Впервые в одном исследовании изучены циркадные особенности характера ишемического и ангинозного синдромов и их корреляция со степенью поражения коронарного русла, гемодинамическими параметрами, в т.ч. в условиях дозированных физических нагрузок, функциональным состоянием и структурно-геометрическими характеристиками миокарда и сосудов, коморбидными гормонально-метаболическими нарушениями, показателями качества жизни (КЖ), дисфункцией вегетативной нервной системы.

Впервые при стабильной ИБС у женщин исследовано состояние толерантности к углеводам и пищевым жирам в условиях стандартных нагрузочных тестов, позволившие выявить не только снижение толерантности к глюкозе, но и сниженную толерантность липидтранспортной системы крови к атерогенному воздействию пищевых жиров. Установлен синдром относительной гиперферремии-гиперферритинемии - как патогенетическое звено в развитии и прогрессировании атеросклеротического повреждения сосудов. Установлено, что тяжесть клинического состояния больных стабильной ИБС женщин коррелирует с выраженностью изменений в содержании предсердного натрийуретического пептида (ПНУП), увеличение которого в крови может рассматриваться в качестве интегрального биомаркера патологии миокарда, вызванного коронарной недостаточностью. Показано, что гормональными маркерами ИБС у женщин являются гиперпролактинемия, гиперкортизолизм, дисбаланс между ФСГ и ЛГ, в сторону преобладания последнего, коморбидная тиреоидная дисфункция (субклинический тиреотоксикоз у молодых, трансформирующийся в субклинический гипотиреоз у пожилых, синдром низкого Т3 у больных пожилого возраста с рефрактерной к терапии стенокардией). На фоне прогрессирующей с возрастом распространенности и выраженности овариальной недостаточности, гипоэстрогении, развивается относительная гиперандрогения.

Впервые проведено сравнительное изучение влияния комбинации антиангинальной терапии, в т.ч. миокардиальной цитопротекции и ЗГТ на толерантность к физической нагрузке, КЖ, сопутствующие т.н. метаболические ФР, эндотелиальную дисфункцию (ЭД), сократимость и расслабление миокарда ЛЖ, гормонально-метаболический гомеостаз и вегетативную регуляцию сердечного ритма. Показано, что включение в схему терапии миокардиального цитопротектора триметазидина модифицированного высвобождения (ТМЗ-МВ) позволяет повысить антиангинальную и антиишемическую эффективность ретардной формы верапамила (ВП). Установлено, что при ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС в период менопаузального перехода и ранней постменопаузе ЗГТ, наряду с коррекцией модифицируемых ФР, повышает эффективность традиционного антиангинального лечения. Выделены предикторы отсутствия аддитивного антиангинального и антиишемического действия ЗГТ. Доказана сопоставимая клиническая эффективность низкодозовой и среднедозированной ЗГТ. Дана оценка эффективности перорального и трансдермального путей введения обычной и низкодозированной ЗГТ при стабильной ИБС с различной выраженностью КС.

Практическая значимость работы. Полученные результаты обосновывают необходимость анализа овариальной функции, учета метаболических и «генитальных» ФР, коморбидной патологии, гормонально-метаболических, вегетативных и гемодинамических нарушений различного уровня у женщин - больных стабильной ИБС с целью оптимизации диагностики и лечения.

Результаты исследования позволили разработать рациональный подход к применению миокардиальной цитопротекции и индивидуализированной ЗГТ у больных стабильной ИБС женщин, уточнить показания и противопоказания для использования последней. Показано, что включение ТМЗ-МВ в схему комбинированной терапии женщин со стабильной ИБС позволяет повысить антиангинальную (антиишемическую) эффективность традиционной терапии во всех возрастных группах, сопровождается хорошей переносимостью, улучшая КЖ больных. Доказано, что добавление ЗГТ к антиангинальной терапии (включая миокардиальную цитопротекцию) особенно показано при ассоциации стабильной ИБС у женщин с манифестированным КС, постовариоэктомическим и постгистерэктомическим синдромом в перименопаузе. Наилучший клинический эффект имеет место при назначении комбинированной терапии женщинам со II ФК СК и индексом массы тела (ИМТ) менее 27 кг/м2, при исходном положительном остром лекарственном тесте с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов КА.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для женщин, больных стабильной ИБС, характерна выраженная вариабельность клинических проявлений СК, высокая распространенность, особенно в возрасте до 45 лет, спонтанного колебания толерантности к физической нагрузке, «отсроченная» депрессия сегмента ST при нагрузочных тестах, зависимость частоты СК от фазы менструального цикла. С увеличением возраста уменьшается вариабельность проявлений ангинозного синдрома, нарастает «метеозависимость» СК, увеличиваются по количеству и объему зоны иррадиации боли и распространённость астматического эквивалента СК, снижается эффективность короткодействующих нитратов (НТ). Атипичный ангинозный синдром у женщин ассоциируется с наличием эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ). Типичная СК в большей мере свидетельствует о наличии у больных изолированной болевой ишемии миокарда (БИМ) или её сочетания с ББИМ.

