Методологические основы совершенствования системы микробиологического контроля качества лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Методологические основы совершенствования

системы микробиологического контроля качества лекарственных средств

ГУНАР Ольга Викторовна

Пермь- 2009

Работа выполнена в Институте стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ "Научный Центр Экспертизы средств медицинского применения" Росздравнадзора и ГОУ ВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научные консультанты: доктор фармацевтических наук, профессор

Одегова Татьяна Федоровна

доктор медицинских наук, профессор Кочеровец Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Ярыгина Татьяна Ивановна

доктор фармацевтических наук Боковикова Татьяна Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Шендеров Борис Аркадьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Пятигорская государственная

фармацевтическая академия Федерального агентства

по здравоохранению и социальному развитию"

Защита состоится " 26 " мая 2009 г. в 13 ч. на заседании диссертационного совета Д. 208.068.01 в ГОУ ВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу: 614990, ГСП -277, г. Пермь, ул. Ленина, 48. Тел./факс (342) 2129006.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу: 614077, г. Пермь, ул.Крупской, 46.

Автореферат разослан "____" _______________ 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат фармацевтических наук, доцент Липатникова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На современном этапе развития отечественной фармацевтической промышленности и в связи с введением на фармацевтических предприятиях России правил надлежащей производственной (GMP) и лабораторной (GLP) практик изменяются подходы к контролю качества лекарственных препаратов (ЛП) и субстанций. Необходимость контроля качества лекарственных средств (ЛС) обосновывается важностью обеспечения их безопасности и эффективности, т.е. снижения риска возникновения побочных реакций при применении потребителем (Акимочкин В.Е., 2003). "Качество должно быть встроено в лекарственный препарат" (Брахт К. 2004, Pharmaceutical cGMP 2002). Таким образом, начиная с разработки новых фармацевтических препаратов, на всех этапах от производства до потребителя, необходимо оценивать вероятность риска выпуска некачественных средств и совершенствовать систему контроля, добиваясь обеспечения их качества. Особое место при этом занимают биологические методы исследований фармацевтических препаратов, относящиеся в первую очередь к области фармакологии и микробиологии (Попов А.Ю. 2004, Хабриев Р.У.2005).

Особенностью микробиологических видов анализов является специфика объекта исследования - живого микроорганизма, обладающего индивидуальными свойствами. К наиболее значимым особенностям ЛС, влияющим на результаты анализа, относятся следующие:

· Наличие антимикробного действия самих ЛС или их компонентов, а также присутствие в некоторых из них консервантов, препятствующих выявлению микроорганизмов.

· Опережающий рост сопутствующей микрофлоры, затрудняющий определение микроорганизмов-контаминантов.

· Возможность присутствия в аналитических образцах микроорганизмов в "стрессовом" состоянии под воздействием условий технологического процесса производства ЛС, и неравномерное распределение контаминантов в образцах.

Учитывая прямую зависимость микробиологических показателей с безопасностью ЛС, результаты испытаний продукции должны быть максимально точными и надежными.

Основными факторами, влияющими на вариабельность результатов микробиологических исследований, являются: специфичность пробы (физико-химические свойства НЛС и биологические особенности выделяемой популяции микроорганизмов), компетентность персонала и условия его работы, отбор образцов и подготовка пробы, условия инкубации, характеристики используемых питательных сред. Последние три фактора подлежат обязательной стандартизации (ИСО 13843:2000) и валидации, что подтверждается общей тенденцией по совершенствованию фармакопейных методов контроля.

Проблема разработки, обоснования и установления нормативов допустимого содержания микроорганизмов в ЛС тесно связана с выбором методов их выявления и идентификации, обусловливающих эффективность анализа. Дальнейшее расширение номенклатуры ЛП и субстанций, внедрение правил GMP, GLP и систем менеджмента качества на фармацевтических производствах и в контрольных службах требуют стандартных подходов к определению качества ЛC по показателю "Микробиологическая чистота", т.е. создания системы микробиологического контроля качества (СМКК) ЛС. Что до настоящего времени сдерживалось рядом объективных трудностей:

- постдипломная профессиональная подготовка и усовершенствование специалистов проводились в рамках Государственного образовательного стандарта по специальности "бактериология" для сотрудников, окончивших только медицинские ВУЗы,

- не достигнута должная гармонизация с базовыми материалами и положениями Европейской Фармакопеи в отношении классификации ЛС с учетом их происхождения и способа применения,

- не разработан системный и универсальный алгоритм микробиологического контроля различных категорий ЛП, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ.

- отсутствовали адаптированные к целям исследования методики и схемы определения качества ЛРС по показателю "Микробиологическая чистота",

- немногочисленные отечественные публикации о современном состоянии СМКК ЛС оставались разрозненными и разноплановыми по информации. Представленные в них результаты в силу различного методологического подхода и лабораторного оснащения авторов были часто несопоставимы,

- отсутствие научно-практической оценки видового состава грибов-контаминантов ЛС.

Таким образом, возникла необходимость комплексного решения организационно-методических, теоретических и практических проблем, связанных с микробиологическим контролем качества ЛС. Их решение должно обеспечить создание системы микробиологического контроля качества лекарственных средств (СМКК ЛС), как части системы Государственного контроля качества ЛС. Анализ и перечень приведенных положений определяет актуальность проблемы и практическую значимость темы настоящей работы.

Цель работы - формирование теоретических основ и разработка современных методологических подходов к микробиологическому контролю качества ЛС, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ с учетом положений GMP и GLP в Российской Федерации.

Задачи исследования:

1. Создать систему микробиологического контроля качества (СМКК) ЛС, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, выработать концепцию рационального построения и функционирования, определить ее структуру.

2. Изучить качество ряда ЛП, в том числе не контролируемых ранее растительных ЛС, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ по ведущему показателю безопасности - "Микробиологическая чистота".

3. Определить состав основной микрофлоры, содержащейся в различных лекарственных формах, и идентифицировать выделенные грибы.

4. Гармонизировать с Европейской Фармакопеей нормы допустимой микробной загрязненности ЛП; разработать требования к качеству ЛРС, субстанций и вспомогательных веществ по показателю "Микробиологическая чистота".

5. Усовершенствовать методы определения антимикробного действия ЛС и изучить антимикробное действие ЛС различных лекарственных форм и фармакотерапевтических групп.

