Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

ПОЛОВАЯ ДИССИМИЛЯЦИЯ ЭФФЕКТОВ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Манвелян Элеонора Аслибековна

Пятигорск - 2009

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В последнее время число психических заболеваний продолжает расти. В их происхождении большую роль играют тревожные расстройства, возникающие в ответ на стрессорные воздействия. Нарушения эмоциональной сферы лежат в основе многих психо-соматических заболеваний (Судаков К.В., 1981; Вальдман А.В., 1984; Арушанян Э.Б., 2003; Айрапетянц М.Г., 2005). Основными средствами фармакотерапии неврозоподобных состояний и психических заболеваний являются психотропные средства, прежде всего транквилизаторы бензодиазепинового ряда, антидепрессанты, нейролептики (Александровский Ю.А., 2004; Батурин В.А., 1992; Арушанян Э.Б., 2007; Воронина Т.А., 2008;).

Значительное распространение психических заболеваний среди мужского и женского населения разных возрастных групп обусловливает актуальность поиска новых подходов к оптимизации не только диагностики, но и терапии больных с психической и неврологической патологией. Дифференцированный подход к выбору нейролептических, антидепрессивных, транквилизирующих препаратов обычно происходит с учетом клинического состояния больного. Вместе с тем известно влияние возраста, наследственных факторов, сопутствующих заболеваний на чувствительность организма к действию психотропных препаратов (Yamauchi K. et al.,1999; Mitwally M.F. et al., 2002; Sourander A. et al., 2002; Батурин В.А., Колодийчук Е.В., 2003; Арушанян Э.Б., 2008). Особое внимание следует обратить на то, что половые различия оказывают влияние на фармакологическое действие названных групп препаратов (Батурин В.А., Колодийчук Е.В., 2003; Арушанян Э.Б., 2007). Ряд заболеваний центральной нервной системы, такие как депрессивные и невротические расстройства, наиболее часто встречаются у женщин, в то время как у мужчин чаще наблюдаются пограничные личностные расстройства. Наряду с этим отмечено, что у женщин шизофрения возникает в более позднем возрасте и протекает легче, а мужчинам для получения ощутимых клинических результатов назначаются почти вдвое большие дозы нейролептиков. Однако с наступлением менопаузы половая разница в лекарственной чувствительности сглаживается (Riecher-Rossler A., Haraer H., 2000; McEwen B.S., 2001; Heitmiller D.R., 2004; Salokangas R.K., 2004; Kelly D.L., 2006; Грошев И.В., 2007; Арушанян Э.Б., 2008). Существует неопределенность при оценке различий между мужским и женским организмами в чувствительности к лекарственным средствам. Поэтому практически отсутствует индивидуальный подход к фармакотерапии у женщин, в том числе при психических заболеваниях, с учетом течения овариально-менструального цикла (ОМЦ), возрастных изменений функции яичников, либо проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Известно, что флюктуации уровня половых гормонов, происходящие в женском организме на протяжении всей жизни, влияют на активность нейроэндокринной системы, изменяют функцию вегетативной нервной системы, оказывают влияние на психо-эмоциональное состояние, воздействуют на секрецию стресс-гормонов (McEwen B.S., Alves S.E., 1999; Baga-Carcia E. et al., 2000; 2003; Бабичев В.Н., 2005; Федотова Ю.О., Сапронов Н.С., 2007; Ахмадеев А.В., 2008). Естественно, это не может не отразиться на эффективности психотропных препаратов.

Диссимиляция фармакологического эффекта предопределена различиями в реактивности организма, обусловленными полом, возрастом, текущими изменениями в функциональном состоянии организма, развивающимися патологическимим процессами (Петков В., 1974). Предвидение и регуляция реакции организма на действие лекарственного средства возможны при определении причины, детерминирующей сдвиги от типичного эффекта изучаемого фармакологического вещества. Возможность различий в чувствительности к лекарственным средствам у особей разного пола и возраста подчеркивается как в экспериментальных исследованиях, так и в клинико-фармакологических работах (Закусов В.В., 1978; Кукес В.Г., 1991; Колодийчук Е.В., 2004; Sergeev P.V. et al., 2006).

Все это показывает, что половые различия в определенной степени оказывают влияние на чувствительность к психотропным препаратам.

Однако, следует также подчеркнуть, что различия в действии лекарственных средств с учетом пола крайне слабо изучены как в клинических условиях, так и в экспериментах на лабораторных животных. Это в полной мере относится и к психотропным препаратам. Мало исследованы хронофармакологические эффекты нейролептических, антидепрессивных, транквилизирующих средств в мужском и женском организме. Практически нет исследований фармакоэпидемиологических аспектов применения психотропных средств с учетом половой принадлежности.

Изучение влияния фармакологического действия психотропных лекарственных средств на организм человека в зависимости от пола позволит решить важнейшие проблемы лечения психических расстройств. К числу таких проблем относится назначение индивидуального лечения, которое поможет избежать в одних случаях чрезмерной дозировки, а в других случаях достичь терапевтического эффекта при минимальной дозировке для данного индивидуума.

В связи с этим представлялось целесообразным изучить фармакоэпидемиологию психотропных средств; исследовать особенности фармакологического действия наиболее распространенных психотропных средств на мужской и женский организмы (у самцов и самок крыс), в том числе при сохранности и отсутствии функции яичников у женщин, а также у самок крыс в течение эстрального цикла (ЭЦ) и в разные периоды после овариоэктомии с использованием статистических методов и экспериментальных методик вынужденного плавания, конфликтной ситуации, многопараметрического тестирования, «открытого поля», каталепсии.

