Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Формирование репродуктивного здоровья девочек. патогенетическая роль цитокинов в профилактике ювенильных маточных кровотечений

14.00.09 - Педиатрия

14.00.01 - Акушерство и гинекология

На правах рукописи

Сивохина Татьяна Александровна

Самара - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Л.И. Мазур;

доктор медицинских наук, профессор Л.С. Целкович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.А. Кельцев;

доктор медицинских наук, профессор Э.Н. Ахмадеева;

доктор медицинских наук , профессор Л.И. Кудрявцева.

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита диссертации состоится «______» __________________2008 года в ________ часов на заседании диссертационного Совета Д 208.085.04 в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан «______» __________________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук С.Н. Черкасов.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние десятилетия резко возросла значимость проблемы охраны репродуктивного здоровья детей и подростков, профилактики и лечения гинекологических заболеваний в детском возрасте. Одной из самых распространенных форм гинекологической патологии у девочек-подростков являются ювенильные маточные кровотечения (ЮМК), которые составляют 20-30% среди всех гинекологических заболеваний (Скорнякова М.Н., Филиппенко Г.И., 2002; Пасман Н.М. и соавт. и др., 2004). Причем число случаев подобной патологии неуклонно растет, увеличивается удельный вес тяжелых форм маточных кровотечений, представляющих угрозу жизни ребенка (Аскерова М.Г., 2003; Можейко Л.Ф., Дашкова И.В., 2004).

Актуальность проблемы профилактики и лечения ЮМК связана также с тем, что в дальнейшем нередко развиваются стойкие нарушения менструальной и генеративной функции. В связи с этим весьма значимым представляется сохранение репродуктивной потенции девочек, которые в настоящее время вступили в пре- и пубертатный период развития (Мамина Г.И., 1993).

Следует отметить, что тяжелые кровотечения, составляющие угрозу жизни подростка, всегда сопровождаются нарушениями гемостаза, свертывающей и антисвертывающей систем крови, развитием синдрома диссеминированного сосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома) и поэтому важными в практическом отношении являются выявление причин маточного кровотечения и предупреждение его рецидива в последующем (Коколина В.Ф. и соавт., 2003; Dacou-Voutetakis C., 1997 и др.).

В настоящее время все больше внимания уделяется состоянию цитокиновой системы организма - эндогенных биологически активных медиаторов, обеспечивающих обмен информацией между разными видами клеток внутри одного органа, связь между органами и системами как в физиологических условиях, так и при действии различных патогенных факторов (Ариненко Р.Ю., 2002; Romagnani S., 1994 и др.).

В литературе последних лет развитие нарушений гемостаза связывают с локальной продукцией активированными клетками цитокинов, являющихся посредниками межклеточных взаимодействий, регуляторами кроветворения и иммунного ответа (Малашихия Н.Ю. и соавт., 1997; Витковский Ю.А., 2001). При активизации цитокинами макрофагов, тромбоцитов и увеличении продукции гормона роста, характерном для пубертатного периода девочек, развивается острофазовая реакция, которая контролируется противовоспалительными медиаторами и их эндогенными антагонистами (Хавинсон В.Х. и соавт., 2001; Кетлинский С.А., 2002 и др.). В случае недостаточной функции регулирующих гомеостаз организма систем повреждающее действие цитокинов и других медиаторов нарастает.

Несмотря на значимость проблемы, до настоящего времени многие вопросы остаются не решенными. Так, отсутствуют обобщенные сведения о механизме взаимодействия цитокиновой системы, гемостаза и гормональной регуляции организма у девочек в период становления специфических функций. Недостаточно сведений о факторах риска, не дана оценка их значимости в формировании патологии менструальной функции у девочек. Не изучена роль психологических особенностей личности подростков с ЮМК. Почти не обозначены приоритеты в выборе организационных форм лечебно-профилактической помощи.

Учитывая физиологическую изменчивость регуляторных систем в пубертатный период девочек, а также отсутствие сведений о характере изменений цитокинового статуса в патогенезе ЮМК, исследования последнего представляют не только теоретический, но и практический интерес. Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы: на основании изучения эпидемиологических, медико-социальных и клинико-диагностических показателей патогенетически обосновать новые подходы к профилактике нарушений репродуктивного здоровья девочек, страдающих ювенильными маточными кровотечениями.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру ЮМК у девочек, проживающих в г. Самаре и Самарской области.

2. Проанализировать анамнестические данные соматического и гинекологического здоровья подростков с ЮМК в сопоставлении с показателями у девочек с нормальной менструальной функцией аналогичных возрастных групп.

3. Выявить характерные особенности психосоматической реакции девочек с ЮМК.

4. Изучить гормональный статус (содержание ФСГ, ЛГ, пролактина, Э и П, ТТГ, Т3, Т4) у девочек с ЮМК.

5. Исследовать особенности состояния системы гемостаза у подростков с ЮМК.

6. На основании динамического изучения содержания в крови интерлейкинов-1, 4, 8 и фактора некроза опухолей определить патогенетическую роль цитокинов в возникновении маточных кровотечений.

7. Определить медико-социальные факторы риска, способствующие развитию ЮМК, с учетом гормональных и цитокиновых показателей.

8. Разработать систему профилактики, комплексной реабилитации и патогенетической терапии девочек с ЮМК, основанную на данных содержания и динамического изменения цитокинов в крови.

Научная новизна исследования

Впервые на научной основе разработана, апробирована и внедрена в практику комплексная программа профилактики, лечения и реабилитации девочек-подростков с ЮМК, включающая гемостаз, нормализацию обменных процессов и гормональных нарушений.

Впервые доказана целесообразность использования цитокинов (в частности фактора некроза опухолей и интерлейкинов-1,4,8) в оценке состояния гемостаза и терапии ЮМК. Результаты исследования содержания цитокинов крови свидетельствуют о возможности выделения подростков, угрожаемых по рецидиву кровотечения, в группу повышенного риска и прогнозирования развития тяжелых форм заболевания.