6. Обосновать и внедрить в практику микробиологических исследований при контроле качества ЛС высокоэффективные методы количественного определения микроорганизмов, а также способы выделения и идентификации отдельных видов бактерий-контаминантов ЛС.

7. Сравнить базовые характеристики питательных сред отечественного и импортного производства, используемых для контроля качества ЛС; обосновать рецептуры и изучить качество соево-казеинового агара, агара с бриллиантовым зеленым и среды типа агара Мак-Конки.

Научная новизна. Раскрыта и обоснована система микробиологического контроля качества (СМКК) ЛС, определена ее структура и концепция рационального построения и функционирования. Выполнен дифференцированный подход к установлению предельных норм допустимой микробной загрязненности ЛС, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. Осуществлена классификация препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ по категориям с учетом происхождения и способа применения. Определены пути повышения информативности микробиологических исследований при контроле качества ЛС. Это - обучение основам выполнения контрольных испытаний, унификация подготовительного периода микробиологических исследований во избежание ложноотрицательных результатов анализа, комплексное использование достоверных и воспроизводимых методов выявления, количественного определения и идентификации отдельных микроорганизмов-контаминантов ЛС. Установлены особенности исследования микробиологической чистоты ЛРС в соответствии с их физико-химическими, биологическими свойствами, назначением и нормами микробной загрязненности для каждой категории растительных препаратов.

Выявлено антимикробное действие у ряда ЛС из различных фармакотерапевтических групп: нейротропные, антидепрессанты, седативные, антигистаминные, спазмолитические, гипотензивные, сосудорасширяющие, не наркотические противовоспалительные болеутоляющие, жаропонижающие ЛС.

Впервые проведена углубленная микологическая экспертиза грибов-контаминантов ЛС, при этом выявлена обсемененность 74 видами грибов из 16 родов. В 28,9% изученных серий ЛС содержание грибов превышало допустимые нормы.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработанные, усовершенствованные и внедренные в процессе выполнения работы алгоритм, этапы, схемы и методы микробиологических исследований позволили стандартизовать условия испытаний и обеспечить повышение эффективности контроля качества ЛС на фармацевтических предприятиях России и в контрольной службе.

Предложен современный методологический подход к микробиологическому анализу качества ЛС, основанный на использовании комплекса стандартных методов, позволяющих: достоверно установить количество аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов, . выделить из ЛС и идентифицировать отдельные виды нормируемых микроорганизмов (создание условий селективного выделения, использование пробирочного метода наиболее вероятных чисел).

Разработан эффективный и экономичный чашечный агаровый метод (модифицированный глубинный) количественного определения в ЛС аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов. Валидация предложенного метода позволила рекомендовать его использование наравне с двухслойным, поверхностным и глубинным методами для получения достоверных, воспроизводимых количественных результатов контроля качества ЛС. Предложены методы количественного и качественного определения микроорганизмов-контаминантов различных лекарственных форм медицинских препаратов с учетом подготовки образцов перед анализом (материалы исследований внедрены в ОФС 42-0067-07 ГФ XII изд.).

Усовершенствованы методы определения антимикробного действия различных ЛС, включая разработку альтернативного метода репликаций для водонерастворимых и окрашенных ЛП. Детализированы подходы к нейтрализации антимикробного действия (материалы внедрены в Изменении №2 к Государственной Фармакопее XI изд. от 14.08.01 и ГФ XII изд.).

Данные сравнительного изучения ряда сухих питательных сред для контроля микробной загрязненности ЛС различных отечественных производителей свидетельствуют о возможности их использования наравне с импортными сухими и готовыми к употреблению питательными средами (материалы включены в ОФС 42-0067-07 ГФ XII изд.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в ИСКЛС ФГУ "НЦ ЭСМП" Росздравнадзора и в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО "Пермская государственная академия" (номер регистрации темы 01.9.50007417).

Апробация работы. Результаты и основные положения работы доложены на Международных научно-практических конференциях "Разработка и стандартизация микробиологических питательных сред и тест-систем" (г. Махачкала, 2001г., 2003 г.), на Международном семинаре "Современные проблемы химии и технологии косметических средств. Консерванты в косметике" (г. Москва, 2001г.), на обучающих семинарах ГНЦА "Современные требования к организации и деятельности микробиологических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий" (г. Москва, 2001 г., 2003 г.), на IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV Конгрессах "Человек и лекарство" (г. Москва, 2002 г., 2003г., 2004 г., 2005г., 2006 г., 2007г., 2008г.), на XV Международном симпозиуме "Медико-экологическая безопасность, реабилитация и социальная защита населения" (Италия, 2004 г.), на IV Международном Научно-практическом конгрессе "Медико-экологические проблемы лиц экстремальных профессий: работоспособность, здоровье, реабилитация и экспертиза профессиональной пригодности" (г. Москва, 2004 г.), на 7 и 8 Всероссийских конференциях по биомеханике (г. Нижний Новгород, 2004г., 2006г.), на научно-практической конференции с международным участием "Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций" (г. Москва, 2004 г.), на VII съезде фармацевтов Республики Беларусь "Фармация XXI века" (г. Витебск, 2004г.), на Международной научно-практической конференции Санкт-Петербургской хим.-фарм. Академии "Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем, будущем" (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), на XVI-й Международной конференции АСИНКОМ "Правила GMP:задачи и опыт внедрения. Техника чистых помещений" (г. Москва, 2005 г.), на 60-й, 61-й и 63-й региональных конференциях по фармации и фармакологии (г. Пятигорск, 2005, 2006, 2008 г.г.), на II Всероссийском съезде фармацевтических работников (г.Сочи, 2005 г.), на Международного съезде "Фитофарм-2005" (г. Санкт-Петербург, 2005 г.), на XVI Московской международной гомеопатической конференции "Развитие гомеопатического метода в современной медицине" (г. Москва, 2006 г.), на 3 тематических семинарах в ФГУ "НЦЭСМП" "Современные требования к организации производства и обеспечению контроля качества инъекционных и инфузионных лекарственных форм" (г. Москва, 2006г., 2007 г., 2008г.), на 4 заседаниях секции медицинской и фармацевтической микробиологии Московского Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (г. Москва, 2006 г., 2008 г.), на Всероссийской научно-практической конференции "Стандартизация в оториноларингологии" (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), на научно-практическом семинаре ФГУП ГНЦА "Организация работы ОКК фармацевтических предприятий" (г. Москва, 2008г.)