Поэтому исследование особенностей фармакологического действия психотропных средств разных фармакотерапевтических и химических групп у мужчин и женщин, а также у животных разного пола, изучение с помощью хронобиологического подхода роли половых гормонов в реализации специфической активности этих лекарственных препаратов является актуальной проблемой для медицины.

Целью исследования является фармакоэпидемиологическое и экспериментальное изучение детерминированной полом вариативности эффектов психотропных средств.

Задачи исследования.

А. Клинические исследования:

1. Провести фармакоэпидемиологическое исследование особенностей применения различных психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы) у мужчин и женщин с психической патологией (шизофрения, депрессивные и невротические расстройства) при стационарном лечении.

2. Выявить факторы, влияющие на применение психотропных препаратов различных групп у психически больных мужчин и женщин.

3. Выявить половые различия в чувствительности к психофармакотерапии у психически больных.

4. Выявить половые различия в развитии лекарственных осложнений при применении психотропных препаратов.

Б. Экспериментальные исследования.

1. Изучить поведенческие эффекты психотропных препаратов разных фармакологических и химических групп в условиях вынужденного плавания, многопараметрического тестирования, открытого поля, конфликтной ситуации, каталепсии у самцов и самок крыс.

2. Выявить изменения чувствительности к психотропным средствам на протяжении эстрального цикла у самок крыс.

3. Оценить влияние лекарственных препаратов на поведение у овариоэктомированных животных в разные периоды после овариоэктомии.

4. Изучить влияние заместительной терапии синестролом у овариоэктомированных самок на эффекты психотропных средств.

Работа выполнена в рамках НИР ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (номер государственной регистрации 01200703760), тема исследования утверждена на заседании научно-координационного совета ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» (протокол № 3 от 23.11. 2006 года).

Научная новизна работы. На основании экспериментальных исследований на животных в лабораторных условиях, а также в условиях клиники у мужчин и женщин с психическими заболеваниями выявлена половая диссимиляция эффектов психотропных средств.

Определена закономерность проявлений осложнений психофармакотерапии, их частоты и тяжести в зависимости от пола психически больных. Установлены половые различия в скорости развития фармакологических эффектов у пациентов. Это позволило показать необходимость применения различных дозировок лекарственных препаратов для мужчин и женщин. Показано, что терапевтический эффект наступает быстрее у мужчин, а осложнения наблюдаются чаще и протекают тяжелее у женщин.

Установлены различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии у женщин с сохранными и удаленными яичниками, больных психическими заболеваниями. Выявлено, что у пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов.

Выявлена зависимость эффектов психотропных средств от функционального состояния яичников как в течение эстрального цикла, так и в разные периоды после овариоэктомии. Показано, что после кастрации часты «парадоксальные» реакции на традиционно применяемые психотропные препараты.

В экспериментах на животных показаны различия в направленности действия психотропных средств, чувствительности к препаратам, выраженности функциональных сдвигов. Выявлена вариативность развития эффектов психотропных средств при индивидуальной оценке.

Впервые установлено изменение в эффектах психотропных средств после кастрации у самок крыс. В ранние сроки после овариоэктомии нивелировалась специфическая антиконфликтная активность диазепама в конфликтной ситуации (КС), «противотревожная» активность нейролептиков при многопараметрическом тестировании (МПТ), ослаблялся «седативный» эффект нейролептиков в «открытом поле» (ОП), «седативное» действие клозапина при МПТ, каталептогенное влияние галоперидола, «антидепрессивное» действие амитриптилина в плавательном тесте (ПТ). Профиль действия амитриптилина при МПТ, в ОП приближался к спектру активности у самцов, но не повторял его. Появлялись «парадоксальные» реакции. В поздних сроках после кастрации частично восстанавливались эффекты ряда лекарственных препаратов, но не восстанавливался противотревожный эффект галоперидола.

Показано, что изменения, вызванные овариоэктомией, частично ослаблялись при заместительном применении синэстрола. Синэстрол также частично восстанавливал ослабленные после овариоэктомии специфические эффекты и спектр активности психотропных средств.

Научно-практическая значимость. Изучение чувствительности мужского и женского организмов к влиянию психотропных средств в экспериментальных и клинических условиях позволило практически доказать вариативность реакций в зависимости от пола на действие лекарственных препаратов.

Выявление роли полового фактора в действии психотропных лекарственных средств позволяет прогнозировать их фармакологическую эффективность, а также возможные осложнения при их применении, что позволяет врачу своевременно корректировать тактику психофармакотерапии.

Исследования, проведенные при выполнении работы, явились основой для клинических рекомендаций по применению психотропных средств в зависимости от половой принадлежности пациентов, с учетом овариально-менструального цикла у больных женщин, а также по мере инволюции функции яичников, в том числе при их удалении, с хронофармакологической оценкой действия лекарственных препаратов.

Реализация результатов исследования. Работа выполнялась в рамках целевой Федеральной программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями на 2007-2011 годы», подпрограммы «Психические расстройств» (постановление Правительства РФ от 10.05.07 г., № 280). В соответствии с заключением лаборатории психофармакологии Учреждения РАМН НИИ фармакологии им. В.В. Закусова (г.Москва) от 24.06.2009г. и Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области, НИИ фармакологии ВолГМУ от 18. 06.2009г. предложенный комплексный методологический подход расширил спектр фармакологической оценки активности психотропных средств, что позволяет повысить эффективность прогноза фармакологических свойств новых лекарственных препаратов с психотропной активностью, в том числе на этапе скрининга. Полученные результаты научно-исследовательской работы позволят прогнозировать осложнения психофармакотерапии; оптимизировать лечение и улучшить качество жизни психически больных. На основании проведенных исследований разработаны методические рекомендации для врачей «Половые особенности использования психотропных препаратов в психиатрическом стационаре», внедренные в практику Ставропольской краевой клинической психиатрической больницы №1. Материалы, изложенные в диссертации, вошли в электронное учебное пособие «Фармакология в схемах и таблицах» (Зарегистрировано в ОФАП г. Москва. Свидетельство №9356 от 26.10.2007. Гос. регистрация: № 50200702358 от 16.11.2007.), которое используется в учебном процессе на специальных кафедрах Ставропольской государственной медицинской академии; Пятигорской государственной фармацевтической академии; Ставропольского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Диссимиляция эффектов психотропных средств детерминирована полом и обусловлена наличием овариально-менструального (эстрального) цикла и циклическим характером изменения уровня эстрогенов в организме, различиями течения психопатологии и особенностями физиологии и патологии нервной системы, нарушениями психоэмоционального статуса.

