диапазоне малых доз от индивидуальных особенностей организма, может быть выражен как в стимуляции лимфоидных клеток, так и в недостаточности их функции [Ярилин А.А., 1999].

Признаки активации Т-лимфоцитов в нашем исследовании выражены в росте общего содержания лимфоцитов, в большой доле лиц с повышенным уровнем СD4+-Т-лимфоцитов. Помимо радиационного фактора нельзя исключать воздействия неионизирующего излучения на события клеточного синтеза [Ивко Н.А., 2001]. Высокий процент лиц с повышением показателя Т-хелперов при малой доле с его снижением был установлен и у персонала комбината, расположенного на территории Среднего Урала: 33% - 8% [Лейко И.А. 2002]. Такой тип распределения повышенных и пониженных значений с более высокой долей повышения СD4+-Т-лимфоцитов наблюдался и у персонала СХК, профессионально контактирующего с плутонием-239, обследованного в 1993 году [Орадовская И.В. и соавт., 1997; Радзивилл Т.Т., 1997]. Впервые этот феномен активирующего воздействия радиационного фактора в малых дозах на Т-хелперное звено клеточного иммунитета с более высокими значениями СD4+-Т-лимфоцитов был установлен среди контингента лиц, принимавших участие в ЛПА на ЧАЭС в экстремальной ситуации летом 1986 года, далее - у персонала 30-км зоны ЧАЭС через 4 года после аварии, среди обследованных групп населения загрязненных радионуклидами территорий Брянской области [Орадовская И.В. и соавт., 2001], и далее подтвердился среди других контингентов, прямо или косвенно подвергавшихся воздействию радиационного фактора. Следует отметить, что наибольшее число лиц с повышенным уровнем CD4+Т-лимфоцитов и одновременно наименьшее число лиц с пониженным значением показателя, установлено и для работников ГХК, контактирующих с радиационным фактором ПВ (у лиц, подвергающихся изолированному воздействию факторов ПВ) [Шуватова Е.В., 2004]. Установлены общие тенденции в изменении показателей ИС обследованного персонала всех производств СХК, которые характеризовались достоверным повышением лимфоцитов и B-лимфоцитов, абс. значений Т-клеточного звена (CD3+-, CD4+-, CD8+-Т-лимфоцитов), наличием диссоциации в показателях клеточного звена ИС, достоверно значимым снижением концентрации сывороточных IgM и IgA, тенденцией к повышению уровня общего IgE (табл. 2).

Низкие значения сывороточного IgM были установлены при обследовании ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС при выполнении работ в условиях повышенного радиационного воздействия и экстремальной ситуации летом 1986 года [Орадовская И.В., 1991].

Таблица 2 Показатели ИС персонала СХК и населения, проживающего в районе размещения комбината

Достоверность отличий показателей ИС:

° - от контрольных значений: °- p<0,05; °°- p<0,01; °°° - p<0,001;

* - от показателей ИС населения: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001;

При повышенном количестве клеток-продуцентов у работников СХК определялся пониженный уровень IgM, IgА, что не всегда может быть объяснено наличием патологии, т.к. эти отклонения установлены и в группе практически здоровых. Известно, что ИИ приводит к структурно-функциональным изменениям мембраны В-лимфоцитов вплоть до полного исчезновения на ее поверхности таких структур, как некоторые антигены HLA или молекулы CD22+ В-лимфоцитов [Артюхов В.Г., Путинцева О.В., Дмитриев Е.В., 2002], что может приводить к снижению активности В-клеток и уменьшению выработки антител. У персонала большинства производств фенотип ИС по показателям клеточного звена и В-лимфоцитов соответствовал активированному.

Характерными изменениями показателей ИС персонала СХК, по отношению к населению, не работающему на комбинате, было повышение лейкоцитов, лимфоцитов, абс. значений NK-клеток и В-лимфоцитов, экспрессии CD95+ и уровня сывороточного IgA, а также снижение процентного содержания CD3+-, CD4+-Т-лимфоцитов, индекса иммунорегуляции, NK-Т-клеток и сывороточного IgМ. Более значимые различия в фенотипе ИС отмечались по показателям цитотоксических клеток и апоптотической готовности лимфоцитов.

При анализе показателей ИС персонала СХК выделена группа практически здоровых. В эту группу вошли лица, которые не предъявляли жалоб, не имели хронических заболеваний и не болели ОРВИ более 4-х раз в году. ИС практически здорового персонала СХК от контрольных значений (рис. 7) отличался достоверным повышением относительного и абс. содержания лимфоцитов и CD19+-B-лимфоцитов, наличием недостаточности Т-клеточного звена с диссоциацией в показателях относительного и абс. содержания CD3+-, CD4+- и СD8+-Т-лимфоцитов - снижением процентного и повышением абс. значений; повышением иммунорегуляторного индекса, абс. значений CD16+56+-лимфоцитов и NК-Т-клеток (%). Определялось достоверное снижение маркёров HLA-DR+ и CD95+, характерное для всего

ИС практически здорового персонала СХК, по отношению к контролю и населению, не работающему на СХК, 2003 г.

а) по отношению к контролю

б) по отношению к населению

персонала СХК, а также концентрации сывороточных IgM и IgA. ИС практически здорового персонала, по сравнению с населением города, отличался достоверным повышением лейкоцитов, относительного и абс. содержания лимфоцитов, снижением процентного содержания CD3+-, CD4+-Т-лимфоцитов, NК-Т-клеток и уровня сывороточного IgM, а также достоверным повышением абс. значений CD3+-, CD16+56+-лимфоцитов, В-лимфоцитов и экспрессии CD95+ (рис. 7). При определенной вариабельности частоты отклонения отдельных параметров общими в характере изменений для ИС персонала ведущих подразделений СХК явилось: высокая доля лиц с повышением лимфоцитов (51,92%-80,0%), СD4+-Т-лимфоцитов (21,88%-25,0%), почти равная частота повышения уровня общего IgЕ, высокий процент лиц с ослаблением экспрессии HLA-DR+ (70,77%%-89,47%) и CD95+. Снижение экспрессии маркера поздней активации на T-лимфоцитах с превышением нормы выявлялось с низкой частотой (0%-2,86%) у персонала всех производств СХК. В совокупности с вышеуказанными изменениями в ИС персонала конкретно каждого подразделения СХК эти отклонения являлись свидетельством напряженного состояния иммунной системы. Кроме того, полученные результаты дают основание предположить, что наблюдаемые изменения в большей степени являются следствием влияния факторов деятельности комбината, нежели особенностями региональной нормы.

Анализ показателей ИС персонала СХК в зависимости от накопленной дозы внешнего -облучения в сравнении с группой без дозовых нагрузок (рис. 8) выявил достоверное повышение относительных и абс. значений CD4+-лимфоцитов у лиц с дозами облучения в пределах 25 мЗв. В последующих дозовых группах (> 25 - 50 мЗв и > 50 до 100 мЗв) сохранялось значимое повышение CD4+-Т-лимфоцитов.

С возрастанием лучевой нагрузки, доля лиц с повышением CD4+-Т-лимфоцитов увеличивалась, достигая максимальных значений при дозах > 25-50 мЗв и > 50-100 мЗв (30,0%-37,93% соответственно), при этом число лиц с низкими показателями CD4+-лимфоцитов в данных дозовых группах составляло лишь 3,33%-6,90%.