2. Для больных стабильной ИБС женщин характерна высокая распространенность метаболических и специфических «генитальных» ФР, ассоциация с КС и постовариоэктомическим синдромом, тревожно-депрессивными расстройствами. Тяжёлая форма КС в ранней постменопаузе ассоциируется с более тяжелыми клинико-функциональными проявлениями ИБС.

3. Гормональными маркерами для больных ИБС женщин с КС являются гипоэстрогения, инсулинорезистентность, гиперпролактинемия, гиперкортизолемия, дисбаланс между ФСГ и ЛГ, в сторону преобладания последнего, тиреоидная дисфункциея (субклинический тиреотоксикоз у больных молодого и среднего возраста, трансформирующийся в субклинический гипотиреоз у пожилых, синдром низкого Т3 у больных преимущественно пожилого возраста с рефрактерной к терапии СК). На фоне прогрессирующей с возрастом распространенности и выраженности гипоэстрогении установлена относительная гиперандрогения, ассоциирующаяся с выраженностью гемодинамических и метаболических расстройств, степенью ангиографически определяемого локального и диффузного коронарного атеросклероза, снижением толерантности к физической нагрузке, увеличением продолжительности и выраженности коронарной и миокардиальной недостаточности. Тяжесть клинического состояния больных прямо коррелирует с возрастанием уровня ПНУП.

4. При ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС, постовариоэктомическим и/или постгистерэктомическим синдромом в период менопаузального перехода и ранней постменопаузе включение в антиангинальную терапию ЗГТ потенцирует эффект последней. Одновременно происходит модуляция эндотелиальной дисфункции (ЭД), уменьшается выраженность КС, что сопровождается улучшением характеристик КЖ. Наилучший клинический эффект установлен при назначении комбинированной терапии в период менопаузального перехода, у женщин со II ФК СК и ИМТ менее 27 кг/м2, при исходном положительном остром лекарственном тесте с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов КА. Трансдермальный путь введения 17?-эстрадиола, наряду с равной пероральному пути введения антиклимактерической активностью, менее эффективен в коррекции модифицируемых ФР ИБС, однако сопряжен с меньшей частотой побочных эффектов ЗГТ. Наличие прогестагена дидрогестерона в составе комбинированного гормонального препарата для ЗГТ не уменьшает антиангинальный, антиишемический, антиаритмический и гиполипидемический эффекты 17?-эстрадиола. Комбинация ВП с ТМЗ-МВ и ЗГТ у больных стабильной ИБС демонстрирует более высокую антиангинальную эффективность, подтверждая большую эффективность комбинации препаратов с различными механизмами действия в лечении стабильной СК.

Реализация результатов исследования. Разработанная система диагностики и терапии стабильной ИБС у женщин внедрена в работу врачей-кардиологов и терапевтов ГУЗ «Республиканский клинико-диагностический центр», ГУЗ «Республиканский госпиталь ветеранов войн МЗ Удмуртской Республики», МУЗ Медико-санитарных частей «Ижмаш», № 1, 3, 5 и 8, МУЗ Городских клинических больниц № 2, 3, 4 и 5 Управления здравоохранения Администрации города Ижевска. По результатам работы выпущена монография «Ишемическая болезнь сердца у женщин: эпидемиология, клиника, диагностика и дифференцированная фармакотерапия» (Ижевск, 2008). Материалы диссертации используется при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии, кафедре поликлинической терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации представлены на Всероссийском симпозиуме и рабочем совещании «Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России» (Москва, 1995), V Всероссийском съезде кардиологов (Челябинск, 1996), II Российской научно-практической конференции “Реабилитация больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями” (Москва, 1997), на III Европейской конференции по антагонистам кальция (Амстердам, 1997), на научно-практической конференции «Проблемы и прогресс в лечении заболеваний сердца и сосудов» (Санкт-Петербург, 1997), на III Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 1998), на IV Конгрессе Международной Ассоциации геронтологов (Хельсинки, 1999), на III ежегодной сессии Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва, 1999), на Международной конференции со специальным фокусом на пожилых женщинах в Азии «WOMEN?S HEALTH - THE NATION?S GAIN» (Сингапур, 1999), на IV Европейском конгрессе геронтологов (Берлин, 1999), на VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999), на III Российской научной конференции с международным участием - «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 1999), на VI и VII Российском национальном конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 1999, 2000), на 5 Российском форуме «Кардиология-2003» (Москва, 2003), на I съезде кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации (Пермь, 2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003), I и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006, 2008), XXI Международном конгрессе с курсом эндоскопии и роботохирургии «Технологии XXI века в гинекологии» (Москва, 2008).