2. Женщины с шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии, нежели мужчины. У больных определяются половые отличия в среднем количестве и структуре назначений психотропных средств. У мужчин чаще применяются сравнительно высокие дозы психотропных препаратов. Эффекты терапии быстрее и чаще развиваются у мужчин. Картина осложнений психофармакотерапии разнообразнее и тяжелее у женщин.

3. Эффективность психотропных средств у женщин с шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами зависит от сохранности яичников. Пациентки с удаленными яичниками чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии. У этих женщин чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов. В зависимости от сохранности придатков матки выявляются различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии.

4. Исследование эффектов психотропных средств у экспериментальных животных подтвердило различия в действии лекарственных препаратов у самцов и самок. В разные периоды эстрального цикла у самок крыс могут развиваться противоположные реакции на лекарственные средства.

5. После овариоэктомии в ранних сроках нивелируется или ослабляется специфическая активность, изменяется спектр действия психотропных средств. В поздних сроках после кастрации частично восстанавливаются эффекты лекарственных препаратов.

6. Эстрогены частично восстанавливают специфическую активность и профиль влияния психотропных препаратов. Компенсирующие свойства синэстрола зависят от латентного периода после кастрации, конкретного лекарственного препарата, дозы вещества и времени суток.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV и VIII Международных конференциях “ Циклические процессы в природе и обществе” (Ставрополь, 2001, 2006); Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология - 2003» (Санкт-Петербург, 2003); ХI Международном симпозиуме «Экологические проблемы адаптации» (Москва, 2003); I Международной научно-практической конференции «Биоэлементы» (Оренбург-2004); XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); 60-й региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2005); конференции «Последипломное образование - практическому здравоохранению» (Ставрополь, 2005); 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону, 2006); 2-й Российско-Китайской Международной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» (Пермь, 2006); научно-практической конференция «Фармакология и фармакотерапия: - достижения и перспективы» (Махачкала, 2006); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (Архангельск, 2006); научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань - Волгоград - Москва, 2006); Сателлитном симпозиуме «Экология и здоровье» XX Съезда физиологов России (Москва, 2007); Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации» (Санкт-Петербург, 2007); III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Москва, 2007); 5-й Всероссийской научно-практической конференции «Медико-биологические и психолого-педагогические аспекты адаптации и социализации человека» (Волгоград, 2008), ХV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Межрегиональной научной конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003,2008); научно-практической конференции «Университетская наука - региону» (Ставрополь, 1999 - 2008); заседаниях научно-методического семинара кафедры анатомии, физиологии и гигиены человека СГУ (Ставрополь, 1999-2009); заседаниях Ставропольского краевого общества фармакологов ( 1999-2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 53 работы, в том числе в 9 изданиях из перечня ВАК, издана монография.

2. Материалы и методы исследования

Характер исследования - клинико-экспериментальный. Фармакоэпидемиологические исследования проводились на базе краевой клинической психиатрической больницы №1.

Характеристика групп больных

Для решения поставленных задач были проанализированы 378 историй болезни пациентов в возрасте 35-60 лет, которые составили следующие группы больных: I группа - больные шизофренией - 136 человек (77 мужчин и 59 женщин; II группа - больные с невротическими расстройствами - 89 человек (32 мужчины и 57 женщин); III группа - пациенты с депрессивными расстройствами - 108 человек (37 мужчин и 71 женщина); IV группа - женщины, больные шизофренией, невротическими или депрессивными расстройствами, которым была произведена операция удаления яичников - 45 человек.

С применением процедуры рандомизации осуществлялся выбор стационарных карт пациентов Ставропольской краевой клинической психиатрической больницы №1 с 2000 по 2007 гг.

Критерии включения: В исследование включали больных женщин и мужчин, находившихся на стационарном лечении, соответствующих следующим критериям включения (МКБ-10): шизофрения (F20 - F29); депрессивные (F30-F34) и невротические расстройства (неврастения, ипохондрическое, истерическое, обсессивно-фобическое расстройство) (F40 - F48).

Критерии исключения: возрастные ограничения - 35-60 лет (верхний предел был продиктован целью уменьшения искажающего влияния на клиническую картину основного заболевания) (Дмитриев А. С. и соавт., 2006); сопутствующие заболевания, которые могли существенно повлиять на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов (тяжелые поражения печени и почек, холецистит); тяжелые соматические нарушения); эндокринные заболевания (инсулинозависимый сахарный диабет, заболевания щитовидной железы); зависимость от психоактивных веществ (алкоголизм, наркомания, токсикомания); инфекционные заболевания - СПИД, ВИЧ-инфекция, туберкулез, малярия; принудительное лечение; диагнозы шизофрении, шизоаффективного расстройства при выборе историй болезни пациентов с депрессивными или невротическими расстройствами.