Внедрение в практику. Разработанные нами требования к качеству ЛП, субстанций и вспомогательных веществ по микробиологическим показателям утверждены Департаментом государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинской техники и медицинского назначения в виде Изменения №1 к ГФXI изд. от 26.12.95 , Изменения №2 к ГФXI изд.от 14.08.01, Изменения №3 к ГФXI изд. от 19.03.03 и Государственной Фармакопее XII изд. (2008г). Полученные материалы исследований утверждены в ОФС 42-0016-04 "Методы микробиологического контроля лекарственных растительных средств, состоящих из одного вида сырья или нескольких (сборы)- фасованная продукция, а также растительного сырья "ангро"", в ОФС 42-0066-07 "Стерильность" и ОФС 42-0067-07 "Микробиологическая чистота".

Методы микробиологического контроля качества ЛС апробированы и внедрены на фармацевтических предприятиях: ОАО "Красногорсклексредства" (акт о внедрении от 26.12.2006), ООО "Бион" (акт о внедрении исх. №458 от 31.10.2006), ЗАО "ФПК ФармВИЛАР" (акт о внедрении исх. №28 от 31.01.07), ОАО "АЗТ Фарма К.Б."(акт о внедрении исх.№288 от 15 сентября 2006г).

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 63 работ, из которых 19 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК.

Подготовлены к выпуску и утверждены Изменения №1, №2, №3 к ГФ XI изд., ВФС 42-3455-99 "Определение ростовых свойств питательных сред, используемых для испытания на стерильность и микробиологическую чистоту лекарственных средств", ВФС 42-3454-99 "Метод наиболее вероятных чисел", ОФС 42-0016-04 "Методы микробиологического контроля лекарственных растительных средств, состоящих из одного вида сырья или нескольких (сборы)- фасованная продукция, а также растительного сырья "ангро"", ОФС 42-0066-07 "Стерильность", ОФС42-0067-07 "Микробиологическая чистота", ОФС 42-0069-07 "Определение эффективности антимикробных консервантов ЛС" ГФXII изд.

Положения, выносимые на защиту:

1. Концептуальная модель СМКК ЛС в сферах регистрации ЛС, производства и контроля качества.

2. Методологический подход к исследованию качества ЛП, растительных лекарственных средств, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ по ведущему показателю безопасности - "Микробиологическая чистота".

3. Разработка норм и методов определения микробиологической чистоты ЛРС, позволяющие объективно оценить их качество.

4. Микологическая экспертиза при микробиологическом анализе ЛС.

5. Антимикробного действия ЛС - необходимый этап исследований для снижения риска ложных результатов микробиологических исследований фармацевтических препаратов и субстанций.

6. Разработка эффективного и экономичного метода количественного определения в ЛП микроорганизмов.

7. Экспериментальное обоснование базовых характеристик питательных сред импортного и отечественного производства для контроля загрязненности ЛС.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 271 страницах, содержит 68 таблиц, 22 рисунка, включает введение, обзора литературы (глава 1), экспериментальную часть (главы 2-7) список цитируемой литературы, содержащий 276 библиографических источника, из которых 128 работ зарубежных авторов, и приложения.

микробиологический контроль качество фармацевтический

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

Исследования проводили в 1992-2007 гг. микробиологическими методами с использованием отечественных и импортных ЛП, субстанций и вспомогательных веществ, тест штаммов микроорганизмов, питательных сред - сухих отечественного и импортного производства, готовых к употреблению, приготовленных в лаборатории микробиологии ИСКЛС. Объектами исследования явились:

1. Лекарственные препараты, субстанции и вспомогательные вещества.

Исследовано качество и обобщены результаты испытания 11530 серий различных лекарственных форм: мазей, капель, лейкопластырей, трансдермальных терапевтических систем, вагинальных суппозиториев, таблеток, капсул, порошков, гранул, плиток, суспензий, сиропов, растворов, масел, настоек, соков, жидких, сухих и густых экстрактов, эликсиров, бальзамов, свечей, ЛРС в виде пачек, пакетов, фильтр-пакетов, брикетов и средств "ангро", субстанций для производства стерильных, НЛС, вспомогательных веществ, а также лекарственных растительных препаратов 50 наименований 793 серий. Исследованные образцы ЛРС представлены:

· цветками: ноготков, пижмы, гибискуса, бессмертника песчаного, ромашки, липы;

· корой: крушины, дуба;

· корнями и корневищами: аира, девясила, змеевика, солодки, одуванчика, валерианы, алтея;

· травой : пастушьей сумки, пустырника, горца птичьего, тысячелистника, череды, чистотела, чабреца, фиалки, мелиссы лекарственной, зверобоя, эрвы шерстистой, хвоща полевого, сушеницы топяной, душицы, золототысячника, полыни горькой;

· листьями: эвкалипта прутовидного, березы, мяты перечной, брусники, мать-и-мачехи, крапивы, толокнянки, шалфея, сенны, подорожника большого;

· плодами и семенами: боярышника, шиповника, черемухи, укропа пахучего, льна, кориандра, тыквы, рябины, почек березовых.

Было изучено качество жидких лекарственных средств, содержащих этиловый спирт в количестве от 14% до 95% (настоек, жидких экстрактов, эликсиров, бальзамов и др.) 20 наименований 269 серий.

Для проведения микологической экспертизы дрожжевые и плесневые грибы были выделены из ЛС, изготовленных из сырья синтетического, природного происхождения и лекарственного растительного : брикетов цветков календулы, травы пустырника, травы череды, листа сенны, листа крапивы, травы душицы, листьев брусники, зверобоя, толокнянки, пижмы, алтея, коры дуба, морской капусты, побегов багульника болотного, семян льна. Из вспомогательных материалов исследовали крахмал картофельный, муку пшеничную, тальк, сахар, порошок какао. Всего было испытано 264 образца (191 серия НЛС 36 наименований, 37 серий ЛРС 15 наименований и 36 партий вспомогательных материалов 5 наименований).