Определены клинико-патогенетические варианты ЮМК: так, у девочек-подростков с изменениями содержания цитокинов при регулярном менструальном цикле и при отсутствии нарушений соматического здоровья, могут развиться тяжелые маточные кровотечения, обусловленные нарушением состояния гемостаза.

Впервые установлено, что нормализация содержания цитокинов в крови девочек-подростков может служить критерием восстановления гомеостаза до нормализации гемостатических параметров.

Практическая значимость работы

Разработана и внедрена в практику здравоохранения программа обследования подростков, угрожаемых по развитию ЮМК, основанная на балльной оценке факторов риска. Для своевременной фармакологической коррекции выявленных нарушений у подростков и профилактики ювенильных кровотечений предложено проводить исследование крови с определением содержания фактора некроза опухолей и интерлейкинов-1,4,8, а также показателей свертывающей системы и гормонального статуса.

В случае высокого риска развития рецидива ЮМК рекомендовано проведение дополнительных лечебных мероприятий.

Внедрена система реабилитации подростков с ЮМК, направленная на восстановление системы гемостаза и адекватных нейро-эндокринно-обменных взаимоотношений в организме.

Для проведения соответствующей коррекции психосоматических нарушений у подростков с ЮМК обоснована необходимость включения в схему обследования психологического тестирования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хронические соматические и гинекологические заболевания, а также особенности перинатального периода в определенной степени влияют на гормональные и психологические параметры детского организма и являются определяющими факторами развития ЮМК.

2. Психологические параметры подростков с ЮМК тесно связаны с преморбидным фоном и характеризуются снижением самооценки девочек и нарушениями психоэмоциональной сферы личности.

3. Интенсивность и степень тяжести кровопотери при ЮМК определяются не только характером гормональных взаимоотношений в системе гипофиз - яичники и гемостатическими показателями, но и особенностями выработки цитокинов.

4. Патогенетическая терапия ЮМК должна основываться на оценке гормональных параметров и цитокинового статуса девочки.

5. При выявлении у девочек, относящихся к группе повышенного риска по развитию рецидива ЮМК, изменений содержания интерлейкинов, показано после завершения гормонотерапии проведение повторных курсов реабилитационных мероприятий, основанных на реализации Rebaund-эффекта и формировании нормальных взаимоотношений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам организации профилактических и лечебных мер в отношении ЮМК у девочек внедрены в лечебно - диагностическую работу отделения детской гинекологии Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина, ООО Медицинская компания «Клиника 4 управления», ММУ городской поликлиники №8 (женская консультация) (г. Самара), ММУ городской клинической больницы №3 Самарского района, консультации «Брак и семья», «Центра планирования семьи и репродукции», 18, 19 отделений родильного дома ГУ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», отделения реабилитации ГУ «Самарский областной онкологический диспансер», Центральной городской больницы г. Новокуйбышевска (женская консультация, кабинет детского и подросткового гинеколога), отделения детской и подростковой гинекологии МУЗ городской клинической больницы №5 МедВАЗ (г.Тольятти).

Материалы диссертации используются в учебном процессе на занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами базовых учреждений, а также при чтении лекций студентам на кафедрах госпитальной педиатрии, акушерства и гинекологии №2 Самарского государственного медицинского университета и Военно-медицинского института.

Личный вклад автора заключается в проведении ретро-проспективного клинико-статистического анализа состояния 198 девочек с ЮМК в сопоставлении с контрольной группой, включающей 92 подростка с нормальной менструальной функцией.

Внедрение результатов исследования позволяет дифференцировать тактику ведения девочек, страдающих ЮМК, в зависимости от цитокинового статуса организма, прогнозировать развитие тяжелых кровотечений и назначать адекватные лечебно-профилактические мероприятия.

Апробация работы.

Диссертационная работа апробирована 03.06.2007 г. на расширенном заседании кафедр госпитальной педиатрии, педиатрии ИПО СамГМУ, факультетской педиатрии, кафедры детских болезней лечебного факультета, кафедр акушерства и гинекологии №2 СамГМУ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессе "Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний" (Москва, 2004), заседании ассоциации независимых акушеров-гинекологов (Самара, 2004), на III Самарской региональной научно-практической конференции ученых и педагогов-практиков (Самара, 2005), на региональном научном форуме «Дитя и мама» (Самара, 2006), на VI международной научно-практической конференции, посвященной 420-летию г. Самары «Здоровые и больные дети, позиция педиатра» (Самара, 2006), на общероссийском форуме «Медицина за качество жизни» (Москва, 2007), на III Всероссийском форуме «Здоровье нации - основа процветания России» (Москва, 2007), на IV региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2007).

Публикации. Основные положения диссертации изложены в 35 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ. Издано методическое пособие для врачей «Особенности междисциплинарного подхода к профилактике нарушений репродуктивного здоровья девочек» (Самара, 2007).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения с клиническим примером. Работа изложена на 203 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 32 рисунками и схемами. Библиографический указатель содержит 209 источников, из них 108 отечественных и 101 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ (материал, методы и объем исследования)

В основу настоящего исследования положена разработка научно-обоснованного патогенетического подхода к профилактике и терапии ЮМК. При маточных кровотечениях основной путь профилактики - становление регуляторных циклов у девочек-подростков. Поэтому для установления факторов риска нарушений менструальной функции нами был проведен проспективный анализ состояния здоровья 290 девочек, из которых 198 имели диагноз «ювенильное маточное кровотечение» и составили основную группу, 92 были практически здоровыми и представляли контрольную группу. Исследования проводились за период с 2002 по 2005 г.

По возрастным параметрам (от 11 до 17 лет) распределение девушек было сопоставимым: без существенных различий по социальному статусу и образовательному уровню. Тщательный отбор основной и контрольной групп позволил выделить две репрезентативные модели, различающиеся только особенностями менструальной функции.

В соответствии с целью и задачами исследование проводилось в 2 этапа: на первом - эпидемиологическом - ретроспективный анализ структуры соматической и гинекологической патологии, на втором этапе - клинико-лабораторное и общеклиническое обследование, включающее психологические, гормональные исследования, изучение системы гемостаза и цитокинового статуса.