Если стационарная карта пациента соответствовала критериям включения, то сведения из нее регистрировали в специально разработанной индивидуальной регистрационной карте: демографические данные пациентов, основной психиатрический диагноз, сопутствующие заболевания, проведенное лечение, его эффективность и осложнения. Полученные данные обрабатывали статистически с использованием пакета компьютерных программ. В последующем определяли: частоту назначений - удельный вес больных, получавших группы препаратов (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, противопаркинсонические препараты и средства вспомогательной терапии) (%); среднее количество назначений - нейролептиков, антидепрессантов, в том числе с учетом фармакотерапевтической классификации (Авруцкий Г.Я., Недува А.А, 1988), транквилизаторов, противопаркинсонических препаратов и средств вспомогательной терапии в расчете на одного больного, получавшего терапию средствами анализируемой группы. Изучали структуру назначений - применение конкретных психотропных препаратов отдельно в пределах группы нейролептиков и антидепрессантов с расчетом доли каждого из них в (%). Оценивали также среднюю частоту (%) и быстроту развития эффектов (в койко-днях с момента поступления в стационар); частоту развития (%) и тяжесть (в баллах) нейролептического синдрома и других осложнений фармакотерапии.

Экспериментальные животные - 3770 половозрелых белых крыс - самок и самцов линии Wistar содержалиcь в условиях вивария при стандартной температуре и естественном освещении. Кормление и уход осуществляли с 8 до 10 ч в привычном для животных режиме вивария. Вне экспериментального периода обеспечивался свободный доступ крыс к пище и воде. При работе с крысами полностью соблюдались международные принципы Хельсинкской декларации о гуманном обращении с животными.

Стадии эстрального цикла у самок крыс определяли с помощью исследования влагалищных мазков, не повреждая животное (Кабак Я.И., 1968). В последующем проводили сравнительный анализ в стадиях диэструс и проэструс / эструс (Колодийчук Е.В., 2004). Двусторонняя овариоэктомия проводилась под эфирным наркозом в соответствии с рекомендациями, изложенными в руководстве Я.М. Кабака (1968). Все запланированные эксперименты начинали спустя 2 недели после операции (в ранних сроках) и 6 месяцев (в позднем периоде).

В качестве стресс-реакции, выявляющей уровень депрессивности животных и позволяющей оценивать антидепрессивное действие веществ, использовался тест принудительного плавания (ПТ) с расчетом биоритмологического показателя - «индекса депрессивности» (ИД) (Батурин В.А. с соавт., 1989). Оценивали также поведение животных в тесте «открытое поле» (Hall С., 1936; Walsh R., Cummins R., 1976; Буреш Я. с соавт., 1991). По совокупности повышения латентности выхода из центра поля, снижения вертикальной и горизонтальной активности судили о «седативном» действии вещества (Воронина Т.А. и соавтор., 2008), а при повышении исследовательской активности, снижении частоты груминга и числа фекальных болюсов (вегетативная представленность стресса) - «противотревожном» влиянии (Калуев А.В., 1998; Казакова С.Б. с соавт., 2007).

Для комплексной оценки тревожно-фобического статуса у крыс использовали многопараметрическое тестирование - МПТ (Родина В.И. с соавтор., 1993). С этой целью каждой крысе в специальной камере предъявляли в определенной последовательности 9 тестов: определение латентных периодов: 1- спуска с высоты, 2 - прохождение через отверстие, 3 - выхода из темного «домика», 4 - выхода из центра «открытого поля»; реакцию на смену освещенности: 5 - пячение-1; а также реакции на руку экспериментатора: 6 - пячение-2, 7 - затаивание, 8 - вокализация, 9 - прижимание ушей. Ответ на каждый тест оценивали от 0 до 3 баллов: большая оценка в баллах соответствовала более выраженной ответной реакции у животного. Данные тестирования представляли с помощью векторограмм. По изменению суммарного показателя по тестам 1-4 судили о «седативном» (повышение показателей, снижение двигательной активности) или активирующем (снижение показателей, повышение двигательной активности) эффекте, а по изменению показателей по тестам 5-9 - о «противотревожном» (снижение показателей и снижение эмоциональной реактивности) или «анксиогенном» (повышение показателей и повышение эмоциональной реактивности) эффекте использованного вещества. Для характеристики тревожно-фобического уровня у крысы в целом также использовался показатель суммы баллов по результатам полного обследования: интегральный показатель тревожности - ИПТ.

Кроме того, изучали поведение животных в условиях конфликтной ситуации -КС (Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., 1995; Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2000; Воронина Т.А. с соавтор., 2008). Регистрировали следующие показатели: 1) латентность первого подхода к поилке (с); 2) количество «подходов - отходов» к поилке, не завершившиеся питьем; 3) величину общей двигательной активности (по показаниям счетчиков); 4) количество взятий воды с электроболевым раздражением (основной показатель в этой модели); 5) число вертикальных стоек; 6) количество актов обследований углов (исследовательская активность), 7) частоту груминга (очесываний); 8) число фекальных болюсов (вегетативный компонент стресс-реакции).

Оценивали также эффекты классического нейролептика галоперидола на модели каталепсии. Нарушение мышечного тонуса нейролептиками принимают за показатель блокады дофаминергической передачи в структурах головного мозга, а снижение выраженности каталепсии - как свидетельство уменьшения количества функционирующих дофаминовых рецепторов стриатума и снижение их аффинитета (Батурин В.А. с соавтор., 1984; Отеллин В.А., Арушанян Э.Б., 1989; Арушанян Э.Б.,2008; Воронина Т.А. с соавтор., 2008). Выраженность галоперидоловой каталепсии оценивали, регистрируя длительность удержания крысы (сек) приданного вертикального положения на опоре («поза лектора»): 1-й и 2-й результаты (время, за которое крыса убирала, соответственно, одну и вторую лапу). За один эксперимент у каждой крысы проводили 10 определений.

На моделях МПТ и ОП оценивали свойства: 1) нейролептиков: галоперидола (0,05; 0,1 мг/кг), клозапина (0,25; 0,5 мг/кг); 2) транквилизаторов: диазепама (0,1; 0,5 мг/кг); гидазепама (0,4; 2,0 мг/кг); селенсодержащего аналога феназепама - R^o (0,1;0,2;0,5;1,0 мг/кг) (Синтезирован на кафедре органической и физической химии СГУ под руководством д-ра хим.наук, проф. А.В. Аксенова Химическое название - 7-бром-5-(0-хлорфенил)-1,2-дигидро-3-Н-1,4-бензодиазепин-2-селенон; эпифизарного гормона мелатонина (0,1; 1 мг/кг); 3) антидепрессантов: амитриптилина (10; 25 мг/кг); флуоксетина (5; 10 мг/кг). В КС оценивали анксиолитические свойства транквилизаторов: диазепама (0,1; 0,5 мг/кг), гидазепама (2; 4 мг/кг). В тесте вынужденного плавания оценивали свойства антидепрессантов: амитриптилина (10; 25 мг/кг), флуоксетина (5; 10 мг/кг). Каталепсию моделировали введением галоперидола (0,5 и 1,0 мг/кг) за час до опыта.

Контрольной в каждой серии экспериментов для каждой методики была группа животных, получавших растворитель. Антидепрессанты вводили хронически (14 дней), в день эксперимента - за 60 минут до начала тестирования. Транквилизаторы и нейролептики вводили за 30 минут до начала экспериментов, мелатонин - за 1 час. Эстрогенизацию осуществляли введением синэстрола 0,1 мг/кг в течение 14 дней. Второй контрольной для овариоктомированных самок служила группа кастрированных особей, получавших один эстроген в тех же режимах, что и экспериментальные крысы. Все препараты инъецировались внутрибрюшинно.

При сравнении эффективности лекарственных веществ у самцов и самок использовали средние арифметические показатели по результатам полного тестирования. Для наилучшего выявления половых различий и учитывая неодинаковую циркадианную чувствительность к психотропным веществам, заметно меняющуюся в переходные фазы суток (Reiter et al.,1977; Lynch H.J., Deng M.H., 1986; Манвелян Э.А., Батурин В.А.,1995; Бейер Э.В., 2001; Арушанян Э.Б., 2008), использовали хронобиологический подход: исследования проводили утром (8-10) и вечером (18-20) при изменении внешней освещенности с переходом от темноты к свету и наоборот.

При обработке результатов сопоставляли данные, полученные в опытных группах, с контрольными и исходными показателями. Результаты наблюдений над животными после овариоэктомии сравнивались с данными ложнооперированных крыс.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных компьютерных программ и программы «BIOSTAT». Использовались как параметрические, так и непараметрические критерии: общепринятые t - критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ, критерий Фишера и ч² для анализа таблиц сопряженности. Непараметрические показатели оценивались с применением критерия Вилкоксона-Манна-Уитни (Реброва О. Ю., 2002).

3. Результаты исследования

1. Фармакоэпидемиологическая оценка применения психотропных препаратов у больных с психическими заболеваниями

Оценка сложившейся практики применения психотропных средств у больных с шизофренией

Анализ применения препаратов по классам психотропных средств выявил половые различия. Согласно полученным результатам, нейролептики принимали 97,8% исследованных больных (мужчин - 96,1%, женщин - 100,0%). Количество назначений препаратов этой группы больным шизофрений мужчинам было несколько больше, чем женщинам. При этом мужчинам сравнительно чаще назначались и «атипичные», и традиционные препараты. Наряду с этим у мужчин несколько чаще применялись нейролептики с выраженным седативным действием, а у женщин предпочтение отдавалось препаратам со специфическим антипсихотическим эффектом.

Анализ структуры применения нейролептиков показал, что мужчинам сравнительно чаще назначали производные бутирофенонов, тиоксантенов, замещенных бензамидов, бензизоксазола, а женщинам - фенотиазины (в соответствии с рисунком 1).

Методика психофармакотерапии шизофрении, проявляющейся аффективными расстройствами, предусматривает комбинированное использование нейролептиков с андидепрессантами (Смулевич А. Б., Дробижев М. Ю., 2007). Антидепрессанты принимали 40,4% изученных больных. Мужчины получали антидепрессанты реже, чем женщины (пациенты - 41,6%; пациентки - 55,9%, р<0,01). При этом количество назначений препаратов этого класса психотропных средств больным женщинам было несколько больше, нежели мужчинам.

Рисунок 1 - Структура назначений нейролептиков разных химических групп больным шизофренией: Ф - фенотиазины, Т - тиоксантены, Б - бутирофеноны, БА - бензамиды, ДБ -дибензодиазепины, БЗ - бензизоксазолы.

Среди чаще всего назначаемых антидепрессантов были трициклические (амитриптилин, азафен). Эта группа тимолептиков чаще назначалась женщинам. В то же время у мужчин чаще применялись селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (тианептин). У них использовался обратимый ингибитор моноаминооксидазы - МАО типа А - пиразидол ( в соответствии с рисунком 2).

Рисунок 2 - Структура назначений антидепрессантов больным шизофренией: ТА - трициклические антидепрессанты, ССОЗС - селективные стимуляторы обратного захвата серотонина, СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ОИ МАО - обратимые ингибиторы МАО.

Больные шизофренией одновременно с нейролептической и антидепрессивной терапией получали также транквилизаторы. Эти средства принимали 57,4% изученных пациентов (пациенты - 58,4%, пациентки - 55,9%). Среди чаще всего используемых анксиолитиков были производные бензодиазепина - феназепам и диазепам. У мужчин предпочтение отдавалось диазепаму, феназепаму, нитразепаму, триазолобензодиазепину алпрозоламу. Женщинам в три раза чаще назначался хлордиазепоксид.

Параллельно с психотропными препаратами больным были назначены противопаркинсонические средства (обычно циклодол) для купирования экстрапирамидных расстройств. Препараты этого класса принимали 42,6% изученных больных. Женщинам указанные средства назначались достоверно чаще (мужчинам - 35,1%, женщинам - 52,5%, р<0,01).

Кроме указанных групп медикаментов больным назначали также средства для вспомогательной терапии (ноотропы, метаболические средства, витамины). Эти препараты принимали 52,2% изученных больных (40,2% пациентов, 67,8% пациенток, р<0,01). Однако при этом количество назначений вспомогательных средств было большим в расчете на одного больного у мужчин.

Анализ использованных доз препаратов показал, что у мужчин чаще применялись более высокие разовые, суточные и курсовые дозы нейролептиков (преимущественно антипсихотических), антидепрессантов и транквилизаторов. Женщинам же чаще назначались более высокие дозы средств вспомогательной терапии.

На фоне психофармакотерапии у мужчин чаще и быстрее, нежели у женщин, редуцировались патологические продуктивные симптомы (бред, галлюцинации, двигательное и речевое возбуждение), чаще повышалась активность, развивались успокаивающее и снотворное действие препаратов, улучшались контакты с окружающими и повышалось настроение. У мужчин сравнительно реже развивались осложнения, они были менее разнообразными и выраженными по интенсивности. У женщин достоверно чаще отмечалась более тяжелая форма нейролептического синдрома, наблюдались слабость, снижение и повышение артериального давления, запоры.

Особенности использования психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами

Определена различная структура назначений препаратов у мужчин и женщин (в соответствии с рисунком 3). Антидепрессанты принимали 74,1% изученных больных (81,1% пациентов, 70,4% пациенток). Количество назначений антидепрессантов было больше у женщин. Нейролептики принимали 60,2% исследованных больных (пациентов - 62,2%, пациенток - 59,2%). Количество назначений этих препаратов больным женщинам было больше, нежели мужчинам. При этом у женщин несколько чаще применялись нейролептики с преимущественно седативным действием, а у мужчин - препараты со специфическим антипсихотическим эффектом. Транквилизаторы принимали 65,7% изученных пациентов (пациентов - 73,0%, пациенток - 62,0%). Однако количество назначений анксиолитиков было больше женщинам. Таким образом, суммарное количество назначений психотропных средств было большим у женщин (р<0,05).

Противопаркинсонические лекарственные средства получали 3,7% изученных больных (5,4% мужчин, 2,8% женщин). При этом количество назначений противопаркинсонических препаратов не зависело от пола больных.

Рисунок 3 - Структура назначений групп лекарственных препаратов больным депрессивными расстройствами: % - доля назначений групп лекарственных препаратов. Н - нейролептики, А - антидепрессанты, Т - транквилизаторы, ПП - противопаркинсонические препараты, ВС - средства вспомогательной терапии.

Средства вспомогательной терапии принимали 75,0% изученных больных (пациентов - 75,7%, пациенток - 74,6%). Эти препараты в большем количестве использовались у мужчин.

Оценка используемых доз показала, что у мужчин чаще, чем у женщин, применялись большие дозы некоторых антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, противопаркинсонических препаратов и средств вспомогательной терапии. На фоне психофармакотерапии у мужчин с депрессивными расстройствами достоверно быстрее, нежели у женщин, улучшалось настроение (p<0,01), повышалась активность (p<0,05), развивалось успокаивающее действие препаратов, нормализовался сон (p<0,05). Мужчины также чаще включались в трудотерапию (p<0,01) (таблица 1). Вместе с тем у женщин чаще и быстрее улучшались контакты с окружающими.

Таблица 1 - Развитие эффектов фармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами (20-й день лечения)

Примечание - N - общее число больных, n - число больных, у которых наблюдались эффекты. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.

Выявлено также, что у мужчин сравнительно реже наблюдались осложнения (у 39 % пациентов и у 61% пациенток), и они были менее разнообразными. У женщин, наряду с проявлениями нейролептического синдрома, головными болями, головокружением, снижением аппетита, наблюдаемыми у мужчин, отмечались также сонливость днем, повышенная утомляемость, слабость, снижение работоспособности, повышение и понижение артериального давления, непереносимость препаратов. Осложнения у женщин развивались раньше по срокам.

Характеристика практики применения психотропных средств у больных с невротическими расстройствами

Оценка показала, что нейролептики принимали 53,9% исследованных больных (43,8% пациентов, 59,7% пациенток). Однако количество назначений нейролептиков мужчинам было больше. При этом в большем количестве применялись и нейролептики с преимущественно седативным действием, и препараты со специфическим антипсихотическим эффектом. Антидепрессанты принимали 71,9% исследованных больных (59,4% пациентов, 79,0% пациенток). Женщинам в полтора раза большем количестве назначались антидепрессанты (p<0,05). Транквилизаторы принимали 98,9% исследованных больных (мужчин - 100,0 %, женщин - 88,0%). При этом количество назначений анксиолитиков мужчинам было больше. Кроме того, женщинам назначали противопаркинсонические средства, тогда как у мужчин препараты этой группы не применялись. Средства вспомогательной терапии принимали 97,8% исследованных больных (мужчин - 100,0%, женщин - 96,5%). Количество назначений вспомогательных препаратов было больше мужчинам. Суммарное количество назначений психотропных средств доминировало у женщин.

Установлено также, что у мужчин чаще применялись более высокие дозы антидепрессантов и средств вспомогательной терапии. У женщин чаще применялись более высокие дозы нейролептиков, преимущественно седативных, также использовалась примерно в два раза большая разовая доза феназепама для инъекций (p<0,05).

На фоне психофармакотерапии у мужчин достоверно быстрее и чаще улучшались контакты с окружающими, повышалась активность, нормализовался сон, чаще улучшалось настроение, развивалось успокаивающее действие. Они чаще включались в трудотерапию. У мужчин реже отмечались осложнения, и они были менее разнообразными. У женщин, наряду с сонливостью днем и повышенной утомляемостью, наблюдаемыми у мужчин, развивались также слабость, головные боли, головокружения, повышение артериального давления, снижение работоспособности, проявления нейролептического синдрома легкой и средней степени тяжести, непереносимость препаратов.

Особенности использования психотропных препаратов у женщин с удаленными яичниками и больных шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами

У женщин с психическими заболеваниями в зависимости от сохранности яичников выявлены различия в структуре назначений психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии.

Женщинам без яичников с шизофренией, по сравнению с пациентками с сохранными придатками матки, чаще назначаются транквилизаторы, реже противопаркинсонические препараты и средства вспомогательного лечения, не применяются антидепрессанты. Пациенткам с удаленными гонадами назначается меньшее количество нейролептиков, но больше транквилизаторов и вспомогательных препаратов. У них быстрее развиваются эффекты лечения и практически не отмечено осложнений фармакотерапии.

Пациентки с удаленными яичниками, больные депрессивными расстройствами, чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии. Им назначается сравнительно меньшее количество психотропных средств и больше вспомогательных препаратов. У них медленнее развиваются эффекты лечения и меньше осложнений фармакотерапии.

Женщины с удаленными яичниками, больные невротическими расстройствами, чаще получают интенсивную психофармакотерапию. Этим пациенткам назначается большее количество психотропных и вспомогательных средств, нежели женщинам с сохранными яичниками. У них медленнее развиваются эффекты лечения и больше осложнений фармакотерапии. У пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов.

4. Оценка особенностей фармакологических эффектов психотропных средств у экспериментальных животных

У животных проведено исследование трех основных групп лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых в терапии психически больных.

Влияние нейролептических лекарственных средств на поведенческие реакции крыс

Зависимо от дозы и времени суток выявлены половые различия в спектре и выраженности эффектов нейролептиков. Так, каталептогенное действие галоперидола (0,5 мг/кг) было менее заметным у самок. В дозе 1 мг/кг при первых определениях менее выраженным, а в последующем при продолжении эксперимента заметно более интенсивным у самок, чем у самцов. Это коррелирует с данными о большей частоте и тяжести нейролептического синдрома у пациенток, получающих «типичные» антипсихотические средства (Батурин В.А. и др., 2009; Манвелян Э.А.,2006; Manvelian E.A., Baturin B.A., 2006). Кроме того, большая частота и тяжесть развивающихся осложнений психофармакотерапии нейролептиками у женщин объясняет более частое использование у них противопаркинсонических препаратов, выявленное нами.

В ходе исследования было установлено, что галоперидоловая каталепсия у самцов была выраженнее утром, а у самок - вечером (в соответствии с рисунком 4).

Наблюдались различия в спектре активности антипсихотичесеких средств. При МПТ «седативное» и «противотревожное» действие галоперидола, «противотревожное» клозапина было выраженнее у самок, а «седативное» влияние клозапина - у самцов. В ОП галоперидол, клозапин у самцов проявляли «седативное» действие, а клозапин в малой дозе и «анксиогенное» действие.

Рисунок 4 - Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у самок и самцов крыс утром (У) и вечером (У)^ А - галоперидол 0,5 мг/кг; Б - галоперидол 1 мг/кг. По оси абсцисс - определения; по оси ординат - в % - время вертикализации самок по сравнению с показателями самцов (первый и второй результаты). 100% - показатели самцов. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.

На самок галоперидол оказывал «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное», а клозапин - дозозависимое «седативное» влияние. «Седативный» эффект препаратов в ОП был выраженнее у самцов. Таким образом, стабильность и большая выраженность «седативного» эффекта клозапина в двух поведенческих ситуациях предполагает большую чувствительность самцов к «седации», вызываемой конкретным веществом - клозапином. Галоперидол только у самок и при МПТ, и в ОП оказывал «противотревожное» влияние, что предполагает большую чувствительность самок к этому действию нейролептика. С другой стороны, различия в выраженности «седативного» эффекта галоперидола при МПТ, в ОП у самцов и самок есть проявления половых особенностей действия нейролептика в экспериментальных ситуациях с разной стрессогенностью.

Различия в эффектах антипсихотических средств были выявлены и в зависимости от стадии ЭЦ у самок крыс. В проэструсе / эструсе самки были чувствительнее к каталептогенному действию галоперидола в дозе 1 мг/кг. Однако выраженность каталепсии при использовании малой дозы галоперидола (0,5 мг/кг) вечером была больше в диэструсе.

При МПТ галоперидол у самок в диэструсе оказывал «седативное», а в проэструсе / эструсе - «седативное» и «противотревожное» влияние. Клозапин в дозе 0,025 мг/кг при МПТ у самок в диэструсе оказывал «противотревожное», а в проэструсе / эструсе - «седативное» и «противотревожное» влияние. В большей дозе клозапин стабильно проявлял «седативное» и «противотревожное» влияние во всех стадиях ЭЦ.

При МПТ и в ОП «седативное» действие галоперидола, эффекты клозапина были отчетливее в проэструсе/эструсе, что говорит о стабильности действия веществ. Вместе с тем, в ОП в диэструсе нейролептики проявляли «анксиогенное» влияние. Таким образом, наблюдались различия в специфических и побочных эффектах нейролептиков, зависимые от флюктуаций уровня половых гормонов на протяжении ЭЦ, отражавшихся на психофармакологическом ответе.

В ранних сроках после овариоэктомии ослаблялись каталептогенное влияние галоперидола (в соответствии с рисунком 5), «седативный» эффект нейролептиков в ОП, «седативное» действие клозапина при МПТ, нивелировалась «противотревожная» активность нейролептиков при МПТ. Одновременно появлялись «парадоксальные» реакции: усиливался «седативный» эффект галоперидола при МПТ, в зависимости от дозы и времени суток проявлялось активирующее, «противотревожное» либо «анксиогенное» действие веществ в ОП.

В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался спектр действия веществ. Однако выраженность эффектов была меньше, нежели у интактных самок. Вместе с тем, в поздних сроках после овариоэктомии «противотревожный» эффект галоперидола не проявлялся, но сохранялось активирующее влияние нейролептика. По-видимому, собственные компенсаторные механизмы в определенной степени восполняли недостаток эстрогенов, вызванный кастрацией (Мануилова И.А., 1980; Федотова Ю.О., Сапронов Н.С., 2007).

Рисунок 5 - Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у овариоэктомированных и интактных самок крыс По оси абсцисс - определения; по оси ординат (в %) - время вертикализации овариоэктомированных самок по сравнению с показателями интактных самок при введении галоперидола 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% - показатели интактных самок. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.

Рисунок 6 - Изменение интенсивности галоперидоловой каталепсии у овариоэктомированных самок, получавших хронически синэстрол в ранние сроки после кастрации: По оси абсцисс - определения; по оси ординат(в %) - время вертикализации эстрогенизированных ОЭ самок по сравнению с показателями ОЭ самок при введении галоперидола - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% - показатели ОЭ самок, получавших галоперидол - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б). ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.

В ранних и поздних сроках кастрации компенсирующие свойства синэстрола зависели от дозы вещества и времени суток. Так, в ранних сроках после овариоэктомии на фоне синэстрола частично восстанавливалось каталептогенное действие галоперидола, однако не доходило до уровня у интактных самок (в соответствии с рисунками 6,7).

Рисунок 7 - Изменение интенсивности галоперидоловой каталепсии у ОЭ самок, получавших хронически синэстрол в ранние сроки после кастрации: По оси абсцисс - определения; по оси ординат(в %) - время вертикализации эстрогенизированных овариоэктомированных самок по сравнению с показателями интактных самок при введении галоперидола - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% - показатели интактных самок, получавших галоперидол - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б). * - при Р < 0,05;** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.

Также, частично восстанавливались эффекты нейролептиков при МПТ, ОП. В поздних сроках после овариоэктомии на фоне эстрогенизации ограничивалось «седативное» и каталептогенное действие, но проявлялось активирующее и «анксиогенное» влияние галоперидола.

Влияние антидепрессивных лекарственных средств на поведение крыс

В зависимости от пола определены неоднозначные реакции в ответ на введение антидепрессантов. Амитриптилин, флуоксетин оказывали более отчетливое «специфическое» антидепрессивное действие у самок, нежели у самцов, снижая биоритмологический показатель ИД в ПТ (в соответствии с рисунком 8).

Однако различия выявлялись не только в выраженности действия антидепрессантов, то также в различной чувствительности и даже направленности эффекта. При МПТ амитриптилин только у самцов проявлял активирующее действие. Самки были чувствительнее к «седативному» влиянию вещества. «Седативный» эффект препарата при МПТ был выраженнее у самок, а «противотревожный» - у самцов.

Рисунок 8 - Действие амитриптилина на «индекс депрессивности» у самцов (А) и самок крыс (Б) в плавательном тесте: 100 % - ИД самцов и самок, получавших физиологический раствор. ** - при Р<0,01; *** - при Р < 0,001.

В ОП амитриптилин у самцов проявлял активирующее или «седативное» и «противотревожное» действие, а у самок - «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное». Самцы были чувствительнее к «седативному» и «противотревожному» действию амитриптилина, эти эффекты были более отчетливы у самцов. Таким образом, большая чувствительность самцов к «противотревожному» действию амитриптилина стабильна в использованных экспериментальных моделях, а «седативное» влияние проявляется неодинаково в различных поведенческих ситуациях.

Аналогичным образом наблюдалась диссимиляция эффектов флуоксетина. При МПТ препарат оказывал на самцов активирующее и «противотревожное», а у самок - «седативное» и «анксиогенное» влияние. В ОП флуоксетин проявлял «седативный», активирующий и «анксиогенный» эффекты у самок и самцов, но они были отчетливее у самцов.

Колебания выраженности психофармакологического эффекта антидепрессантов, различная чувствительность и направленность выявляются в разные стадии ЭЦ. Чувствительность к «антидепрессивному» влиянию препаратов была выше в проэструсе / эструсе, однако выраженность действия была отчетливее в диэструсе (в соответствии с рисунком 9).

Сходным образом при МПТ «седативный» и «противотревожный» эффекты амитриптилина были отчетливы в проэструсе / эструсе, а активирующий - в диэструсе. В ОП амитриптилин, а также флуоксетин при МПТ и при оценке поведения в ОП проявляли активность преимущественно в проэструсе / эструсе.

Рисунок 9 - Влияние амитриптилина на «индекс депрессивности» у самок крыс в разных фазах эстрального цикла утром (I) и вечером (II): 100 % - показатели ИД контрольных cамок, получавших физиологический раствор в соответствующих фазах ЭЦ утром и вечером. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01.