Личное участие автора в полученных результатах, изложенных в диссертации. Весь материал, представленный в диссертации, получен и проанализирован автором лично.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе 1 монография и 9 статей в рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация представляет собой рукопись объемом 412 машинописных страниц и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 650 наименований работ, в том числе 181 отечественных и 469 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 62 таблицами и 31 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Настоящее исследование состоит из двух частей. В первой представлен анализ клинико-функционального состояния 520 больных со стабильной СК напряжения в возрасте от 43 до 64 лет в состоянии менопаузального перехода и постменопаузы (естественной и хирургической), в сравнении с контрольной группой из 52 женщин с кардиалгиями, у которых был исключен ангинозный синдром и отсутствовали инструментальные признаки миокардиальной ишемии. Во второй части приводится обоснование целесообразности и оценка эффективности различных вариантов длительной антиангинальной терапии у данной категории пациенток на амбулаторном этапе реабилитации. Условиями включения больных в исследование являлись: подтвержденный клиническими и инструментальными исследованиями диагноз стабильной СК II или III функционального класса (ФК), а также информированное согласие пациентки на участие в исследовании. Диагноз стабильной CК ставился в соответствии с рекомендациями ВНОК (2004). Все женщины консультированы гинекологом (сбор анамнеза с учетом всех имеющихся противопоказаний к ЗГТ, УЗИ матки, придатков и молочных желез, онкоцитологическое исследование).

В процессе случайного распределения были сформированы идентичные по клиническим, функциональным и лабораторным параметрам группы сравнения. Первую (контрольную) группу составили 140 женщин, получавших верапамила гидрохлорид продленного действия в дозе 240 мг утром однократно (ВП-240). Вторую группу (n = 110) составили пациентки, получавшие в дополнение к ВП-240 терапию триметазидином медленного высвобождения (ТМЗ-МВ) - "предуктал-МВ" фирмы "Сервье" - в дозе 70 мг/сут. В III группе (n=200) дополнительно к ВП-240 назначалась ЗГТ. В зависимости от сохранности матки и варианта ЗГТ третья группа была условно разделена на четыре подгруппы. У 100 пациенток с интактной маткой применялся препарат "фемостон" фирмы "Solvay Fharma", в т.ч. у 50 «фемостон 1/5» (IIIA-группа) и у 50 - «фемостон 2/10» (комбинация 17-эстрадиола и дидрогестерона по 1-2 мг и 5-10 мг соответственно) по 1 драже ежедневно (IIIB-группа). У 50 женщин, перенесших гистерэктомию, применялся 17-эстрадиол в дозе 2 мг/сут (препарат "эстрофем" фирмы "Novo Nordisk") внутрь ежедневно в непрерывном режиме (IIIC-группа). Еще у 50 женщин, из которых 25 перенесли гистерэктомию, а 25 имели патологию печени, ограничивающую пероральное применение эстрогенов, применялся трансдермальный 17-эстрадиол в виде пластыря, наносимого дважды в неделю (препарат "дерместрил-50" с последующим через год приема переходом на препарат «дерместрил-25» фирмы "CSC") - IIID группа. В IV группе (n=70) использовалась комбинация ВП-240, ТМЗ-МВ 70 мг/сут и «фемостона 1/5», назначаемых в аналогичных другим группам сравнения режимах. Основными временными точками динамического наблюдения больных являлись: включение в исследование и рандомизация больных на группы специального лечения с последующими контрольными исследованиями через 3, 6, 12 мес. наблюдения (у части больных - через 24 и 36 мес.) от начала лечения.

Сбор анамнеза и физическое исследование пациентов выполнялись в соответствии с общепринятыми методиками. Для качественного и количественного анализа клинических проявлений СК использован разработанный нами оригинальный опросник. Оценка КЖ проведена с использованием двух методик: Seattle Angina Questionnaire - SAQ (J.Spertus et al., 1995) в модификации Е.А.Печориной (2001) и методики оценки КЖ больного (КЖБ) при сердечно-сосудистых заболеваниях, предложенной А.Г.Гладковым и соавт. (1982) в модификации Д.М.Аронова и В.П.Зайцева (2002). Выраженность тревожно-депрессивного синдрома оценивалась с применением госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS, 1983). Тяжесть климактерических расстройств оценивалась по индексу M.Kuppermann. Динамический лабораторный контроль включал определение следующих параметров. На автоанализаторах AG-II, Easylyte (США) натощак исследовали: липидный спектр сыворотки крови [содержание общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ТГ; уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), который рассчитывался по формуле W.Т.Friedewald (1972), индекс атерогенности (ИА) - по формуле А.Н.Климова (1984)]; определяли гликемию натощак и в ходе глюкозотолерантного теста (ГТТ), гликированный гемоглобин (HbAlc), сывороточную активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Для изучения реакции липидтранспортной системы крови на прием пищевого жира проводили стандартную пищевую жировую нагрузку (СПЖН) по методике J.Patsch et al. (1983). Методами радиоиммунологического и иммуноферментного анализа исследовали концентрацию адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и его свободной фракции (сТ3), тироксина (Т4) и его свободной фракции (сТ4), лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, пролактина, эстриола, тестостерона, базального и посленагрузочного (в ходе проведения ГТТ) уровней иммунореактивного инсулина и С-пептида, исследовали содержание предсердного натрийуретического пептида (ПНУП) (наборы Amersham). Для определения инсулинорезистентности использовались индексы HOMA-S и HOMA-IR (Matthews D.R. et al., 1985). Расчитывались интегральный тиреоидный индекс (ИТИ) по формуле (сТ3+сТ4/ТТГ), являющийся наиболее ранним признаком увеличения или снижения функции щитовидной железы и индекс периферической конверсии (ИПК) как отношение сТ4/сТ3, а также отношение Т4/Т3 (А.А.Кишкун, 2007). Концентрации железа и трансферрина сыворотки определяли колориметрически с использованием батофенантролинового метода. Рассчитывали общую (ОЖСС) и латентную (ЛЖСС) железосвязывающую способность, процент насыщения трансферрина железом. Концентрацию ферритина сыворотки определяли на иммуноферментной анализаторе Digiscan.