2. Тест-микроорганизмы: Bacillus cereus ATCC 10702, Bacillus subtilis ATCC 6633, Escherichia coli АTCC 25922, E. coli 3912/41 (055: K59), E. coli 168/59 (0111: K58), Enterobacter cloaceae ГИСК A-186, Salmonella abony IHE 103/39 , S. enteritidis ATCC 11272, S. typhi H 901, S. paratyphi A 225, S. paratyphi B 506, S. paratyphi B 8006, S. typhimurium 301, S. abortus bovis 2, S. dublin 42, S. gallinarum 665, S. typhi bismuth, S. sonnei "S-form", S. flexneri 1a N 8516, Citrobacter frоndii N 33/57, Enterobacter aerogenes 417, Serratia marcescens 1, Klebsiella rhinoscleromatis K3 NCTC 5046, Proteus mirabilis Сиднев, Pseudomonas aeruginosa ГИСК 453, P. aeruginosa АТСС 9027, P. aeruginosa 27/99, Staphylococcus aureus ATCC 6538-P, S. aureus Wood-46 , S. saprophyticus CCM 186, Candida albicans NCTC 885-653, C. albicans ATCC 1-0/11, C. albicans CCM 55/79, Aspergillus niger АТСС 9642, Penicillium verrucosum var. cyclopium BKM F-265, Rhodotorula glutinis BKM Y-332, Saccharomyces cereviseae BKM Y-2549, S. cereviseae BKM Y-56.

3.Питательные среды. Использовались сухие питательные среды отечественных и зарубежных производителей, питательные агары и бульоны из сухих сред отечественного производства для контроля микробной загрязненности №№ 1-15 (производства ФГУ ГНЦ прикладной микробиологии и биотехнологии п. Оболенск Московской обл., ОАО "Микроген" г. Махачкала, ОАО "Биотехновация" г. Москва, ОАО "Биомед" п. Петрово-Дальнее), а также производства фирмы "Меrk": соево-казеиновый агар (Casein Soya Bean Digest Agar); соево-казеиновый (Casein Soya Bean Digest Broth), лактозный (Lactose Monohydrate Broth), Мосселя (Enterobacteria Enrichment Broth - Mossel) и Мак-Конки (MacConkey Broth) бульоны; Мосселя (Crystal violet, Neutral Red, Bile Agar with Glucose) и Мак-Конки (MacConkey Agar) агары; тетратионатный (Tetrathionate Bile Brilliant Green Broth) бульон; дезоксихолат-цитрат агар (Deoxycholate Citrate Agar); ксилоза-лизин-дезоксихолат агар (Xylose, Lisine, Deoxycholate Agar); агар с бриллиантовым зеленым, феноловым красным, с лактозой и сахарозой (Brilliant Green Agar Medium); трехсахарный агар с солями железа (Triple Sugar-Iron-Agar); цетримидный агар (Cetrimide Agar) и (Pseudomonas Agar Medium for Detection of Pyocyanin), а также Vogel - Johnson Agar Medium, Baird - Parker Agar и Sabouraud Glucose Agar with antibiotics.

При анализе выделения микроорганизмов использовали методы: чашечные агаровые, мембранной фильтрации на установке фирмы "Сарториус", пробирочные - метод наиболее вероятных чисел (НВЧ).

Для таксономического определения плесневые грибы культивировали на среде Чапека, на 10-12 сутки снимали морфологические характеристики колоний: измеряли диаметр, отмечали окраску колонии и реверзума, степень развития воздушного мицелия, высоту колонии, наличие тяжей, каймы, экссудата, склероциев и клейстотециев. Для определения типа конидиеносцев, формы, величины и цвета конидий, способа конидиогенеза готовили препараты для микрокопирования с использованием 20% уксусной кислоты. По результатам микроскопического исследования и морфологическим признакам проводили идентификацию плесневых грибов до вида с помощью определителей. Определение дрожжевых грибов проводили с помощью системы API 20C AUX (Франция).

В работе применяли оптический стандарт мутности (the international reference preparation of opacity of 10 international units, Лондон, Великобритания), камеру Горяева, микроскоп "Jnaval", оснащенный цифровой видеокамерой Wat-221S производств "Watec" (Япония) с программой ВидеоТесТ-Размер 5,0.

Экспериментальные исследования проводили на искусственно и естественно контаминированных образцах.

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнительная характеристика степени микробиологической чистоты различных лекарственных средств.

Качественный состав микроорганизмов-контаминантов.

На первом этапе проводили расчет минимального количества необходимых исследований с помощью критерия Пирсона. При этом число наблюдаемых групп две, ожидаемая минимальная высеваемость 1%, а предполагаемый индекс эффективности используемой питательной среды 1,5.

N= 3,84· 2·1,5·(1+1,5) ·100/ 1·(1-1,5)² = 11520

Таким образом, для достоверной оценки результатов контроля качества ЛС необходимо рассмотреть не менее 11520 образцов. Согласно с этим расчетом изучали микробиологическую чистоту ЛП, субстанций и вспомогательных веществ 11530 серий. На основе обобщения результатов установлен высокий уровень качества как отечественных, так и импортных ЛС (табл. 1). При этом наивысший процент несоответствующих препаратов выявлен среди ЛРС (1,9 и 3,5% соответственно в 2001 и 2002 г.г.) и препаратов, изготовленных из природного сырья (0,8 и 1,9%). На основании полученных результатов показано, что наиболее качественными являются субстанции для производства стерильных ЛС. Менее 1% брака по показателю "Микробиологическая чистота" выявлено среди препаратов из синтетических субстанций и самих субстанций для производства НЛС, а также ЛС для наружного и местного применения.

Таблица 1

Результаты изучения качества НЛС по показателю "Микробиологическая чистота"

Категория ЛП и субстанции	Качество лекарственных средств по годам
	2001 год	2002 год
	Количество исследованных серий	Процент брака	Количество исследованных серий	Процент брака
ЛП для местного применения	704	1,0	689	1,2
Синтетические НЛС	3260	0,3	2692	1,0
Природные НЛС	735	0,8	469	1,9
Субстанции для изготов- ления стерильных ЛП	189	-	190	0,01
Субстанции для НЛС	772	0,5	721	1,0
ЛРС	272	1,9	312	3,5

Повышение качества ЛС с нашей точки зрения последует после внедрения правил GMP на фармацевтических производствах, систематического повышения квалификации сотрудников контрольных микробиологических лабораторий, утверждении методов испытания ЛС, разработанных в результате настоящего исследования.