Общеклиническое обследование проводилось по общепринятым методикам и состояло из сбора анамнеза и объективного обследования подростков. В специально разработанную анкету заносились данные из формы истории болезни и полученные при личных собеседованиях. При обнаружении симптомов нарушения функции внутренних органов больные направлялись к специалистам соответствующего профиля.

Психологическое обследование проводилось индивидуально в 2 дня:
1-й день - структурированное интервью, тест на выявление особенностей самооценки; 2-й день - стандартизованный метод исследования личности (СМИЛ). Использовались: беседа как наиболее адекватный метод и тестирование или психологический эксперимент.

Для определения самооценки применялась шкала Т. В. Дембо -
С.Я. Рубинштейна с привлечением примеров, близких к половому, возрастному и интеллектуальному уровню испытуемых.

Изменения психических составляющих эмоциональной сферы личности оценивались по 8-цветовому тесту Люшера, для количественной обработки выборок была использована экспресс - методика Юрьева - Филимоненко.

Для изучения личностных свойств и степени адаптированности пациентки применялась методика СМИЛ - адаптированный вариант Миннесотского многопрофильного теста ММРI, с помощью которого определялись структурные компоненты личности, а также устанавливались особенности психоэмоционального состояния девочек в момент обследования и в динамике.

Гормональное исследование включало определение в сыворотке крови гормонов: фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ), пролактина (ПРЛ), тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3), эстрадиола 17? (Э), прогестерона (П). Для определения белковых и стероидных гормонов проводились иммуноферментные анализы (ИФА). Концентрации гормонов устанавливали с помощью анализатора «AXSYM» Abbott (закрытая система) с использованием стандартных наборов «AXSYM» Abbott. За нормальную гормональную продукцию приняты показатели, не выходящие за пределы М2 контрольной группы.

Исследование системы гемостаза (коагулометрических показателей) проводилось на аппарате Clot-1 Hospitex Diagnostics с использованием стандартных реактивов, производимых ООО «Технология-стандарт». Лабораторно-диагностический контроль состояния системы гемостаза осуществлялся на основании оценки основных гемостазиологических параметров.

Исследование цитокинового статуса осуществлялось путем определения антител к цитокинам на фотометре STAT FAX303plus иммуноферментным методом. Цитокины - низкомолекулярные белки, продуцируемые клетками различных типов и являющиеся медиаторами межклеточных взаимодействий при иммунном ответе, гемопоэзе и воспалении.

Статистическая обработка материала производилась на персональном компьютере IBM PC/AT - Pentium IV. в среде Windows v. 6.0 (Statsoft, USA) c применением пакета компьютерных программ и электронных таблиц (Excel, Fox Pro, Open Access, Paradox), а также с использованием статистической библиотеки программ «Statistica». Достоверность вычисленного коэффициента корреляции оценивали при помощи средней ошибки (mr) и критерия t.

При проверке гипотез для сравниваемых выборок применялись дисперсионный анализ с методами множественных сравнений Шеффе и Тьюки, а также Т - критерий Стьюдента для парных сравнений.

Значимость факторов риска оценивалась с помощью определения показателя относительного риска и границ его возможных колебаний - ОР (Сi).

Относительный риск (ОР) позволяет установить зависимость патологии от воздействия определенного фактора в целом, но не дает возможности судить о степени влияния отдельных его составных частей на развитие патологии.

Для определения степени влияния фактора в целом и отдельных его составляющих мы воспользовались методикой неоднородной процедуры распознавания - НПП (Гублер Е.В., 1978), которая позволяет определить индивидуальный риск возникновения патологии, зависящий от всего комплекса факторов риска с учетом значимости каждого. Для этого каждый отобранный фактор подразделяли на определенное число градаций признака, подсчитывали частоту каждого из них в группах (с ЮМК и практически здоровых девочек-подростков), рассчитывали диагностический коэффициент (ДК) для каждого диапазона.

Факторы с наибольшей информативностью были использованы для составления прогностической таблицы. В таблицу включены параметры, суммарная информативность которых больше 0,5.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В процессе обследования девушек-подростков, страдающих ЮМК, было установлено, что предполагающими факторами развития данного заболевания, влияющего в последующем на репродуктивное здоровье женщин, являются: высокая частота соматической патологии, нарушения менструального цикла, гинекологической сферы, нейро-обменно-эндокринной системы.

Среди перенесенной соматической патологии преобладали детские инфекционные заболевания (скарлатина, эпидемический паротит, грипп, корь и др.): у 145 (73,23,1%) девушек в основной и только у 19 (19,54,1%) контрольной группы (р<0,001). Реже встречались хронические тонзиллиты - у 57 (28,73,2%) пациенток основной группы и высоко достоверно реже - у 5 (5,42,3%) контрольной группы (р<0,001). Достаточно часто в анамнезе наблюдались заболевания дыхательной системы - 34 (17,22,6%) против 7 (7,62,7%) в контроле (р<0,05), заболевания почек и мочевыделительной системы - 29 (14,62,5%) против 3 (3,21,8%) в контроле (р<0,001).

Выявлена высокая отягощенность обменными нарушениями. Так, ожирение различной степени выраженности имели 16 (8,11,9%) девушек основной и достоверно меньше - 2 (2,11,5%) контрольной группы (р<0,05). Дефицит массы тела (снижение росто-весового индекса) установлен у 36 (18,12,7%) девушек с ЮМК и у 4 (4,32,1%) в контрольной группе (р<0,001).

Всего пациентки с ЮМК перенесли 382 соматических заболевания, тогда как в группе здоровых девушек этот показатель был в 6 раз меньше и составлял всего 59 заболеваний.

Что касается гинекологической патологии пубертатного периода, то она была представлена значительными нарушениями развития и становления менструальной функции, проявляющимися поздним началом менархе, длительными, интенсивными и нерегулярными кровянистыми выделениями. Отмечена высокая частота воспалительных заболеваний (аднекситы, вульвиты, вульвовагиниты, кольпиты), нейроэндокринных синдромов (синдром предменструального напряжения, склерокистозные изменения яичников, гипоталамический синдром). Всего девочки-подростки с ЮМК перенесли
153 (77,22,9%) гинекологических заболевания, что в 4 раза больше, чем в контрольной группе, в которой этот показатель был равен 16 (17,33,9%).