Традиционный анализ электрокардиографического (ЭКГ) исследования, выполненного в 12 стандартных отведениях, проводился всем больным в основные точки исследования. Дополнительно анализировались временные параметры интервала QT. Суточное мониторирование ЭКГ (СМ-ЭКГ) в условиях свободного режима осуществлялось не менее 24 часов на регистраторах-анализаторах «Кардиотехника-4000АД» (Инкарт, Санкт - Петербург) и Hewlett Packard (США) с оценкой частоты сердечных сокращений (ЧСС), количества экстрасистол и эпизодов других НРС, количества и продолжительности ишемических смещений сегмента ST. Для суточного мониторирования артериального давления (СМАД) применяли осциллометрический метод измерения АД. Измерения осуществляли каждые 15 мин в дневные часы и каждые 30 мин в ночные. За ночные часы принимали время от 23.00 до 6.00. Вегетативный статус изучали по анализу 5-минутных записей кардиоинтервалограммы в состоянии расслабленного бодрствования в положении лежа после 15 мин адаптации. Запись и обработку сигнала осуществляли в соответствии с рекомендациями Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology (1996). Для оценки состояния систолической и диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) в динамике проводилась эхокардиография (ЭхоКГ) на ультразвуковом аппарате «ALOKA SSD-1700» по стандартной методике. Исследование выполнялось в М- и В-режимах секторным датчиком 2,5 МГц с применением импульсного и постоянно-волнового допплеровского режима. Стресс-эхокардиографию (СЭхоКГ) выполняли на фоне обязательной отмены коронароактивных лекарственных препаратов не менее чем за 24 ч до исследования (за исключением сублингвального приема НТ при необходимости). В качестве стресс-агента использовали фармакологическую нагрузку добутамином. Состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации оценивалось на ультразвуковом аппарате «ALOKA - 4000» с помощью линейного датчика 7,5 МГц по относительному увеличению диаметра плечевой артерии при проведении проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином (D.S.Celermajer, 1992). Толерантность к физической нагрузке (ТФН) определялась с помощью теста с шестиминутной ходьбой (ТШХ) и велоэргометрической пробы (ВЭП), которая проводилась на велоэрготесте «Ритм ВЭ-05» на фоне приема медикаментозных средств. Одновременно с этим у 122 женщин проведена направленная оценка состояния центральной гемодинамии, а у 102 пациенток - перед выполнением ВЭМ, на высоте пороговой нагрузки и на 15 минуте восстановительного периода определяли гликемию и содержание инсулина в венозной крови. Селективная коронароангиография (КАГ) выполнялась в отделении рентгенохирургии (зав. - к.м.н. А.П.Перевалов) ГУЗ «Республиканский клинико-диагностический центр» по методу M.P.Judkins (1967) через трансфеморальный доступ. Тяжесть поражения коронарного русла оценивали в соответствии с методикой, предложенной АCC и АHA (1999). Для сравнительного анализа отдельных показателей лабораторных и инструментальных методов диагностики осуществлено обследование 52 практически здоровых женщин (средний возраст 55,3±1,6 лет), составивших контрольную группу, у которых имели место кардиалгии, но были исключены клинические и инструментальные критерии миокардиальной ишемии. III и IV группы вмешательства находились под двойным наблюдением кардиолога и гинеколога-эндокринолога. В последнем случае протокол обследования предусматривал гинекологическое исследование, УЗИ органов малого таза и молочных желез на ультразвуковом аппарате “ALOKA SSD-1700” с линейным датчиком 7,5 Мгц и маммографию в стандартных отведениях.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью прикладных программ Statistica (версия 6.0) и Excel по основным показателям вариационной статистики.