На следующем этапе проведено сравнительное изучение проконтролированных и забракованных ЛП по показателю "Микробиологическая чистота" (рис.1-3).

Рис. 1 - Соотношение количеств исследованных серий отечественных (40000 серий) и импортных (10000 серий) ЛС за период с 1993г. по 2007 г. (включительно).

Рис.2 - Количество отечественных ЛС, не соответствующих требованиям по показателю "Микробиологическая чистота" в %.

Обозначения: по оси абсцисс - годы, по оси ординат - % исследованных серий ЛС, не соответствующих требованиям по показателю "Микробиологическая чистота"



Рис. 3- Количество импортных ЛС, не соответствующих требованиям по показателю "Микробиологическая чистота" в % . Обозначения: те же, что и на рис. 2

Исследования показали, что в среднем число несоответствующих требованиям документации серий колебалось около 1%, максимальное количество брака приходилось на 1995г и 2002г. - для отечественных препаратов, на 1994, 1995, 1998 - для зарубежных лекарственных средств. Представленные показатели брака продукции показывают, насколько своевременно были изменены подходы к нормированию микробиологической чистоты ЛС и утверждены разработанные нами Изменения №1 и №2 к ГФ XI изд. (1995 г. и 2001г. соответственно). Проведенное научно-экспериментальное изучение микробиологической чистоты ЛС свидетельствует о высокой значимости данного показателя. Внедрение дифференцированных норм допустимой микробной загрязненности ЛС и введение требований к качеству субстанций и вспомогательных веществ вместе с методами выделения микроорганизмов-контаминантов позволили выявить большее количество некачественных препаратов, т.е. не допустить их попадание к потребителю.

Основываясь на многолетнем всестороннем изучении качества ЛС, отобраны препараты, представляющие особую группу, а именно жидкие препараты, изготовленные на основе этилового спирта (настойки, бальзамы, экстракты и др.). Результаты изучения их качества представлены в табл. 2.

Таблица 2

Микробиологическая чистота исследованных жидких препаратов (в 1 мл)

Наименование препарата	Содержание спирта %	Кол-во серий	Среднее число КОЕ/г
			бактерий	грибов
1	2	3	4	5
1.Бальзам Московия	40	5	37000	< 10
2.Настойка Аралии	61	5	<10	<10
3.Настойка Боярышника	65	23	50	50
4.Настойка Валерианы	28	17	700	< 100
5.Настойка Женьшеня	67	37	11000	< 10
6.Настойка Зверобоя	36	5	< 10	< 10
7.Настойка Календулы	65	29	15000	< 10
8.Настойка Лимонника	95	11	< 10	< 10
9.Настойка Овса	40	5	5000	< 10
10.Настойка Пиона	35	18	700	50
11.Настойка Перца	86	3	< 10	< 10
12.Настойка Полыни	70	5	< 10	< 10
13.Настойка Пустырника	64	30	100	< 10
14.Настойка Чаги	65	8	1400	< 10
15.Экстракт водяного Перца жидкий	64	6	< 10	< 10
16.Экстракт Левзеи жидкий	62	11	< 10	< 10
17.Экстракт Родиолы розовой жидкий	34	6	< 10	< 10
18.Экстракт Элеутерококка	33	24	500	1000
19.Эликсир грудной	14	6	500	< 10
20.Эликсир "Демидовский"	40	10	< 10	< 10

Примечание: Бактерии сем. Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, S.aureus не были обнаружены ни в одном из исследованных образцов.

Проведенные эксперименты показали высокое качество исследованных образцов по показателю "Микробиологическая чистота". Из препаратов 20-ти наименований 264 серий в 9-ти наименований 62 серий (23,5%) микроорганизмы выделены не были (менее 10 КОЕ/мл). В то же время уровень микробной загрязненности препаратов 4-х наименований 95 серий (36%) превышал допустимые пределы: не более 10000 КОЕ аэробных бактерий и 100 КОЕ грибов в 1 мл при отсутствии P. aeruginosa , S. aureus , E. coli, видов Salmonella, других кишечных бактерий - не более 100 КОЕ в 1 г (мл). К ним относились бальзам "Московия", Настойка Женьшеня, Настойка Календулы, Экстракт Элеутерококка. Следует отметить, что даже наличие 70% спирта этилового не ингибировало рост спорообразующих бактерий и некоторых грибов. Важным результатом проведенных исследований явились данные о том, что качество жидких ЛС, содержащих этиловый спирт, не зависит от его концентрации. По нашему мнению, на микробиологическую чистоту спиртосодержащих ЛС влияет исходное растительное сырье, технологический процесс и условия производства.

В ряде экспериментов изучен качественный состав микроорганизмов-контаминантов ЛС. Исследования показали, что в ЛС в преобладающем большинстве встречались грамположительные спорообразующие палочки и плесневые грибы, реже - дрожжевые грибы, бактерии семейства Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. S. aureus обнаружен не был.

В рамках изучения контаминантов ЛС особое внимание было уделено грибам, так как именно среди них встречаются потенциальные продуценты микотоксинов (Тутельян, 1985, 2003). Выделенные из 570 серий 150 наименований ЛС культуры плесневых грибов отличались большим разнообразием. В табл. 3 обобщены результаты микологической экспертизы. В экспериментах идентифицировано 182 штамма, которые относились к 74 видам грибов из 16 родов, причем лишь 8 принадлежали к дрожжевым грибам. Cреди выделенных плесневых грибов-контаминантов более 70% относились к родам Aspergillus, Penicillium, Mucor.

Таблица 3

Грибы-контаминанты лекарственных средств

Категории грибов	Роды	Кол-во изолятов	Часто встречающиеся виды
мицелиальные	1. Аspergillus	36	flavus, candidus, niger
	2. Penicillium	53	verrucosum, raciborskii, steckii
	3. Mucor	39	Racemosus
	4. Fusarium	4
	5. Alternaria	8	Consortiall
	6. Rhizopus	9	Nigricans
	7. Trichoderma	6	Harcianum
	8. Cladosporium	5	Cladosporioides
	9. Botrytis	3
дрожжевые	10. Candida	9
	11. Rhodotorula	1
	12. Geotrichum	1
	13. Cryptococcus	2
	14. Acremonium	1
	15. Pichia	1
дрожжеподобные	16.Aureobasidium	4

Методические особенности проведения микробиологических исследований качества ЛС

Современные подходы к определению антимикробного действия.