Сравнительные данные исследований является объективным, прямым доказательством низкого индекса общего здоровья пациенток с ЮМК.

Дальнейший анализ анамнестических данных показал, что антенатальный период жизни девочек с ЮМК протекал в достаточно сложных условиях. У матерей, вынашивающих обследованных девочек, достоверно чаще регистрировались такие осложнения беременности, как поздние гестозы, анемия беременных, хроническая плацентарная недостаточность, угроза прерывания беременности преимущественно в ранние сроки. В среднем на каждую девочку основной группы приходилось по 3,1?0,2 (р<0,001) осложнения беременности в антенатальном периоде, в контрольной группе этот показатель был высоко достоверно ниже и составил 0,8?0,1 (р<0,001).

Анализ течения родового акта и послеродового периода у матерей девочек с ЮМК также показал ряд особенностей. Почти треть из них были родоразрешены в сроке от 28-37 недель, в контрольной группе - только 6 (р0,001). При этом у матерей девочек основной группы была произведена 41 (20,73,2%) операция кесарева сечения, в контрольной группе - только 7 (7,62,7%) (р0,001). Двум женщинам основной группы (1,00,7%) наложены акушерские щипцы.

Средние значения росто-весовых показателей у новорожденных девочек также имели достоверно значимые различия. Так, в основной группе средняя масса новорожденных не превышала 2477,959,8г, в контрольной - 3380,488,6 г (р0,001). При этом в долевом соотношении число маловесных детей в основной группе составило 71 (35,83,4%), в контрольной -
10 (10,83,2%) (р0,001).

Оценивая состояние новорожденных, отметим высокий удельный вес патологии у детей основной группы по сравнению с практически здоровыми новорожденными девочками. Наиболее часто встречаемой была гипоксия различной формы и степени тяжести - 48 (24,23,1%) в основной против
6 (6,52,5%) в контрольной группе (р<0,001). Задержка физического развития также достоверно чаще определялась в основной группе - 29 (14,62,5%) при 4 (4,32,1%) в контрольной (р<0,001). Показатели внутриутробного инфицирования, нарушения мозгового кровообращения и родовые травмы были значительно выше аналогичных в контрольной группе, составляя соответственно 10 (5,11,5%) и 1 (1,01,0%), (р<0,05).

Итак, основываясь на полученных данных, можно предполагать, что различные патологические отклонения при рождении девочек основной группы могут служить фоном для развития нарушений гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений, проявляющихся менструальной дисфункцией.

Подтверждением указанной несостоятельности может быть и психологическая составляющая заболевания, поскольку известно, что при ряде соматических заболеваний происходят существенные изменения психических процессов и особенностей личности. Более того, психический склад личности отражается в возникновении и течении патологических процессов в организме (Wathes D.C. et al., 1992). Любая стрессовая реакция, а именно такой является ЮМК для девочки, в определенной степени влияет на эндокринно-биохимические механизмы, которые имеют важнейшее значение в развертывании состояния психической дезадаптации и его компенсации (Гайворонская Е.Б., 2001). Однако чаще всего эндокринно-биохимические механизмы являются не причиной психических нарушений, а их следствием, отражающим неспецифическую форму реагирования, направленную на скорейшую компенсацию состояния. В связи с изложенным, изучение психологических особенностей личности девочек-подростков с ЮМК является значимым не только для определения степени адаптированности к патологическому процессу, но и в плане выбора лечебной тактики.

Зная характерологические особенности личности, можно предопределить ее реакцию на болезнь и отношение к лечебному процессу. Проведенные исследования показали, что у девочек обследуемых групп преобладающими типами акцентуации характера были: в основной группе - возбудимый, составивший 35,33,4% и педантичный тип - 33,33,3%, в контрольной группе соответственно 23,9 4,4% и 21,74,3% (р0,05). Остальные типы акцентуации характера встречались значительно реже. Так, эмотивный тип выявлялся у 8,11,9% пациенток основной и у 14,13,6% контрольной группы, демонстративный тип - соответственно у 6,51,7% и 11,93,4%, циклоидный тип - у 7,11,8% и 13,03,5%, смешанный - у 9,52,1% и 15,23,7%. Достоверных различий в их соотношениях выявлено не было (р0,05).

Таким образом, ЮМК развивались чаще у девочек с возбудимым и педантичным типами акцентуации характера. Нельзя не отметить, что наличие любых других характерологических особенностей личности не исключает возможности развития ювенильных кровотечений.

Наряду с таким устойчивым психологическим критерием, как характер, на течение и исход заболевания, несомненно, оказывают влияние и параметры психологической активности личности, которые отражают процессы адаптации психоэмоциональной сферы к изменяющимся условиям существования.

Самооценка, как чрезвычайно важный показатель психической активности, у больных с ЮМК была чрезвычайно низкой - 41,13,8% и практически по всем шкалам она высоко достоверно ниже, чем у девочек контрольной группы - 68,55,4% (р0,001). Так, по шкале «ум» в основной группе самооценка составила 43,24,2%, в контрольной - 69,85,7% (р0,001), свое «здоровье» девочки основной группы оценили в 42,14,4%, контрольной - в 72,65,9% (р0,001).

Наиболее высокие показатели в основной группе получены по шкале «характер» - 46,94,5% и «счастье» - 32,34,1%, (р0,05), тогда как в контроле они достигали 63,45,3% и 68,25,4% соответственно (р<0,001). Как видим, девочки с ЮМК оценивают себя достаточно низко.