Основные результаты исследования. Установлена высокая распространенность, особенно у больных в возрасте до 45 лет, атипичного ангинозного синдрома и его сочетания с неишемическими кардиалгиями, спонтанного колебания толерантности к физической нагрузке, «отсроченная» депрессия сегмента ST при нагрузочном тестировании, феномен зависимости частоты СК от фазы менструального цикла (у женщин с сохраненным менструальным циклом или получающих циклическую ЗГТ). Вариабельность клинических проявлений СК у женщин с возрастом уменьшается, однако прогрессирует «метеозависимость» СК, увеличивается количество сопутствующих СК реакций, астматического эквивалента, снижается эффективность короткодействующих НТ. Наличие атипичной СК у женщин прямо коррелирует с наличием эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) по данным СМ-ЭКГ, в то время как наличие типичной СК в большей мере свидетельствует о наличии изолированной болевой ишемии миокарда (БИМ) или её сочетании с ББИМ. Частота типичной СК прямо коррелирует с частотой трехсосудистого поражения (r=0,58) и гемодинамически значимых стенозов КА (r=0,63). Доминировали давящий и сжимающий характер боли, ощущение жжения. В подгруппе пожилых больных со стабильной ИБС отмечалось достоверное увеличение, по сравнению с подгруппой молодых больных, частоты давящей загрудинной боли. При анализе провоцирующих боль факторов последние распределились в следующей последовательности: физическая нагрузка (87,7%), гипервентиляция (34,0%), психоэмоциональное напряжение (12,3%), холодовое воздействие (10,4%). У 11,2% больных имела место стартовая СК. Выявлена большая значимость психоэмоционального напряжения, холода и гипервентиляции в провоцировании СК у молодых, по-видимому, вследствие большей роли спазма КА. В пользу высказанного предположения свидетельствует отмечающаяся у молодых более высокая частота спонтанного колебания толерантности к физической нагрузке и утренней спазмофилии, по сравнению с больными среднего и пожилого возраста. Значение спазма в генезе СК у больных молодого и среднего возраста подтверждает и выявленный нами феномен зависимости частоты СК от фазы менструального цикла. У молодых чаще отмечалась также «стартовая» СК. Выявлена «широкая» иррадиация боли, частота которой нарастала с возрастом. При анализе вариантов купирования боли наиболее эффективными (в порядке убывания) были покой (100%), прием НТ (93,8%), валидола (16,2%), в т.ч. у 10,0% - сочетанное применение НТ с валидолом. Не выявлено возрастных особенностей немедленной симптоматической терапии СК. У больных молодого и среднего возраста СК чаще, чем у пожилых, сочеталась с кардиалгиями неишемического генеза, сердцебиением, головной болью, в то время как у больных среднего и пожилого возрастов СК чаще, по сравнению с пациентками молодого возраста, сопровождалась ощущением удушья. У пожилых выявлено более частое, по сравнению с больными молодого и среднего возраста, сочетание СК с приступом выраженной общей слабости. При стабильной ИБС у женщин боли в 13,4% случаев имели нетипичный для СК или смешанный характер.

Проведенный нами анализ КАГ показал, что в контрольной группе у женщин с неопределенными кардиалгиями) в 23,1% случаев выявляется гемодинамически незначимое локальное стенозирующее поражение коронарного русла, а у 30,8% - диффузный коронаросклероз в виде извитости и/или неровных контуров КА. У больных стабильной ИБС выявлена умеренная распространенность локального гемодинамически значимого стенозирующего поражения КА (50,5%), как правило, с локализацией процесса в проксимальном отделе передней межжелудочковой ветви левой КА. Далее в порядке убывания следовало поражение огибающей КА (20,0%), в основном её проксимального отдела, правой КА (16,8%), чаще среднего её отдела, задней межжелудочковой ветви (5,8%). Установлены достоверная возрастная прогрессия стенозирующего коронарного атеросклероза до 67,9% у пожилых, относительно высокая распространенность двух- (14,3%) и трехсосудистого (21,0%) поражения, достигающая у пожилых 57,1%, с прогрессирующим возрастным нарастанием индекса поражения КА, высокая распространенность (84,8%) диффузного коронаросклероза, проявляющегося т.н. «малыми» признаками поражения КА в виде их извитости или неровности контуров, частого выявления у больных среднего возраста феномена замедления коронарного кровотока (25,4%), относительно высокая частота ангиоспазма у больных молодого (14,3%) и среднего возраста (9,5%), развитие у каждой 9-10-й женщины из старшей возрастной группы коллатерального коронарного кровотока по интракоронарным анастомозам.