Данный раздел включает научное обоснование необходимости определения антимикробного действия ЛС с последующей его нейтрализацией во избежание получения ложных результатов контроля качества ЛС.

На первом этапе проведено исследование антимикробного действия более 300 препаратов из ниже перечисленных фармакологических групп: сульфаниламидные препараты; производные 8-оксихинолина; нитрофурана; нафтипиридимина; хинолоны; фторхинолоны; производные хиноксалина; ЛП для лечения грибковых заболеваний; антисептические средства: окислители; галогенсодержащие соединения; кислоты и щелочи; альдегиды; спирты; соли тяжелых металлов; производные фенола; красители; препараты дегтя, смолы, продукты переработки нефти, минеральные масла, препараты с серой; разные противомикробные и противопаразитарные ЛС природного происхождения.

Полученные данные позволили выделить 4 группы препаратов:

1. ЛП противомикробной направленности, не обладающие антимикробным действием в отношении фармакопейных тест-микроорганизмов в условиях испытания их качества. Например: Стрептоцид, порошок; Сульфадиметоксин, табл. 0,5г; мазь Борная; Этиловый спирт 96 %, 70 %, 40 %; линимент Вишневского; Ихтиоловая мазь; Винилин; мазь Бензилбензоата 10 % в разведении 1:10 не оказывали влияние на бактерии и грибы.

1. ЛП, действие которых направлено на один или несколько микроор-ганизмов и нивелировалось разведением в буферном растворе с твином-80 в качестве неспецифического инактиватора. Например: Сульфален, таблетки 0,2 г; раствор Диоксидина 1%; Диоксиколь мазь; Лидаприм суспензия для детей; Фурациллина раствор спиртовой 1:1500; раствор Салициловой кислоты спиртовой 1%; Йодинол; настойка Календулы; Деготь березовый.

2. НЛС, антимикробное действие которых не удавалось нейтрализовать разведением или мембранной фильтрацией: Нитроксолин таблетки; Неграм капсулы 500мг; Фуразолидон таблетки 0,05г - в отношении спорообразующих грамположительных палочек, бактерий семейства Enterobacteriaceae, S. aureus; Кетоконазол суппозитории вагинальные - в отношении дрожжевых и плесневых грибов. В таких случаях не проводилось выявление микроорганизмов, на которые влияет конкретный ЛП.

3. ЛП, показатель разведения, которых, снимающий антимикробное действие, совпадал с требованиями их категории. Например, Клотримазол крем 1% относится к категории 2 Изменения № 3 к ГФ XI изд. В 1 г препарата допускается не более 100 КОЕ бактерий и грибов суммарно при отсутствии бактерий семейства Enterobacteriaceae, S. aureus и P. aeruginosa. Исследования антимикробного действия 10 серий крема Клотримазол 1% различных производителей показали наличие ярко выраженного фунгистатического влияния на дрожжевые (C. albicans) и плесневые (A. niger) грибы. Выявленное влияние не устранялось ни указанным разведением образцов, ни использованием инактиваторов. Нерастворимость мази в изопропилмиристате не позволила использовать для контроля метод мембранной фильтрации. Таким образом, результаты опытов для этой группы ЛП доказывают возможность выполнения контрольных испытаний, ограничивающихся общим числом аэробных бактерий и отсутствием бактерий семейства Enterobacteriaceae, S. aureus и P. aeruginosa.

Таким образом, впервые установлено наличие антимикробного действия в условиях испытания микробиологической чистоты некоторых ЛС. Среди них препараты из следующих фармакологических групп: нейротропные, антидепрессанты, седативные, антигистаминные, спазмолитические, гипотензивные, сосудорасширяющие, ненаркотические противовоспалительные болеутоляющие, жаропонижающие ЛС. Выявленное антимикробное действие выше перечисленных веществ связано с химической структурой используемой субстанции.

Для достоверного определения антимикробного действия ЛС нами был модифицирован фармакопейный метод. Суть такой процедуры заключалась в проведении испытания в условиях контроля микробиологической чистоты, начиная с первоначального разведения 1:10 в буферном растворе, а не сухого вещества, как предусматривала ГФ XI изд. Это было выполнено для сохранения связи метода определения антимикробного действия с алгоритмом анализа микробиологической чистоты. В связи со значительной стоимостью фармацевтических субстанций и ЛП, иногда небольшими размерами серий отдельных ГЛС и их физико-химическими свойствами изменился подход к контролю, начиная, прежде всего, с количества образца для анализа.

Разработан метод репликаций, рекомендуемый, в том числе, для нерастворимых и окрашенных образцов ЛС. Он заключается в том, что на внесенное в соответствующую агаризованную среду (в чашке Петри) разведение препарата наносят тест-микроорганизмы в виде бляшек. На следующем этапе исследований проведено сравнительное изучение двух методов определения антимикробного действия ЛС. Данные, полученные путем определения антимикробного действия водонерастворимых и окрашенных ЛС двумя методами, показали аналогичные результаты (табл. 4). К преимуществам метода репликаций относятся: экономичность по материалам и времени (требуются только 2 агаризованные среды без пересева на дифференциально-диагностические среды, а результаты можно получить через 24-72 ч); увеличение тест-штаммов микроорганизмов при использовании всего 2-х чашек Петри. При этом не используются жидкие среды, рост тест-штаммов в которых требует подтверждения путем пересева на плотные питательные среды.

Результаты выполненных опытов доказывают наличие антимикробного действия у ЛС в отношении тех тест-микроорганизмов, которые не допускаются или ограничены количественно в ЛС. На основании полученных результатов нами выделены группы ЛС с различным антимикробным действием, перспективные для изучения, а именно: противогрибковые ЛС. Проведенные эксперименты по изучению антимикробного действия более 30 наименований противогрибковых ЛП под международными непатентованными названиями (МНН): тербинафин, клотримазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, эконазол, бутоконазол, циклопироксоламин, нистатин, нихлоргин и субстанций для их производства показали в большей степени фунгистатическое действие in vitro в отношении C.albicans и A.niger у всех изученных ЛС.