Исследование эмоциональной сферы личности (по Люшеру) позволило установить, что повышенная психическая утомляемость характерна для 119 (60,13,4%) обследованных основной и 41 (44,55,2%) контрольной группы (р0,05). Повышенная психическая тревожность отмечена у 116 (58,53,5%) девочек основной и у 38 (41,35,1%) контрольной группы (р0,01). Для них характерна также более высокая психическая напряженность - соответственно 113 (57,13,5%) и 33 (35,85,0%), (р0,001), и более выраженная склонность к эмоциональному стрессу - 99 (50,03,5%) и 31 (33,64,9%), (р0,01). Кроме того, девочки в основной группе по сравнению с контролем отличаются сниженной способностью адаптации к новой среде - соответственно 74 (37,43,4%) и 20 (21,74,3%) (р0,01).

Следовательно, психические показатели являются отражением состояния не только психоэмоциональной сферы девочек с ЮМК, но и их физического состояния, что также требует коррекции.

Согласно принятой программе нами был применен стандартизированный метод исследования личности (СМИЛ). В процессе обследования было выявлено, что усредненный профиль СМИЛ, уровень которого отражает напряженность психической адаптации, был наиболее высоким у девочек, страдающих ЮМК, и достоверно более низким в контроле. Это различие подтверждает правомерность рассмотрения маточного кровотечения у девочек как психотравмирующего фактора, вызывающего напряженность механизмов психической адаптации. Для этих девочек характерным оказался пограничный психологический профиль смешанного типа реагирования, который своими наиболее высокими точками достигал 70-75 Т баллов по 2, 4, 6, 7, 9 шкалам по сравнению с 54 Т по остальным шкалам. Обращает на себя внимание противоречивое сочетание высокой 9-й шкалы со 2-й и 0-й. Это говорит о компенсаторной задействованности разных защитных механизмов и повышенной активности личности в поисках выхода из такой объективно сложной ситуации, как маточное кровотечение, несмотря на растерянность, сниженный фон настроения и сужение зоны контактов. Повышение показателей 9-й шкалы в профилях девочек основной группы отражало снижение критичности и облегченное отношение к проблеме. Это наглядно демонстрирует психоэмоциональную незрелость подростков, страдающих ЮМК, и свидетельствует о гиперкомпенсаторной псевдоманиакальной реакции с наличием защитного механизма по типу «отрицания» проблем в объективно сложившейся ситуации (рис. 1). Такой тип реакции отличается инфантильным вытеснением травмирующих переживаний.

Рис. 1. Усредненные профили СМИЛ у девочек-подростков
сравниваемых групп

ювенильный гормон маточный кровотечение

Как видно из представленного рисунка, сочетание пиков 2-й и 4-й шкал указывает на затруднение социальной адаптации, а сочетание некоторой сензитивности с тенденцией к самоутверждению порождает подозрительность, враждебное или презрительное отношение к окружающим. Об этом свидетельствует и сочетание пика по 6-й и 2-й шкалам, что отражает выраженную дисгармоничность, поскольку выявляет одновременное наличие депрессивных тенденций и аффективной ригидности. При этом трудности в межличностных связях усиливаются. Пониженная самооценка, пессимистическая оценка перспективы более выражены и стабильны, о чем свидетельствует сочетание пика профиля по 2-й и 7-й шкалам.

Итак, исследование психологических характеристик имеет важное практическое значение для оценки адаптационных возможностей обследуемых подростков, так как позволяет не только своевременно выявить чрезмерную напряженность процесса психической адаптации, но и осуществить адекватные психокоррекционные мероприятия медицинским психологом или психотерапевтом.

Таким образом, адаптационный подход может быть реализован как в донозологической диагностике, так и в донозологической терапии невротических расстройств и, следовательно, в профилактике нарушений менструальной функции у подростков.

В процессе выполнения работы нами была проведена оценка значимости факторов риска (социально-экономических, медицинских, психологических) в формировании патологии менструальной функции у девочек, которая осуществлялась с помощью определения показателя относительного риска и границ его возможных колебаний - ОР (Ci). Установлено, что риск возникновения патологических отклонений у девочек, страдающих ЮМК, более высокий, что подтверждается показателем ОР (Сi), характеризующим высокую степень воздействия различных факторов на возникновение патологии. При анализе показателей соматической патологии нами были выделены 4 наиболее часто встречающиеся нозологические формы. При изучении величины относительного риска и границ его возможных колебаний, а следовательно занимаемого по значимости патологии места (рис. 2) было выявлено, что 1-е место принадлежало детским инфекционным заболеваниям (ОР = 10,5), 2-е - хроническим заболеваниям миндалин (ОР = 7,03), 3-е - заболеваниям почек и мочевыделительной системы (ОР = 5,09), 4-е - дефициту массы тела (ОР = 4,89).

При детальном анализе гинекологической заболеваемости мы также выделили 4 патологических отклонения, которые встречались наиболее часто. По величине относительного риска 1-е место принадлежало нарушениям менструального цикла (ОР = 9,11), 2-е место - аднекситам (ОР = 5,87), 3-е место - вульвиту, вульвовагиниту, кольпиту (ОР = 4,78).

Анализ показал, что осложнения беременности у матерей девочек с ЮМК в антенатальный период жизни также влияют на частоту развития ЮМК. При детальном рассмотрении полученных данных нами также были выделены 4 наиболее часто встречающиеся нозологические формы. По величине относительного риска 1-е место принадлежало хронической недостаточности фето-плацентарного комплекса (ОР = 9,11), 2-е - поздним гестозам (ОР = 9,75), 3-е место - угрозе прерывания беременности (ОР = 9,59). Необходимо отметить, что патологические состояния, связанные непосредственно с родами, также значительно увеличивали риск развития ЮМК.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 2. Распределение соматической патологии в зависимости от показателя ОР (на 100 обследованных)

Таким образом, рассматривая индивидуальный риск возникновения ЮМК, еще раз обратим внимание на наиболее значимые факторы, оказывающие существенное влияние на развитие и течение изучаемой патологии. Это перенесенные детские инфекции (паротит, корь, скарлатина и др.) (Dk=+5,74), хронический тонзиллит (Dk=+7,25), дефицит массы тела ( низкий массо-ростовой показатель) (Dk=+6,24), поздний, старше 16 лет, возраст менархе (Dk=+ 9,87), а также патологические отклонения матери во время беременности: поздние гестозы (Dk=+6,19), хроническая недостаточность фето-плацентарного комплекса (Dk=+5,33) и гестационный пиелонефрит (Dk=+8,84), преждевременные роды (Dk =+6,59) и низкая масса тела девочек при рождении (Dk=+8,51), гипоксия в родах (Dk= +5,71), родовая травма (Dk= +7,07) и др.

Поскольку тяжелые кровотечения, представляющие угрозу жизни девочки-подростка, сопровождаются нарушениями гомеостаза, изменениями цитокинового статуса, нами были проведены клинико-лабораторные исследования девочек с ЮМК для уточнения степени нарушений гомеостаза и выбора путей его восстановления. Изучалось содержание IL-1?, IL-4, IL-8, определялся фактор некроза опухолей (TNF?). Наш выбор был обусловлен биологическим действием указанных цитокинов и изменением их содержания при патологических процессах, происходящих в организме.

Учитывая тот факт, что соматическая или гинекологическая патология, сопутствующая ЮМК, может оказывать влияние на выработку цитокинов, нами была проведена общая оценка состояния здоровья обследуемых обеих групп.

Установлено, что у девочек основной группы, страдающих анемией различной степени тяжести, доля тяжелых форм, послуживших причиной проведения хирургического гемостаза, составила 23,2%.

Заболевания системы органов пищеварения (хронические гастриты вне периода обострения) - 14,6%, сердечно-сосудистой системы - 9,6% не требовали коррекции в период обращения девочек-подростков по поводу ЮМК. Заболевания почек и мочевыделительной системы наблюдались лишь в 1,5% случаев.

Из нейроэндокринных синдромов нами выделены склерокистоз яичников - 5 (2,51,1%) и гипоталамический синдром - 4 (2,01,0%).

Учитывая значимость анемии в тактике выбора лечебных мероприятий, а также происходящих в системе гемостаза изменений как реакцию на кровопотерю, нами подробно были исследованы показатели периферической крови у пациенток обследуемых групп. Установлено, что помимо снижения уровня гемоглобина и эритроцитов, у девочек с анемией среднетяжелой и тяжелой степени повышался уровень миелоцитов и нейтрофилов, отмечался умеренный лейкоцитоз, возрастала скорость оседания эритроцитов, по-видимому, в связи с уменьшением их среднего объема. Все эти реакции свидетельствуют о включении механизмов компенсации кровопотери, что подтверждается описанными далее изменениями цитокиновых показателей.

Изучение содержания цитокинов позволило выявить ряд различий, что нашло отражение в табл. 1. У девочек с ЮМК отмечены достоверные различия в содержании практически всех цитокинов, особенно значимые по содержанию IL-8 (превышение показателей в 18,2 раза).

Таблица 1. Среднее содержание цитокинов в крови девочек основной (до проведения гемостаза) и контрольной групп (по уровню показателя пг/мл)

Группы девочек	Содержание цитокинов (пг/мл)
	IL-1?	IL-4	IL-8	TNF?
Основная (n=198)	26,9±1,6	86,6±14,7	25,6±0,9	9,3±0,5
Контрольная (n=92)	5,88±0,4	9,3±1,6	1,4±0,2	1,5±0,3
р	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001
Примечание: р - показатель достоверности различия у девочек сравниваемых групп.

При анализе показателей влияния анемии на уровень содержания цитокинов (рис. 3) было установлено, что у девочек с анемией легкой степени тяжести имеет место умеренное повышение содержания IL-1? и TNF?, значительное (почти в 30 раз) повышение содержания IL-8 и практически нормальный уровень IL-4. На наш взгляд, это связано с запуском компенсаторных механизмов, наблюдаемых при маточном кровотечении. Учитывая тот факт, что IL-1? индуцирует прокоагулянтную активность и регулирует функции эндотелия, а также совместно с IL-8 и TNF? стимулирует образование апопротеина III, повышение значений этих цитокинов закономерно. Что касается IL-4, этот цитокин относится к противовоспалительным и играет важную роль при присоединении иммунного реагирования на патологический процесс.



Рис. 3. Среднее содержание цитокинов у девочек с ЮМК и анемией легкой степени тяжести (пг/мл)

У девочек с анемией средней степени тяжести уровень всех цитокинов был значительно выше, чем в группе контроля. Вместе с тем, уровень IL-1? оказался более высоким, чем при анемии легкой степени, его показатели превышали контрольные почти в 10 раз. Уровень IL-4 был почти в 5 раз выше показателей контрольной группы и значений при анемии легкой степени. На наш взгляд, это связано с присоединением воспалительной реакции и свойством IL-4 усиливать хемотаксис и адгезивные свойства лейкоцитов, рост которых отмечается при анемии средней степени тяжести.

У девочек с анемией тяжелой степени, у которых регистрируются, помимо изменения показателей периферической крови, нарушения гемостаза, характер изменения содержания цитокинов еще более выражен. Так, содержание IL-1? превышало контрольные показатели только в 3 раза, вместе с тем имелся значительный рост TNF? - почти в 10 раз, уровень IL-4 увеличивался более чем в 20 раз, в то время как уровень IL-8 - лишь в 5 раз.

Имеющиеся изменения содержания цитокинов мы связываем с развитием значительных нарушений в системе гемостаза.

Таким образом, суммируя сведения о цитокинах, мы установили, что у девочек с ЮМК значительно меняется содержание интерлейкинов в сыворотке крови, что зависит от степени выраженности анемии, развившейся в результате кровотечения и, вероятно, происходящих в свертывающей системе крови изменений.

Учитывая вышеизложенное, мы считаем целесообразным рассмотрение клинических проявлений ЮМК в контексте с содержанием цитокинов в сыворотке крови. Это, по нашему мнению, позволит прогнозировать дальнейшее течение заболевания и возможный рецидив кровотечения.

В то же время заслуживает внимания сопоставление цитокиновых показателей с данными гемостазиограммы, поскольку каждый из изучаемых цитокинов принимает участие в обеспечении сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Рассматривая гемостатические параметры у девушек с ЮМК, отметим, что речь идет прежде всего о сосудисто-тромбоцитарном гемостазе, поскольку данных о нарушении процессов свертываемости крови у девочек основной и контрольной групп в процессе обследования получено не было.

Исследования основных показателей гемостаза у девочек с ЮМК показали их значительную вариабельность. Следует отметить, что четкой коррелятивной зависимости степени тяжести анемии, длительности кровотечения и основных показателей свертывающей системы крови выявлено не было. У части девочек с тяжелой анемией (18 чел. - 39,1%) отклонения в гемостазиограмме наблюдались не более чем по двум параметрам. В то же время у ряда пациенток с анемией средней степени (14 чел. - 14,8%) гемостазиограмма могла трактоваться как показатель хронического ДВС-синдрома.

В связи с многообразием лабораторных отклонений мы попытались систематизировать полученные в коагулограмме изменения, сопоставив их с уровнем цитокинов в крови.

Для выявления закономерностей во взаимосвязи цитокинов с системой гемостаза нами были исследованы цитокиновые показатели у 32 девочек основной группы, у которых имели место отклонения в гемостазиограмме по двум показателям и более. Они были распределены на 3 группы. Отклонение составляло не менее 20% от нормы. У этих пациенток анализ крови на гемостазиограмму и цитокины забирался трижды: до начала лечения и дважды в процессе лечения. Последний анализ на содержание цитокинов проводился после нормализации гемостазиограммы. Следует отметить, что у всех 10 пациенток 1-й подгруппы отмечались умеренная тромбоцитопения, появление в плазме крови ПДФ. У 12 девочек 2-й подгруппы, помимо указанных показателей, имелись отклонения в содержании фибриногена и антитромбина III (их уровень был понижен), у 10 девочек 3-й подгруппы к этим изменениям присоединялись положительный этаноловый тест, увеличение тромбинового времени и снижение XIII фактора.

Динамика содержания интерлейкинов и фактора некроза опухолей во всех подгруппах, независимо от числа нарушенных факторов в гемостазиограмме, примерно одинаковая.

При наличии изменений в коагулограмме значительно повышается уровень всех цитокинов. В то же время наибольшие значения при этом имеют IL-8 и TNF?. Тем не менее, после проведенной терапии первыми реагируют IL-4 и TNF?. Значительно медленнее снижается до нормальных показателей уровень IL-1? и IL-8.

Полученные нами сведения косвенно подтверждают данные литературы о том, что указанные цитокины в ответ на кровопотерю запускают каскад ферментных реакций, направленных на восстановление системы гемостаза: стимулируют образование апопротеина III, снижают синтез естественных антикоагулянтов, усиливают агрегацию тромбоцитов и свертывание крови (Витковский Ю.А., Кузник Б.И, 1999, 2001).

Таким образом, результаты исследования содержания цитокинов у девочек с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза свидетельствуют о том, что изменения интерлейкинов имеют последовательный характер и при положительном результате лечения могут служить критерием нормализации свертывающей системы крови.

Показательно, что при длительных и необильных маточных кровотечениях, как это часто отмечается при ЮМК, не всегда адекватно оценивается степень нарушения гемостаза, поскольку динамика и спектр коагулогических показателей могут меняться незначительно. В этом случае целесообразно исследование цитокинового статуса, поскольку последовательные изменения содержания интерлейкинов позволяют объективно судить о патологических процессах, происходящих в организме при кровопотере. Это заключение вызывает необходимость проведения исследования содержания цитокинов у девочек группы высокого риска по развитию ЮМК, сопоставления цитокинового статуса с гормональными показателями, поскольку именно они характеризуют патогенетические особенности ЮМК.

Исследования гормонального статуса девочек с ЮМК показали, что секреция гонадотропинов у них характеризуется значительным полиморфизмом в каждой фракции гормонов и различным их соотношением.

Анализ содержания ФСГ выявил достаточно широкие - от 1,8 до
5,9 МЕ/л пределы колебаний индивидуальных средних величин у больных основной группы. В контрольной группе показатели гормона варьировали от 2,6 до 5,5 МЕ/л.

Укажем, что в контрольной группе фиксировались максимальные величины, имитирующие овуляторный пик ФСГ, причем в середине условного цикла (13-16-й дни) был отмечен подъем ФСГ в 2 - 3 раза по сравнению с предыдущими и последующими показателями изменения гормона.

Средние показатели соотношения ФСГ/ЛГ с высокой степенью достоверности различались у здоровых девочек и у девочек с ЮМК. Так, в контрольной группе в начале цикла отмечались более высокие значения ФСГ, что свидетельствовало об активной гипофизарной стимуляции яичников и, соответственно, росте фолликулов; во второй половине менструального цикла имели место более высокие показатели ЛГ, что указывало на достаточную активность желтого тела. Что касается девочек с ЮМК, то при сравнительной оценке показателей соотношения ФСГ/ЛГ возникла необходимость разделения всех пациенток на 3 подгруппы - с высоким, низким и нормальным ФСГ/ЛГ. В 1-ю подгруппу (31 чел. - 15,7%) вошли пациентки с высоким коэффициентом соотношения ФСГ/ЛГ - 0,780,03 (p<0,001). Во 2-й подгруппе (86 чел. - 43,4%) по сравнению со здоровыми сверстницами был пониженный коэффициент ФСГ/ЛГ - 0,310,02 (p<0,001). И, наконец, в 3-й подгруппе соотношение ФСГ/ЛГ практически не отличалось от средних значений в контрольной группе и составило 0,510,02 (p<0,001).

Таким образом, результаты анализа содержания ФСГ и ЛГ в сыворотке крови позволяют сделать вывод, что ЮМК развиваются при различных вариантах гипофизарной активности, а патогенетическое значение этих различий заключается в несовершенстве регуляторных механизмов гипофиз яичники у девочек в пубертатном периоде.