Для женщин, больных стабильной ИБС, характерна высокая распространенность метаболических факторов риска ИБС - избыточной массы тела (49,2%), абдоминального ожирения (30,4%) и тенденция к увеличению числа женщин с пониженной массой тела (5,6%); АГ (58,5%), преимущественно изолированной систолической (33,3%), а у молодых больных - активного курения (38,8%). При анкетировании выявлена высокая распространенность (32,5%) наследственной отягощенности по ИБС - ИМ в возрасте <55 лет у отца и/или ИМ в возрасте <65 лет у матери, достигающая у молодых 46,9%. Отягощенная наследственность в 2 раза чаще наблюдалась по линии отца, чем по материнской линии. Не выявлено достоверных различий в распространенности отягощенной наследственности между подгруппой пожилых больных ИБС и контрольной группой, что позволяет предполагать большую этиологическую значимость отягощенной наследственности в развитии преждевременной ИБС, преимущественно у женщин молодого и среднего возраста.

При анализе семейного положения наблюдавшихся обращает на себя внимание в 4,29 раза большая доля вдов в группе больных ИБС, по сравнению с контрольной группой, особенно в подгруппе пожилых женщин (в 6,45 раза), а также меньшая (в 1,24 раза) доля замужних женщин и тенденция к большему числу (в 1,84 раза) разведенных женщин. ИБС у женщин достоверно чаще в 1,41 раза, по сравнению с контрольной группой, ассоциируется с низким качеством брака, особенно молодого и среднего возраста. Установлена тесная обратная связь (r=-0,70) между качеством брака и выраженностью метаболических нарушений, в частности, отношения окружность талии/окружность бедер (р<0,01). Наибольшая распространенность МС была выявлена у вдов и замужних женщин, не удовлетворенных своим браком.

Условные обозначения здесь и далее: - достоверность различий по сравнению с контрольной группой ( - р<0,05; - p<0,01; - p<0,001); - достоверность различий по сравнению с подгруппой молодых больных ( - р<0,05; - p<0,01; - p<0,001); - достоверность различий по сравнению с подгруппой больных среднего возраста ( - р<0,05; - p<0,01; - p<0,001)

У больных регистрируется высокая, по сравнению с контрольной группой, распространенность специфических т.н. «генитальных» факторов риска ИБС: позднее менархе (9,2% против 1,9%; р<0,01), нарушения менструального цикла в возрасте от 20 до 35 лет (44,4% против 25,0%; р<0,01), бесплодие (19,4% против 7,7%; р<0,01), либо наличие 3 детей и более (20,8% против 11,5%; р=0,07), ранняя менопауза (46,8% против 12,8%; р<0,001), малая менее 25 лет продолжительность репродуктивного периода (72,3% против 15,4%; р<0,001), аборты (60,8% против 26,9%; р<0,001), отягощенный акушерский анамнез (51,2% против 34,6%; р<0,05), вирильный синдром (10,4% против 1,9%; р<0,001), хронический аднексит (26,7% против 15,4%; р<0,05), синдром поликистозных яичников (11,0% против 3,9%; р<0,05), постгистерэктомические и постовариоэктомические состояния (21,2% против 9,6%; р<0,05), особенно выполненные в раннем репродуктивном возрасте (до 40 лет), что свидетельствует о большей распространенности и более раннем, по времени его наступления, дефиците овариальных гормонов у больных ИБС женщин. В пользу указанного предположения говорит и факт меньшего использования в прошлом оральных контрацептивов в основной группе. Достоверные различия в распространенности сопутствующих предменструальной масталгии, мастопатии, миомы матки, предменструального синдрома, эндометриоза, дисфункциональных маточных кровотечений, постгистерэктомических состояний между контрольной и основной группами отсутствовали.

Рис. 2. Распространенность и тяжесть климактерического синдрома в группах сравнения

Распространенность КС была достоверно выше в группе больных ИБС (56,3%), по сравнению с характеристикой контрольной группы (42,3%). Наибольшая распространенность КС была характерна для больных молодого (95,9%) и среднего возраста (57,9%), существенно уменьшаясь у пожилых (30,6%). В подгруппе молодых больных ИБС отмечена большая, по сравнению с контрольной группой, распространенность КС II и III степени, а у больных среднего возраста - КС III степени. Отмеченное подтверждается более высокими значениями модифицированного менопаузального индекса во всех возрастных подгруппах у больных с ИБС с максимальными значениями у женщин среднего возраста. В структуре проявлений КС во всех возрастных подгруппах преобладали нейровегетативные симптомы, составлявшие 63,6% в контрольной и 53,2% в основной группах, уменьшаясь с 57,9% у молодых до 52,7% и 49,5% у больных среднего и пожилого возраста соответственно. Второе место в структуре КС занимали психоэмоциональные симптомы, доля которых составила 16,7% в контрольной и 27,1% в основной группе, увеличиваясь с 21,9% у молодых до 28,1% и 29,2% у больных среднего и пожилого возраста. Абсолютные суммарные значения метаболических расстройств у больных ИБС были выше (8,2±0,12 баллов), чем в контрольной группе (4,6±0,37 баллов), существенно возрастая по мере увеличения возраста больных с ИБС: с 6,8±0,44 баллов у молодых до 8,3±0,13 баллов у женщин среднего возраста и 9,2±0,28 баллов у пожилых. Таким образом, стабильная ИБС ассоциируется с большей распространенностью и выраженностью КС (или постовариоэктомического синдрома), в структуре которого доминируют нейровегетативные симптомы. Тяжелый КС в ранней постменопаузе ассоциируется с более тяжелыми клинико-функциональными проявлениями ИБС.