Таблица 4

Определение антимикробного действия некоторых лекарственных средств с использованием 2-х методов: модифицированного (1) и репликаций (2)

Наимено-вание препарата	Мето-ды	Минимальное разведение ЛС, при котором отсутствовало антимикробное действие в отношении тест- микроорганизмов
		B.cereus №1*	B.subtilis №1	E.coli №3	S.abony №3	P.aerug. №8	S.aureus №8	C.albiсans №2	A.niger №2
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
1.Деготь березовый	1	1:20	1:20	1:10 пере-сев**	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:20 пере-сев	1:10	1:10
	2	1:20	1:20	1:10	1:10	1:10	1:20	1:10	1:10
2.Дротаве-рин табл. 0,08г	1	1:200	1:200	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:200 пере-сев	1:20	1:10
	2	1:200	1:200	1:10	1:10	1:10	1:200	1:10	1:10
3.Йодинол	1	1:10	1:10	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10	1:50
	2	1:10	1:10	1:10	1:10	1:10	1:10	1:10	1:10
4.Олифен таблетки	1	1:50	1:50	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:100 пере-сев	1:100 пере-сев	1:10	1:10
	2	1:50	1:50	1:10	1:10	1:100	1:100	1:10	1:10
5.Тамоксифен табл. 0,01г	1	1:200	1:200	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:500 пере-сев	1:10	1:10
	2	1:200	1:200	1:10	1:10	1:10	1:500	1:10	1:10
6.Ундецин мазь	1	1:50	1:50	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:50 пере-сев	1:100	1:100
	2	1:50	1:50	1:10	1:10	1:10	1:50	1:100	1:100
7.Фукор-цин	1	1:50	1:50	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:100 пере-сев	1:20	1:20
	2	1:50	1:50	1:10	1:10	1:10	1:100	1:10	1:10
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
8.Хлорофи-липт 1% спиртовой раствор	1	1:200	1:200	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:50 пере-сев	1:10	1:10
	2	1:200	1:200	1:10	1:10	1:10	1:50	1:10	1:10
9.Эмульсия пихтовой смолы	1	1:10	1:10	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10 пере-сев	1:10	1:10
	2	1:10	1:10	1:10	1:10	1:10	1:10	1:10	1:10

Пересев**-посев петлей из жидкой среды на плотную, чтобы доказать наличие бактериального роста; №1*, 2,3,8 - номера питательных сред

Полученные данные с использованием двух разработанных нами методов определения антимикробного действия показали, что невозможно однозначно определить наличие или отсутствие антимикробного действия ЛС, исходя из его физико-химических свойств или включения его в определенную фармакологическую группу. Результаты ряда экспериментов не позволили обнаружить непосредственную связь антимикробного действия ЛП и субстанции, из которой он изготовлен. Таким образом, доказана необходимость изучения антимикробного действия каждого конкретного ЛС во избежание дальнейших ложных результатов контроля по показателю "Микробиологическая чистота".

Разработка методов выделения и идентификации микроорганизмов-контаминантов ЛС.

В решении многих проблем изучения микробиологической чистоты ЛС существенную роль играют экспериментальные исследования с тест-микроорганизмами, позволяющие моделировать необходимые состояния микроорганизмов в ЛС, изучать их динамику в производственном процессе. Данный раздел включает модельные эксперименты с использованием тест-штаммов микроорганизмов, а также различных лекарственных форм, искусственно и естественно контаминированных микроорганизмами.

Стандартным методом количественного определения микроорганизмов в ЛС в нашей стране на сегодняшний день является двухслойный чашечный агаровый метод посева (ГФ XI изд.). В Европейской и Американской фармакопеях рекомендованы глубинный и поверхностный чашечные агаровые методы. Однако в ряде случаев использование указанных методов затруднено и мало эффективно, например, при определении:

· спорообразующих бактерий - крупных, волокнистых, вязких, слизистых, склонных к слиянию уже через 24-48 ч инкубации.

· грибов из родов Mucor, Rhizopus и др., рост которых едва заметен через 24 ч инкубации, а через 48 ч даже единичные колонии покрывают всю поверхность агара в чашке Петри, делая невозможным подсчет отдельных колониеобразующих единиц (КОЕ).

· медленно растущих микроорганизмов, напротив, образующих колонии лишь через 5-7 суток, удлиняя сроки микробиологического контроля.

Описанные трудности побудили нас усовершенствовать метод посева для получения достоверных результатов в тех случаях, когда традиционные методы неэффективны. Предложен модифицированный глубинный (МГ), заключающийся во внесении 1 мл разведения препарата в стерильную чашку Петри и равномерного перемешивания с 5-7 мл агаризованной питательной среды. В отличие от известных методов предлагаемый метод позволяет снизить количество питательной среды. При этом образовавшийся тонкий слой агара создает аэробные условия (с одной стороны) и ограничивает количество питательных веществ для выделяемых бактерий и грибов (с другой стороны), что приводит к более интенсивному росту колоний, что облегчает их учет.

В ряде экспериментов изучена эффективность предлагаемого метода. Проведенные валидационные испытания позволяют обосновать применение МГ метода посева в качестве альтернативного при количественном определении бактерий и грибов, контаминирующих ЛС.

Данные в табл. 5,6 характеризуют положительные результаты валидации, так как полученные при различных методах посева значения общего числа бактерий и грибов при статистическом анализе имеют достоверные различия с вероятностью 0,95. В экспериментах показаны особенности формирования колоний микроорганизмов, снижение времени инкубации до формирования колоний, облегчение количественного учета бактерий и грибов с сокращением сроков анализа.

Таблица 5

Количество КОЕ тест-микроорганизмов при различных методах посева

...

Тест-штаммы	Методы посева
	поверхностный	2-х слойный	глубинный	модифицированный глубинный

Подобные документы

• Микробиологический контроль фармацевтических препаратов и фармацевтических предприятий

  Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.
  
  презентация [88,9 K], добавлен 06.10.2017
  

• Контроль качества лекарственных средств на фармацевтическом предприятии

  Государственная инспекция по контролю качества лекарств. Контроль качества лекарств–современные подходы. Экспресс-анализ лекарственных форм. Внедрение нормативной базы и правил GMP ЕС в Украине. Штрих-коды в торговле и в контроле качества лекарств.
  
  курсовая работа [33,3 K], добавлен 14.12.2007
  

• Обеспечение качества лекарственных средств

  Структура и функции контрольно-разрешительной системы. Проведение доклинических и клинических исследований. Регистрация и экспертиза лекарственных средств. Система контроля качества изготовления лекарственных средств. Валидация и внедрение правил GMP.
  