Секреция пролактина практически у обследованных обеих групп отличалась достаточной стабильностью. В основной группе индивидуальные средние величины ПР варьировали от 199,4 до 648,6 мМЕ/л, средний показатель составил 308,911,9 мМЕ/л; в контрольной группе индивидуальные величины колебались от 206,8 до 517,3 мМЕ/л, средний показатель составил 299,411,5 мМЕ/л (p>0,05).

Анализируя уровень пролактина в динамике менструального цикла у здоровых девочек и с ЮМК, укажем, что практически его показания не имели достоверных отличий (р0,05).

Проведенный нами анализ результатов исследования тиреоидных гормонов выявил следующие различия между группами. Так, у больных с ЮМК уровень секреции тиротропина отличался значительными индивидуальными колебаниями: размах индивидуальных вариаций ТТГ составил 1,4 - 3,7 мМЕ/л при среднем уровне 2,30,3 мМЕ/л. В контрольной группе средний показатель составил 2,40,2 мМЕ/л при индивидуальных вариациях от 1,8 до 3,4 мМЕ/мл (p>0,05). Следует отметить, что в динамике менструального цикла значительных колебаний среднего содержания тиротропина определено не было.

Представляют интерес данные, касающиеся функции щитовидной железы. У девочек с ЮМК среднее содержание Т3 находилось в пределах допустимых величин и составляло 1,90,2 нмоль/л при размахе средних величин от 1,80,2 до 2,20,2 нмоль/л. Индивидуальные различия содержания гормонов были более выражены - от 1,2 до 2,4 нмоль/л. У обследованных контрольной группы среднее содержание Т3 практически не отличалось от показателей основной группы - 1,90,2 нмоль/л (p>0,05) при вариациях средних величин от 1,90,2 до 2,10,2 нмоль/л и индивидуальных показателях гормона от 1,4 до 2,3 нмоль/л.

Средние общие показатели содержания Т4 в основной группе составили 106,45,4 нмоль/л, при этом показатели средних величин колебались от 104,54,6 до 107,94,5 нмоль/л, а индивидуальные значения гормона - от 79,5 до 117,4 нмоль/л. В контрольной группе общий средний показатель содержания Т4 составил 106,84,2 при вариации средних величин от 107,84,8 до 111,63,9 нмоль/л и индивидуальных показателях гормона от 87,9 до 122,3 нмоль/л.

Данные исследования содержания тиреоидных гормонов свидетельствуют о том, что у девочек с ЮМК функция щитовидной железы была сохранена и оценивалась как эутиреоидная. Изменений концентрации гормонов щитовидной железы в динамике менструального цикла выявлено не было. Влияния выработки тиреоидных гормонов на клиническое течение ЮМК в результате проведенных гормональных исследований также определено не было.

Весьма интересными нам представляются данные о связи ЮМК с характером яичниковой гормональной секреции. Проведенные исследования содержания эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови подтвердили наличие широких индивидуальных колебаний секреции яичниковых гормонов у пациенток с ЮМК. Наши данные согласуются с данными других авторов (Серов В.Н. и соавт., 2004; Fraser, I.S. et al., 1998; Hoff J.D. et al., 1999 и др.).

Учитывая относительную информативность средних показателей содержания эстрадиола в клинической интерпретации менструального цикла, мы провели оценку индивидуальных показателей этого гормона у обследуемых пациенток. У девочек основной группы было установлено, что абсолютные показатели гормона, определяемого в периферической крови, варьировали от 124,2 до 647,3 пмоль/л при средних значениях 497,221,9 пмоль/л. В контрольной группе тенденции изменения содержания эстрадиола носили циклический характер, при этом средние его значения, составившие 334,1 19,2 пмоль/л, достоверно отличались от показателей основной группы (р0,001). Индивидуальные показатели эстрадиола у здоровых девочек варьировали от 129,8 до 615,3 пмоль/л. При этом среднее содержание гормона в фолликулярной фазе цикла составило 219,122,5 пмоль/л, а в лютеиновой - 240,720,6 пмоль/л, в середине менструального цикла средний показатель содержания гормона составил 542,620,4 пмоль/л.

В зависимости от индивидуального уровня содержания эстрадиола в крови все пациентки с ЮМК были разделены на 3 подгруппы: в 1-ю подгруппу вошли девочки с низкими значениями эстрадиола - 86 (43,4%), его средняя концентрация составляла 119,19,3 пмоль/л; во 2-ю подгруппу - 81 (40,9%) девочка - с высоким содержанием эстрадиола - 521,86,2 пмоль/л и, наконец, в 3-ю подгруппу - 31 (15,7%) девочка, у которых уровень эстрадиола был равен 274,611,9 пмоль/л. Следует отметить, что в 1-й и 2-й подгруппах данные содержания эстрадиола различались более чем в 4 раза, т.е. ЮМК развиваются как при гипо- или гипер-, так и при нормоэстрогенном фоне. В последнем случае ЮМК, возможно, является следствием нарушений рецепции в эндометрии.

Существенным является то, что попытка выявить корелляционные связи между содержанием эстрадиола и нормальным соотношением ФСГ/ЛГ не увенчалась успехом, поскольку при нормальной функции гипофиза (по соотношению ФСГ/ЛГ) наблюдается одинаково часто как гипо-, так и гиперэстрогенемия. В то же время нами были получены различия в соотношении ФСГ/ЛГ у девочек с высоким и низким содержанием эстрадиола. Так, в 1-й подгруппе, где средние цифры эстрадиола составляли 119,19,3 пмоль/л, соотношение ФСГ/ЛГ в среднем равнялось 0,310,02, что позволяет сделать вывод о том, что на начальных этапах становления менструальной функции имеет место незрелость центральных регулирующих механизмов, а именно: гипофиз вырабатывает больше ЛГ, чем ФСГ. В яичниках под влиянием такой гиперактивности гипофиза развивается атрезия фолликулов, что подтверждается ультразвуковыми исследованиями и тестами функциональной диагностики. При этом ЮМК протекают по типу атрезии фолликула на фоне относительной гиперэстрогенемии за счет неполноценности или отсутствия желтого тела.

...