По мере увеличения возраста и продолжительности заболевания у больных ИБС регистрировалось высокодостоверное снижение продолжительности выполнения физической нагрузки, её пороговой мощности и объема выполненной работы. С возрастом у больных женщин среди причин прекращения нагрузки возрастали значимость снижения САД и аритмического синдрома, нарастала выраженность ишемической реакции, проявляющаяся увеличением величины депрессии сегмента ST и значений индекса ST/ЧСС при пороговой нагрузке, прогрессировала хронотропная и инотропная несостоятельность ишемизированного миокарда, его электрическая гетерогенность (по данным анализа DQTc), нарастала неэффективность гемодинамического обеспечения нагрузки, регистрировалась «затяжная» относительная гипогликемия, способная, как мы считаем, усилить выраженность ишемической реакции в постнагрузочном периоде. По окончании нагрузки у 7,9% больных в первые 3-12 мин по окончании нагрузки регистрировалась так называемая «отсроченная» депрессия сегмента ST. Установлены возрастные особенности ишемического синдрома в постнагрузочном периоде: запаздывающая, по отношению к исчезновению СК, нормализация сегмента ST у молодых, в отличие от пожилых больных, у которых зарегистрирована опережающая, по отношению к СК, нормализация сегмента ST. Гемодинамические реакции в ходе ВЭП рассчитывали по показателю «двойное произведение» в исходном состоянии (ДПисх), при нагрузке мощностью 25 Вт (ДП25Вт), при пороговой нагрузке (ДПпор) и на 5-й мин восстановительного периода (ДП5 мин). Значения ДПисх у больных ИБС были выше, чем в контрольной группе, и не зависели от возраста, что можно расценивать как состояние повышенной потребности миокарда в кислороде в связи с большей гемодинамической напряженностью у женщин с коронарной недостаточностью даже в состоянии покоя. ДП25Вт у больных ИБС также было выше, чем в контрольной группе, возможно за счет «избыточного» гемодинамического ответа на нагрузку одной и той же мощности. В пожилом возрасте ДП25Вт было на 11,4% выше, чем у молодых, свидетельствуя, вероятно, об увеличении с возрастом гемодинамической «цены» нагрузки. Учитывая имевшие место различия в значениях ДПисх между контрольной группой и больными ИБС нами была определена разница между ДП5 мин и ДПисх во всех группах больных. У пожилых больных ИБС данный показатель был больше, чем в контрольной группе и у молодых больных ИБС. Установленный факт, на наш взгляд, свидетельствует о нарастающем с возрастом более высоком кислородном долге у больных ИБС после физической нагрузки, уровень которой провоцирует ишемический синдром. О неэффективности гемодинамического обеспечения нагрузки у женщин с коронарной недостаточностью свидетельствуют и динамика таких показателей, как «экономичность работы сердца», «индекс энергетических затрат сердца на единицу выполненной работы», «коэффициент расходования резервов миокарда», «пульсовой стоимости работы» (ПСР), а также предложенного нами ранее показателя «произведение резервов» (А.Д.Чуршин и др., 1989), рассчитываемого как произведение хронотропного и инотропного резервов.

При одновременной регистрации во время ВЭП показателей центральной гемодинамики при развитии ишемии миокарда регистрировалось снижение ударного индекса, сохраняющееся и на 5-й мин. восстановительного периода, характеризуя прогрессирующую с возрастом инотропную несостоятельность миокарда при коронарной недостаточности. Сердечный индекс у больных ИБС как при нагрузке, так и в восстановительном периоде, был достоверно ниже, чем в контрольной группе, за счет меньшего возрастания и более быстрого снижения в восстановительном периоде. При ИБС наблюдалась менее выраженная вазодилатация в ответ на физическую нагрузку (более высокие значения удельного периферического сопротивления).

Для больных стабильной ИБС женщин характерны коморбидность коронарной недостаточности и тревожно-депрессивных расстройств, что имеет особое значение в связи c широкой распространенностью последних (симптомы тревоги и депрессии регистрировались у 52,7% и 32,3% обследованных соответственно). На момент включения в исследование у всех больных установлено снижение КЖ по интегральному показателю КЖБ, связанное, в первую очередь, с необходимостью систематического лечения. С возрастом значимость этого фактора в структуре показателей, ухудшающих КЖ, становилась более весомой. На втором по значимости параметре, ухудшающем КЖ, оказалось отношение к больным близких (без существенных возрастных различий). Далее, в порядке убывания, следовали необходимость определенных ограничений в жизни и изменение отношений со стороны близких. Снижение повседневной активности прогрессировало с возрастом и больше всего беспокоило пожилых.

Контрольная группа

Группа больных ИБС

Рис. 3. Распространенность тревоги и депрессии согласно шкалам опросника HADS

Вместе с тем, в отдельных случаях сниженные функциональные возможности, вследствие коронарной недостаточности, и жалобы на частую СК использовались больными для получения т.н. «вторичных выгод» от болезни (облегченные условия труда, ограничение контактов с неприятными для них людьми), что, как это ни парадоксально, приводило даже к повышению КЖ. При анализе составляющих КЖ SAQ выявлены существенные возрастные различия по ряду из них: с возрастом прогрессивно ухудшаются показатели «шкалы PL», «шкалы AS» и «шкалы AF» параллельно с парадоксальным улучшением показателей «шкалы TS» и «шкалы DP».

При анализе СМ-ЭКГ у всех больных основной группы было выявлено диагностически значимое смещение сегмента ST?100мкВ, в то время как в контрольной группе распространенность подобной депрессии сегмента ST составила 23,1% (рI-II<0,001). Более значительная депрессия сегмента ST (?200мкВ) отсутствовала в контрольной группе. У больных ИБС частота последней составляла 40,8% и не имела достоверных возрастных различий. Эпизоды БИМ в основной группе регистрировались у 37,7%, ББИМ - у 15,0%, сочетание эпизодов БИМ и ББИМ - у 47,3%. Установлено достоверное уменьшение частоты изолированной БИМ у больных среднего и пожилого возраста, по сравнению с молодыми. С увеличением возраста регистрируется рост суммарного значения интеграла смещения сегмента ST, который в основной группе был в 22,9 раза больше, чем в контрольной (4437±64 мкВ?мин, против 194±22 мкВ?мин; рI-II<0,001), причем с относительным увеличением доли ББИМ. Одновременно отмечена возрастная прогрессия частоты и продолжительности безболевой инверсии зубца Т.

Экстрасистолическая аритмия имела место у 426 (81,9%) женщин. Распространенным видом гетеротопной аритмии у больных ИБС женщин была наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭ), которая выявлялась при СМ-ЭКГ в 64,8% случаев, т.е. в 2,6 раза чаще по сравнению с контрольной группой. Распространенность ЖЭ у больных ИБС не отличалась от показателей контрольной группы. Увеличение количества НЖЭ у больных ИБС происходило преимущественно за счет возрастания доли прогностически неблагоприятных, опасных парных и групповых НЖЭ. Частота эпизодов НЖЭ и ЖЭ преобладала в дневное время (с 7 до 17 час), составляя соответственно 63,7% и 71,2%. В этом интервале на утренние часы (с 7 до 9 час) приходилось 45,8% эпизодов НЖЭ и 39,1% - ЖЭ.

По данным СМАД в основной группе снижается в 1,5 раза, по сравнению с контрольной, доля больных с адекватным суточным профилем АД (дипперов) и увеличивается в доля пациенток с недостаточным снижением (нон-дипперов) (в 1,94 раза) или парадоксальным увеличением АД в ночное время (найт-пиккеров) (в 2,92 раза), что ассоциируется со снижением суточного индекса САД (в 1,84 раза) и ДАД (в 1,79 раза). Параллельно отмечалось увеличение (преимущественно в ночные часы) значений ДП, среднесуточных, среднедневных и средненочных значений индексов времени и индекса площади как повышенного, так и пониженного САД и ДАД с уменьшением индексов времени нормального САД, а также более высокие значения величины и скорости утреннего повышения САД. Эти изменения в итоге определяют рост значений интегрального индекса неблагополучия в утренние часы, ассоциирующегося с достоверно более высокой частотой утренней спазмофилии и стартовой СК. Выявленное увеличение индекса площади гипотонии как для САД (днем), так и ДАД (ночью) у пациенток среднего и пожилого возраста может иметь самостоятельное значение в провокации и усугублении эпизодов ББИМ, распространенность которой у больных данных возрастных групп существенно увеличивается. Диастолическая АГ при ИБС характерна только для больных молодого и среднего возраста, в то время как у пожилых сопутствующая АГ «трансформируется» в склеротическую с определенной «нормализацией» уровней ДАД. Наряду с неблагоприятной динамикой качественных и количественных показателей АГ, у больных в старших возрастных группах отмечается увеличение продолжительности и выраженности чрезмерного снижения САД (преимущественно в дневные часы) и ДАД (преимущественно в ночные часы). В итоге у больных ИБС, по данным СМАД, наблюдается прогрессирующее с возрастом уменьшение среднесуточного нормотензивного периода для САД при отсутствии различий с контрольной группой по среднесуточной продолжительности нормального ДАД.