  реферат [88,2 K], добавлен 19.09.2010
  

• Вспомогательные вещества в производстве лекарственных средств

  Биофармацевтические аспекты выбора вспомогательных веществ при создании лекарственных средств. Их влияние на эффективность и качество лекарств. Классификация вспомогательных веществ, их ассортимент и характеристика. Стабилизаторы. Активаторы всасывания.
  
  курсовая работа [167,0 K], добавлен 11.04.2016
  

• Организация контроля за качеством лекарственных средств в аптечных организациях в Республике Беларусь

  Принципы государственного регулирования обращения лекарственных средств в Республике Беларусь. Порядок проведения контроля качества лекарств. Приемка товаров по количеству. Фармацевтическая деятельность в рамках таможенного союза Казахстана, России.
  
  курсовая работа [238,6 K], добавлен 16.12.2012
  

• Хранение и качество лекарственных средств

  Помещение и условия хранения фармацевтической продукции. Особенности контроля качества лекарственных средств, правила Good Storage Practice. Обеспечение качества лекарственных препаратов и средств в аптечных организациях, их выборочный контроль.
  
  реферат [33,6 K], добавлен 16.09.2010
  

• Контроль качества лекарственных средств

  Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств. Фальсификация лекарственных препаратов как важная проблем сегодняшнего фармацевтического рынка. Анализ состояния контроля качества лекарственных препаратов на современном этапе.
  
  курсовая работа [3,5 M], добавлен 07.04.2016
  

• Контроль качества стерильных лекарственных форм

  Понятие стерильных лекарственных форм. Возможные источники загрязнения. Требования, предъявляемые к стерильным лекарственных формам. Требования к контролю качества. Постадийный контроль качества. Анализ современных методов контроля лекарственных средств.
  
  курсовая работа [76,8 K], добавлен 21.11.2019
  

• Контроль качества лекарственных форм

  Должностные обязанности провизора аналитика. Анализ лекарств, изготавливаемых в аптеках по рецептам (на примере глазных капель). Алгоритм внутриаптечного контроля различных лекарственных форм. Требования к условиям хранения взрыво- и огнеопасных веществ.
  
  отчет по практике [318,0 K], добавлен 12.02.2015
  

• Современные методы фармацевтического анализа

  Специфические особенности фармацевтического анализа. Испытание на подлинность лекарственных препаратов. Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ. Классификация и характеристика методов контроля качества лекарственных веществ.
  
  реферат [3,0 M], добавлен 19.09.2010
  

• Анализ современных методов контроля качества лекарственных средств

  Система контроля качества лекарственных средств в Российской Федерации. Обзор приборной базы, применяемой при фармацевтическом анализе. Атомно-эмиссионная и атомно-абсорбционная спектрометрия, а также анализ вторичного рынка аналитической аппаратуры.
  
  дипломная работа [81,6 K], добавлен 17.06.2013
  

• Вспомогательные вещества, используемые для изготовления лекарственных препаратов в аптеке

  Понятие вспомогательных веществ как фармацевтического фактора; их классификация в зависимости от происхождения и назначения. Свойства стабилизаторов, пролонгаторов и корригентов запаха. Номенклатура вспомогательных веществ в жидких лекарственных формах.
  
  реферат [18,0 K], добавлен 31.05.2014
  

• Организация аптечного изготовления лекарственных препаратов

  Аптечное изготовление лекарств по индивидуальным рецептам. Требования к оснащению производственных помещений аптеки. Лабораторно-фасовочные работы. Организация внутриаптечного контроля качества лекарственных средств, оформление экстемпоральных препаратов.
  
  курсовая работа [34,1 K], добавлен 16.11.2014
  

• Лекарственные формы и системы доставки лекарственных веществ

  Наиболее перспективные в области современной фармакотерапии терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ к органам, тканям. Процесс трансдермальной доставки лекарств. Отбор молекул лекарств для трансдермальной доставки.
  
  реферат [315,0 K], добавлен 17.03.2012
  

• Использование жидкостной хроматографии для контроля качества лекарственных средств, применяемых в медицине

  Сущность и виды жидкостной хроматографии. Определения и расчёты общих параметров и применимых ко всем хроматографическим методам требований для пригодности системы. Контроль количественного и качественного анализа различных классов лекарственных средств.
  
  реферат [308,1 K], добавлен 01.11.2014
  

• Установление срока хранения лекарственных средств. Стабильность и сроки годности лекарственных средств

  Стабильность, как фактор качества лекарственных средств. Физические, химические и биологические процессы, протекающие при их хранении. Влияние условий получения на стабильность лекарств. Классификация групп ЛС. Срок годности и период переконтроля.
  
  презентация [1,5 M], добавлен 26.10.2016
  

• Методы анализа лекарственных форм с левомицетином и его производными

  Общая характеристика лекарственных средств, производных нитрофенилалкиламинов. Специфические реакции левомицетина стеарата. Хранение и применение фармацевтических лекарств. Анализ лекарственных форм, содержащих левомицетин и его основных производных.
  
  курсовая работа [464,2 K], добавлен 13.10.2017
  

• Стандартизация методов количественного определения лекарственных средств химическими методами

  Внутриаптечный контроль качества лекарственных средств. Химические и физико-химические методы анализа, количественное определение, стандартизация, оценка качества. Расчет относительной и абсолютной ошибок в титриметрическом анализе лекарственных форм.
  
  курсовая работа [308,5 K], добавлен 12.01.2016
  

• Анатомические и физиологические предпосылки ректального применения лекарственных веществ

  Классификация видов лекарственных средств для ректального применения: суппозитории, ректиоли, ректальные капсулы, пипетки, тампоны, аэрозоли и средства с антибиотиками. Технология суппозиториев и дозирование лекарственных веществ в ректальных формах.
  
  дипломная работа [188,2 K], добавлен 11.05.2014
  

• Организация аптеки №6 города Перми

  Развитие и закрепление практических навыков по изготовлению и оценке качества лекарственных препаратов на основании теоретических положений о свойствах лекарственных и вспомогательных веществ и в соответствии с требованиями нормативной документации.
  
  отчет по практике [30,1 K], добавлен 02.02.2012
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам