Роль провоспалительных факторов и маркеров дисфункции эндотелия в оценке прогноза больных прогрессирующей стенокардией в сочетании с сахарным диабетом второго типа

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Росздрава и Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН»

На правах рукописи

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Роль провоспалительных факторов и маркеров дисфункции эндотелия в оценке прогноза больных прогрессирующей стенокардией в сочетании с сахарным диабетом второго типа

14.01.04 ? внутренние болезни

Авраменко Олеся Евгеньевна

Кемерово ?2010

Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Росздрава и Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ефремушкин Герман Георгиевич

кандидат медицинских наук Бахарева Ирина Владимировна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «09» июня 2010 г. на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 656038, г. Барнаул, проспект Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126)

Автореферат разослан 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Е.И. Буевич.

Введение

Актуальность работы. По данным ВОЗ [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2009] ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире умирает более 1 миллиона человек (примерно 700 человек на 100000 населения). Ведущее место в структуре сердечно-сосудистой смертности занимают заболевания, обусловленные атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Учитывая поражение преимущественно лиц трудоспособного возраста, данная проблема имеет большое медико-социальное значение.

Сахарный диабет (СД) в настоящее время рассматривается как один из важнейших факторов риска (ФР) ССЗ. При этом смертность больных СД 2 типа от ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) в 2-4 раза превышает соответствующий показатель в общей популяции [Александров А. А., 2003]. Увеличение риска развития ИБС при СД 2 типа обусловлено многими факторами [дислипопротеидемией, нарушением коагуляционной способности крови, ожирением, артериальной гипертонией (АГ), оксидантным стрессом, дисфункцией эндотелия]. Для больных СД 2 типа характерно быстрое прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов. При этом развивающиеся острые кардиоваскулярные заболевания на фоне СД протекают значительно тяжелее и характеризуются более высокой смертностью как в раннем, так и в более отдаленном периодах наблюдения, по сравнению с течением этих болезней у лиц без диабета [Дедов И. И., 2004]. В Фрамингемском исследовании было показано повышение риска острого ИМ при СД у мужчин на 50%, а у женщин - на 150% [Kannel W.B., Gee D.L., 1997].

Доказана роль эндотелиальной дисфункции (ЭД), нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и хронического воспаления в развитии и прогрессировании многих ССЗ. В то же время остаются недостаточно изученными данные механизмы и ФР у больных с острыми формами ИБС в сочетании с инсулиннезависимым СД.

В последнее время активно изучается риск развития кардиоваскулярных заболеваний у больных СД. При данной патологии важную роль играет процесс воспаления как составная часть атеросклеротического повреждения сосудистой стенки. В ряде исследований выявлена прогностическая ценность медиаторов воспаления в отношении осложнений атеросклероза. При этом роль провоспалительных факторов в оценке кардиоваскулярного риска у больных прогрессирующей стенокардией, страдающих СД 2 типа, остается недостаточно изученной. Выбор для исследования данной категории пациентов основан на том, что в настоящее время пациенты с прогрессирующей стенокардией, относящиеся к группе низкого риска развития осложнений (IIВ класс по классификации E. Braunwald, 2000), являются наиболее дискриминированными в отношении использования высокоэффективных методов диагностики и лечения при остром коронарном синдроме (ОКС). В российских клиниках у пациентов с прогрессирующей стенокардией процент выполнения коронароангиографий и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) крайне низок [Эрлих А.Д., Грацианский Н.А., 2009].

Цель исследования: оценить взаимосвязь провоспалительных факторов, маркеров дисфункции эндотелия в механизмах развития сердечно-сосудистых событий у больных прогрессирующей стенокардией и СД 2 типа.

Задачи исследования: у больных прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием СД 2 типа:

1) оценить различия в клинико-анамнестических характеристиках;

2) проанализировать особенности вегетативной регуляции ритма сердца;

3) определить особенности маркеров воспаления, дисфункции эндотелия и их взаимосвязи;

4) оценить различия в годовом прогнозе, а также прогностическую роль традиционных факторов риска;

5) определить различия в прогностической ценности маркеров воспаления и дисфункции эндотелия.

Научная новизна исследования

Впервые у больных прогрессирующей стенокардией проведен комплексный анализ изменений концентрации в плазме крови маркеров, отражающих различные звенья воспаления и дисфункции эндотелия, с позиции их прогностической ценности в отношении риска развития новых коронарных событий в течение одного года наблюдения, а также анализ их различий у пациентов с наличием и отсутствием СД 2 типа. Выявленные изменения показателей воспаления позволяют оценить роль факторов воспаления и дисфункции эндотелия в развитии осложненного течения заболевания и патогенетические предпосылки неблагоприятного исхода.

Впервые выявлены особенности течения воспалительных процессов при наличии сопутствующего СД 2 типа, определяющие негативное влияние ФР ССЗ на отдаленный прогноз. Доказана взаимосвязь факторов воспаления с показателями углеводного обмена ("тощаковой" гликемией, гликированным гемоглобином), дислипидемией и ЭД в реализации неблагоприятного исхода.

Практическая значимость настоящего исследования

Выявление связи маркеров воспаления и дисфункции эндотелия с течением ИБС и факторами риска ССЗ, в частности, СД 2 типа, позволяет выделить на госпитальном этапе лечения ОКС - прогрессирующей стенокардии - больных с высоким риском развития новых коронарных событий, что способствует своевременному проведению профилактических мероприятий - агрессивного терапевтического и хирургического лечения.

Оценка воспалительных маркеров в практической медицине позволит индивидуализировать программу лечения и реабилитации больных ИБС, в том числе с СД 2 типа, с учетом риска неблагоприятного течения заболевания.

Взаимосвязь маркеров воспаления и дисфункции эндотелия с течением и прогнозом ОКС делает возможным использование сердечно-сосудистых препаратов для воздействия на воспалительные процессы, влияя тем самым на течение и исход заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие воспалительной реакции лежит в основе патогенетического воздействия факторов риска ССЗ - СД 2 типа, дислипидемии - на течение атеросклеротического поражения.

2. Выраженность воспалительной реакции у больных после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии, оцениваемая по уровням маркеров воспаления и дисфункции эндотелия, коррелирует с развитием новых коронарных событий в течение одного года после ОКС.

3. Наличие СД у больных прогрессирующей стенокардией повышает патогенетическую роль процессов субклинического воспаления в развитии коронарных событий в течение одного года после ОКС.

Апробация материалов диссертации

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на Межрегиональной конференции «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2007), Съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008), Межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008), Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы здравоохранения» (Кемерово, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 8 - в референтных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, и 1 методические рекомендации.

Внедрение в практику

Разработанный в результате исследования подход к оценке прогностической роли провоспалительных факторов и маркеров дисфункции эндотелия у больных прогрессирующей стенокардией в сочетании с СД 2 типа используется в лекционном материале до- и постдипломного преподавания кафедр факультетской терапии, кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава. Полученные данные внедрены в практику МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», УРАМН «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН».

Личный вклад

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичного материала, статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации проведены лично автором.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 4 рисунками. Библиографический указатель включает 72 отечественных и 142 зарубежных источника.

Содержание работы

Материал и методы исследования. Обследовано 140 пациентов (98 мужчин и 42 женщины) с нестабильной стенокардией, соответствующей IIВ классу по классификации E. Braunwald (2000) с наличием и отсутствием нарушений углеводного обмена. Группа больных прогрессирующей стенокардией с СД 2 типа представлена 63 пациентами, средний возраст которых составил 57,76 ± 5,51 года. В группе сравнения было обследовано 77 больных прогрессирующей стенокардией без СД 2 типа, средний возраст которых составил 56,45 ± 7,29 года. Группы были сопоставимы по возрасту. Данный факт является важным с позиции того, что наличие СД всегда ассоциируется с большим возрастом пациента. Пациенты с клиникой прогрессирующей стенокардии, наличием и отсутствием нарушений углеводного обмена не различались по продолжительности анамнеза стенокардии, АГ, факту курения, показателям АД, наличию в анамнезе ИМ, АКШ, ЧКВ, наличию стенозов ВСА и проценту поражения коронарных артерий. Критериями включения являлись: возраст до 70 лет; нестабильная стенокардия (прогрессирующая стенокардия) - дестабилизация ранее существовавшей стабильной стенокардии в течение 5 суток с появлением клинических характеристик III класса стенокардии по классификации Канадского Сердечно-Сосудистого Общества и/или приступов коронарной боли в покое в соответствии с IIB классом по E. Braunwald (2000) c отсутствием диагностически значимого повышения МВКФК и тропонина Т; отсутствие приема сахароснижающих препаратов либо прием этих препаратов в стабильной дозе в течение последних 3-х месяцев; подписанное информированное согласие для участия в исследовании (протокол исследования одобрен этическим комитетом Кемеровской Государственной Медицинской Академии). В исследование не включались пациенты с развившимся ИМ в период данной госпитализации; перенесенным ОКС за 3 и менее месяцев до настоящей госпитализации; с хронической сердечной недостаточностью IIБ стадии III функционального класса и выше; несинусовым ритмом на ЭКГ; с СД 1 типа; с СД 2 типа, требующим назначения инсулина для коррекции уровня гликемии; с показаниями к инвазивным вмешательствам на коронарных артериях в период данной госпитализации; с онкологическими, инфекционными и тяжелыми соматическими заболеваниями.

С первых суток пребывания в стационаре и в дальнейшем больные получали традиционную коронароактивную терапию в-блокаторами (98,5%), ингибиторами ангиотензипревращающего фермента (98,5%), антагонистами кальциевых каналов (70%), нитратами (79,2%), статинами (29,3%) и дезагрегантами (100%). Пациенты с СД 2 типа на стационарном этапе были консультированы эндокринологом с целью контроля компенсации нарушения углеводного обмена и принимаемой сахароснижающей терапии: 20,6% пациентов принимали глибенкламид; 26,9% - гликлазид; 52,4% пациентам был назначен метформин.

Наблюдение за данной категорией пациентов длилось один год. В течение всего периода наблюдения пациенты с ИБС и наличием либо отсутствием СД 2 типа лечились адекватно, достоверных различий в объеме и характере лечения не выявлено. В течение периода наблюдения 5 пациентов с СД 2 типа выбыли из исследования по причине смены места жительства или отказа от повторного осмотра. В течение года анализировали развитие «жестких конечных точек» - повторного эпизода прогрессирующей стенокардии, острого ИМ и смерти. Дизайн исследования представлен на рисунке 1. стенокардия диабет эндотелий

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Методы исследования. В течение госпитального периода пациентов обследовали дважды: на 1-е и 10-е сутки госпитализации. В 1-е сутки проводили подробный сбор анамнеза, регистрацию ЭКГ, исследовали маркеры повреждения миокарда (КФК, МВКФК, тропонин Т) и уровень гликемии. На 10-е сутки лечения в стационаре оценивали антропометрические параметры: рост, массу тела, рассчитывали индекс массы тела, измеряли АД и ЧСС; проводили эхокардиографию, допплерографию сонных артерий, суточное мониторирование ЭКГ (СМЭКГ) с оценкой ВРС, изучали липидограмму, агрегатограмму, концентрацию провоспалительных факторов (СРБ, фибриногена, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-б), эндотелина-1, sР-селектина, мочевой кислоты, уровень гликемии и гликированного гемоглобина (НbА1). Определение концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов проводили с помощью иммуноферментного метода с использованием тест-систем фирмы BCM Diagnostics (США). Концентрацию sP-селектина определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы Bender Medsystems (США). Количественное определение эндотелина-1 в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом с использованием тест-системы Biomerica (США). Агрегацию тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме вызывали АДФ в конечной концентрации 1,25 мкМ с использованием анализатора агрегации тромбоцитов «SOLAR» АР 2110 (Минск, Беларусь). Для определения концентрации фибриногена применяли метод Клауса. Ультразвуковую допплерографию сердца и сонных артерий выполняли на аппарате SONOS-2500 (Hewlett Packad, США), СМЭКГ проводилось в условиях свободной активности с использованием аппарата «Oxford» (Medilog 4500-3, США). КАГ проводили по методу М. Judkins на ангиографическом аппарате Coroscop фирмы Siemens (Германия).

Статистическая обработка полученного материала проводилась на персональном компьютере с помощью пакета программ «STATISTICA 6.0» и «SPSS». Использовались как параметрические (в случае нормального распределения), так и непараметрические критерии (в случае распределения, отличного от нормального). Нормальность распределения определяли по критерию Колмогорова-Смирнова. Рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение от среднего (М±SD). Для выявления различий между группами использовался t-критерий Стьюдента (в случае нормального распределения признака), U-критерий Манна-Уитни (в случае распределения, отличного от нормального). Анализ связи различных клинических и функциональных показателей проводился с помощью коэффициентов корреляции Пирсона или Спирмена (r) в зависимости от нормальности распределения. Сравнение качественных признаков проводили с помощью таблиц сопряженности «2х2» по критерию чІ Пирсона с поправкой Йетса с вычислением относительного риска. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Установлено, что между больными прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием нарушений углеводного обмена нет достоверных различий по наследственности в отношении сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, пациенты не различались по продолжительности анамнеза стенокардии, наличию в анамнезе ИМ, АКШ и ЧКВ. В изучаемой выборке пациенты с СД 2 типа имели индекс массы тела 31,82 ± 5,42 кг/м², у пациентов без СД индекс массы тела составил 28,41 ± 3,86 кг/м² (р=0,001). Доказано, что пациенты с СД чаще имеют избыточный вес или страдают различной степенью ожирения [Depress J.P., Lemiex I., 2006].

При изучении показателей липидограммы не выявлено достоверных различий в содержании ОХС, однако у пациентов с СД по сравнению с пациентами без СД регистрировался более низкий уровень ХС-ЛПВП (1,29 ± 0,54 ммоль/л против 1,37 ± 0,48 ммоль/л; р=0,04) и выше ИА (4,33 ± 2,00 против 3,50 ± 1,23; р=0,02).

При анализе различий в показателях вегетативной регуляции ритма сердца у пациентов с СД 2 типа выявлено достоверное снижение показателей ВРС по сравнению с группой пациентов без СД. Показано повышение симпатических и снижение парасимпатических влияний на ритм сердца, проявляющееся в достоверном снижении у пациентов с СД по сравнению с пациентами без СД таких показателей ВРС, как SDNN, SDNN-i, SDANN-i и pNN50 (р<0,05) (табл. 1).

Таблица 1 ? Показатели вариабельности ритма сердца больных прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием СД 2 типа (М±SD)

Показатели	с СД (n=63)	без СД (n=77)	р
SDNN, мс	95,87 ± 19,77	122,96 ± 29,67	0,002
SDNN-i, мс	48,06 ± 13,03	67,37 ± 27,51	0,004
SDANN-i, мс	83,26 ± 21,05	103,87 ± 32,36	0,030
r-MSSD, мс	30,64 ± 6,46	47,13 ± 27,66	>0,05
p-NN50, %	6,53 ± 4,08	10,25 ± 5,72	0,040

Представленные данные свидетельствуют о существовании у пациентов с прогрессирующей стенокардией диабетической автономной кардиальной нейропатии, являющейся частым осложнением СД 2 типа. Таким образом, наличие у пациентов с прогрессирующей стенокардией СД ассоциируется со снижением ВРС, что является, по данным ряда авторов [Белялов Ф.И., Куклин С.Г., 2002], самостоятельным маркером неблагоприятного прогноза. Кроме того, выявленные в настоящем исследования проявления гиперсимпатикотонии имели корреляционные связи с другими классическими маркерами неблагоприятного прогноза при атеросклерозе - уровнем ТГ и ХС-ЛПВП. У пациентов с СД 2 типа выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем ТГ и SDNN (r=-0,45; р=0,048). При анализе корреляционных связей в группе пациентов без СД 2 типа были выявлены достоверные отрицательные связи между уровнем ТГ, с одной стороны, и SDNN, и SDANN-i, с другой (r=-0,33; р=0,03 и r=- 0,44; р=0,005 соответственно). В группе пациентов с СД 2 типа была отмечена только тенденция к отрицательной связи уровня ТГ и SDANN-i (r=-0,45; р=0,06). В группе пациентов без СД 2 типа между уровнем противоатерогенной фракции липидов ХС-ЛПВП и показателями ВРС выявлена положительная корреляционная связь. Показатель корреляции (r) между уровнем ХС-ЛПВП и SDANN-i составил 0,39 (р=0,013), между ХС-ЛПВП и SDNN - 0,34 (р=0,025) соответственно.

Таким образом, гиперсимпатикотония, выявляемая у пациентов с ОКС, ассоциируется с нарушениями метаболизма липидов. Данная закономерность характерна для пациентов как с СД, так и без нарушений углеводного обмена, и является отражением известного факта - активация симпатической нервной системы ответственна за ряд метаболических нарушений, в том числе формирование дислипидемии.

В настоящем исследовании установлено, что группа пациентов, страдающих СД 2 типа, имела достоверно большие значения общеизвестных провоспалительных факторов - таких, как СРБ и фибриноген (табл. 2).

Таблица 2 ? Показатели воспаления, дисфункции эндотелия и агрегации тромбоцитов больных прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием СД 2 типа (М±SD)

Показатели	с СД (n=58)	Без СД (n=72)	р
СРБ, мг/л	4,97 ± 2,99	3,68 ± 2,19	0,002
Фибриноген, г/л	3,74 ± 0,86	3,07 ± 0,74	0,040
Эндотелин-1, фмоль/мл	2,0 ± 1,66	0,9 ± 0,6	0,031
sР-селектин, нг/мл	126,42 ± 58,16	83,3 ± 47,1	0,025
ФНО-б, пг/мл	5,29 ± 2,02	4,81 ± 3,83	>0,05
ИЛ-10, пг/мл	1,44 ± 0,71	1,26 ± 0,95	>0,05
ИЛ-8, пг/мл	2,72 ± 1,99	3,54 ± 3,16	>0,05
ИЛ-6, пг/мл	5,00 ± 2,70	2,55 ± 2,43	>0,05
Мочевая кислота, мкмоль/л	310 ± 110	330 ± 100	>0,05
V, %/мин	42,52 ± 9,53	38,31 ± 10,19	>0,05
Мах, %	39,93 ± 11,39	35,92 ± 13,86	0,015

Определение корреляций подтвердило положительную связь между уровнем фибриногена, с одной стороны, и ИА и ОХС, с другой, в группе лиц с СД 2 типа (r=0,3; р=0,02 и r=0,26; р=0,04 соответственно). В группе пациентов без СД 2 типа эти связи были недостоверны (r=0,07; р=0,58 и r=0,2; р=0,39 соответственно). Данный факт подтверждает тесную связь нарушений липидного обмена и процессов воспаления с атерогенезом в большей степени при нарушении углеводного обмена. У больных с СД выявлены достоверно более высокие концентрации эндотелина-1 (р=0,031). Необходимо отметить, что у пациентов с СД была выявлена прямая корреляционная связь между значениями гликированного гемоглобина, с одной стороны, и уровнем таких маркеров, как эндотелин-1 и СРБ (r=0,53; р=0,01 и r=0,71; р=0,01), с другой. У пациентов с СД выявлена прямая корреляционная зависимость между значениями офисного систолического АД, с одной стороны, и уровнем гликемии и содержанием эндотелина-1 (r=0,44; р=0,01 и r=0,36; р=0,04 соответственно), с другой, а также между концентрацией СРБ, ИЛ-6, с одной стороны, и уровнем гликемии (r=0,58; р=0,002 и r=0,63; р=0,01 соответственно), с другой.

Оценка «конечных точек» проведена более чем у 90% пациентов, включенных в исследование (рис. 2); 50 пациентов (37%) имели неблагоприятное течение ИБС в течение годового периода наблюдения. Из них 4 пациента (2,9%) умерли от ИМ, у 4 пациентов (2,9%) развился нефатальный ИМ, а 42 пациента (31,1%) были повторно госпитализированы в стационар в связи с прогрессирующим течением стенокардии. У пациентов с СД частота регистрации неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была большей, при этом в 2 раза чаще регистрировались эпизоды прогрессирования стенокардии (р<0,05). У 85 пациентов (63%) в течение года было отмечено благоприятное течение ИБС - без развития «конечных точек». В группе благоприятного течения ИБС 5-ти (3,7%) пациентам в течение года наблюдения было проведено запланированное ранее АКШ: из них 3 пациента имели СД 2 типа, а 2 пациента были без нарушения углеводного обмена. Одному пациенту без СД 2 типа было проведено плановое ЧКВ с имплантацией стента. В группе неблагоприятного течения ИБС 3 пациентам (2,2%) было проведено плановое АКШ в течение года наблюдения: 2 пациента имели СД 2 типа, 1 пациент был без СД.

Рисунок 2 - Распределение исходов в изучаемой выборке пациентов

Между пациентами с благоприятным и неблагоприятным прогнозом годового периода на 10-е сутки ОКС не отмечено достоверных различий по возрасту, индексу массы тела, давности стенокардии, наличию в анамнезе ИМ, факту курения, распространенности АГ, проценту поражения коронарных артерий, стенозам ВСА. При этом группы достоверно различались по наличию либо отсутствию у пациентов нарушения углеводного обмена, в группе с неблагоприятным прогнозом 60% пациентов имели СД 2 типа. Данный факт свидетельствует в пользу мнения о трудностях в прогнозировании течения ОКС при оценке только клинических и анамнестических характеристик.

Вместе с тем у пациентов с прогрессирующей стенокардией и неблагоприятным годовым прогнозом в сравнении с благоприятным течением ИБС выявлена наименьшая концентрация ХС-ЛПВП (1,24 ± 0,49 ммоль/л против 1,40 ± 0,51 ммоль/л; р=0,005), а также положительные корреляционные связи между уровнем гликемии, с одной стороны, и уровнем ТГ и ИА, с другой (r=0,28; р=0,05 и r=0,34; р=0,017). Данные связи были недостоверны у пациентов с благоприятным прогнозом. Анализ показателей ВРС позволил прийти к выводу о том, что пациенты с неблагоприятным прогнозом имеют большие проявления гиперсимпатикотонии (SDNN=102,36 ± 26,04 мс, SDANN-i=82,11 ± 23,84 мс) в сравнении с соответствующими показателями группы с благоприятным прогнозом (SDNN=123,14 ± 29,36 мс, SDANN-i=108,19 ± 30,66 мс) (р=0,03 и р=0,01 соответственно).

Кроме того, пациенты с развитием в течение года «конечных точек» характеризовались и достоверно большими значениями в крови sР-селектина (139,05 ± 60,57 нг/мл; р=0,008), эндотелина-1 (2,32 ± 1,54 фмоль/мл; р=0,001), ИЛ-8 (6,37 ± 2,1 нг/мл; р=0,004) и ФНО-б (8,1 ± 2,88 пг/мл; р=0,017). Ранее было показано, что повышенная экспрессия ФНО-б у больных, перенесших ИМ, является предиктором высокого риска коронарных осложнений [Basaran Y., 2005]. Эти факты свидетельствуют о более высоком уровне субклинического воспаления у пациентов с последующим развитием сосудистых катастроф. Установлена высокой степени корреляционная связь между уровнями маркера воспаления ФНО-б и ХС-ЛПНП (r=0,9; р=0,03). Можно думать, что сохраняющийся после эпизода ОКС высокий уровень субклинического воспаления способен дистантно инициировать процесс воспаления в других коронарных, а, возможно, и некоронарных сосудах, приводя к дестабилизации даже гемодинамически не значимой атероматозной бляшки с последующим развитием в зоне кровоснабжения острой сосудистой катастрофы.

У пациентов с неблагоприятным и благоприятным прогнозом не получено достоверных различий в значениях как гликемии при поступлении в стационар, так и уровня гликированного гемоглобина. Вместе с тем у пациентов с неблагоприятным прогнозом выявлена положительная связь между уровнем гликемии и фибриногена (r=0,56; р=0,04), тогда как в группе благоприятного прогноза эта связь была недостоверной (r=0,49; р=0,39).

В настоящем исследовании получены данные, подтверждающие прогностическую ценность нарушения углеводного обмена в отношении проявлений ИБС после ОКС. Наличие СД 2 типа увеличивает риск неблагоприятного сердечно-сосудистого события в 1,8 раза (ОР (95%ДИ)=1,8 (1,2;2,67); р=0,004.

При уровне ИЛ-8 ? 3 мг/л выявлено повышение вероятности неблагоприятного сердечно-сосудистого события у пациентов после эпизода прогрессирующей стенокардии в 2,38 раза (ОР(95% ДИ)=1,7(1,15; 2,45); р=0,01. При уровне ФНО-б ? 4 г/л риск развития неблагоприятного исхода у пациентов с ОКС увеличивался в 1,4 раза (ОР(95% ДИ)=1,4(1,08;1,94); р=0,01. При уровне эндотелина-1 ? 1,8 фмоль/л риск возрастал в 2,8 раза (ОР(95% ДИ)=2,38 (1,12;3,19); р=0,02. При уровне sР-селектина ? 120 нг/мл риск неблагоприятного сердечно-сосудистого события увеличивался в 1,5 раза (ОР(95% ДИ)=(1,00;2,05); р=0,04.

С целью выявления факторов, способствующих неблагоприятному течению ИБС в зависимости от наличия нарушения углеводного обмена, выделены подгруппы с наличием и отсутствием СД 2 типа и различным годовым прогнозом. У пациентов с СД 2 типа и неблагоприятным прогнозом уровень мочевой кислоты был достоверно выше (340 ± 110 мкмоль/л) по сравнению с группой пациентов с СД 2 типа и благоприятным прогнозом (290 ± 120 мкмоль/л; р=0,03). Снижение ВРС (SDNN=89,50 ± 18,97 мс; р=0,04 и SDANN-i=75,01 ± 17,82 мс; р=0,031) также явилось маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с СД.

Проведенный в настоящем исследовании анализ уровня провоспалительных факторов продемонстрировал их важную роль в прогнозировании течения постгоспитального периода после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии у пациентов с СД. Так, в группе пациентов с неблагоприятным прогнозом были достоверно большие, чем в группе благоприятного прогноза, показатели эндотелина-1, ИЛ-8 и ИЛ-6 (р<0,05). Уровень ИЛ-10 был, наоборот, достоверно выше в группе благоприятного течения ИБС у этих пациентов (р<0,05) (табл. 3).

В группе неблагоприятного течения ИБС у пациентов с СД была выявлена положительная корреляционная связь между уровнем ОХС и СРБ (r=0,37; р=0,04). Представленный в настоящем исследовании факт более высоких концентраций эндотелина-1 в крови пациентов с неблагоприятным прогнозом, а также прямая корреляционная связь между уровнем гликемии и уровнем эндотелина-1 после перенесенного эпизода ОКС (r=0,56; p=0,02) позволяют утверждать, что одним из маркеров неблагоприятного прогноза у пациентов с ОКС и СД являются проявления дисфункции эндотелия.

Между пациентами без СД с благоприятным и неблагоприятным прогнозом не выявлено достоверных различий по основным клинико-анамнестическим показателям, в том числе нарушениям липидного обмена и показателям агрегации тромбоцитов; различия показателей ВРС касались только одного параметра - SDANN-i (109,94 ± 32,66 мс против 89,21 ± 27,58 мс; р=0,034). При оценке значимости маркеров воспаления пациенты без СД 2 типа с различным прогнозом различались только по уровню ИЛ-8 и ИЛ-6.

Подводя итог настоящего исследования, следует отметить, что у большинства пациентов после окончания госпитального периода по поводу эпизода ОКС (прогрессирующей стенокардии), несмотря на улучшение клинической картины и нормализацию лабораторных показателей, персистирует процесс субклинического внутрисосудистого воспаления, определяя высокий риск формирования «нестабильных» атеросклеротических бляшек, склонных к разрыву и, следовательно, риск развития острых сосудистых событий. С этих позиций наиболее уязвимой группой пациентов являются больные с СД. У них суммируются неблагоприятные метаболические эффекты, свойственные пациентам с изолированным атеросклерозом, и специфические для пациентов с СД явления гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.

Таблица 3 ? Сравнительная характеристика исследуемых групп больных прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием нарушений углеводного обмена

Показатели	с СД	без СД	р
	Прогноз благоприятный	Прогноз неблагоприятный	Прогноз благоприятный	Прогноз неблагоприятный	*	**
СРБ, мг/л	4,65 ± 2,03	5,28 ± 3,67	3,84 ± 2,31	3,23 ± 1,79	>0,05	>0,05
Фибриноген, г/л	3,73 ± 0,71	3,75 ± 0,99	3,44 ± 0,74	3,59 ± 0,76	>0,05	>0,05
Эндотелин-1, фмоль/мл	0,70 ± 0,17	2,65 ± 1,69	0,70 ± 0,43	1,68 ± 1,19	0,02	>0,05
sР-селектин, нг/мл	91,11 ± 32,68	124,07 ± 62,16	71,88 ± 35,39	119,01 ± 69,19	>0,05	>0,05
ФНО-б, пг/мл	4,54 ± 1,26	6,02 ± 2,71	3,92 ± 3,30	5,72 ± 3,13	>0,05	>0,05
ИЛ-10, пг/мл	1,81 ± 0,45	0,58 ± 0,23	1,25 ± 1,03	1,01 ± 0,35	0,016	>0,05
ИЛ-8, пг/мл	1,69 ± 1,15	5,12 ± 1,28	1,94 ± 2,23	4,26 ± 1,57	0,017	0,047
ИЛ-6, пг/мл	2,51 ± 1,35	7,46 ± 1,27	1,15 ± 0,06	3,99 ± 2,18	0,017	0,038
Мочевая кислота, мкмоль/л	290 ± 120	340 ± 110	330 ± 100	340 ± 130	0,03	>0,05

Примечание:

* - значение статистической значимости для группы с СД 2 типа;

** - значение статистической значимости для группы без СД 2 типа.

Выводы

1. У пациентов с прогрессирующей стенокардией после уравнивания групп по возрасту наличие СД 2 типа ассоциируется с большими проявлениями дислипидемии и повышением ИМТ.

2. Наличие СД 2 типа определяет у пациентов с прогрессирующей стенокардией более выраженное снижение показателей ВРС - изменение вегетативной регуляции ритма сердца. Выявляемая у пациентов с прогрессирующей стенокардией гиперсимпатикотония, оцененная по показателю SDNN, коррелирует с нарушениями метаболизма липидов не зависимо от наличия нарушений углеводного обмена.

3. Пациенты с СД после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии отличаются от пациентов без диабета более высокими значениями маркеров воспаления (СРБ, фибриногена) и дисфункции эндотелия (эндотелина-1 и sР-селектина). У этих больных существует тесная связь между показателями дислипидемии, воспаления и дисфункции эндотелия. У пациентов с СД уровень воспаления коррелирует со степенью компенсации диабета, оцененной уровнем гликемии и гликированного гемоглобина.

4. В течение года после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии у пациентов с СД в 2 раза чаще развиваются новые коронарные события (фатальный и нефатальный ИМ, периоды прогрессирующей стенокардии) по сравнению с пациентами без СД.

5. У пациентов с прогрессирующей стенокардией маркерами неблагоприятного годового прогноза являются низкие значения ХС-ЛПВП и показателей вариабельности ритма сердца (SDNN, SDANN-i), повышение в плазме крови уровня мочевой кислоты, показателей активности процессов воспаления (ФНО-б, ИЛ-8) и дисфункции эндотелия (повышения уровня эндотелина-1 и sР-селектина) на 10-е сутки пребывания в стационаре.

6. Наличие у пациентов с прогрессирующей стенокардией СД 2 типа определяет большую, по сравнению с пациентами без диабета прогностическую ценность в отношении риска развития новых коронарных событий маркеров воспаления (повышения уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и снижения уровня противовоспалительного маркера ИЛ-10) и дисфункции эндотелия (повышения уровня эндотелина-1). У пациентов с СД и неблагоприятным прогнозом выявляются корреляционные связи между показателями дислипидемии и гипергликемии, маркерами атеросклероза (толщиной КИМ сонных артерий), с одной стороны, и маркерами воспаления и дисфункции эндотелия, с другой, что свидетельствует о патогенетической общности данных патологических процессов.

Практические рекомендации

1. При формировании групп пациентов с высоким риском развития новых коронарных событий после эпизода прогрессирующей стенокардии необходимо учитывать наличие сопутствующих нарушений липидного обмена, СД 2 типа, а также повышение показателей воспаления. Увеличение уровня провоспалительных факторов и ЭД (ИЛ-8 ? 3 пг/мл, ФНО-б ? 4 пг/мл, эндотелина-1 ? 1,8 фмоль/л, sР-селектина ? 120 нг/мл) необходимо использовать в качестве критериев прогноза.

2. Взаимосвязь показателей углеводного и липидного обмена с маркерами воспаления и дисфункции эндотелия определяет необходимость коррекции метаболических факторов риска с целью воздействия на воспалительное звено патогенеза сосудистых событий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Показатели эндотелиальной функции у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / О.Е. Авраменко, Е.А. Шмидт, О.Л. Барбараш и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (5). - С. 14.

2. Противовоспалительные эффекты симвастатина у больных с острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / А.В. Клименкова, О.Е. Авраменко, О.Л. Барбараш и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6(5). - С. 140.

3. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе развития острого коронарного синдрома у больных с сахарным диабетом. Эффект симвастатина / С.А. Бернс, О.Л. Барбараш, О.Е. Авраменко и др. // Сибирский медицинский журн. - 2007. - № 1. - С. 15.

4. Провоспалительные цитокины при остром коронарном синдроме в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / С.А. Бернс, О.Л. Барбараш, О.Е. Авраменко и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(6). - С. 49.

5. Влияние сахарного диабета на течение ИБС низкого риска / О.Е. Авраменко, В.Н. Каретникова, С.А. Бернс и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(6). - С. 170.

6. Эффективность различных прогностических шкал у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / О.Е. Авраменко, С.А. Бернс, Е.А. Шмидт и др. // Сибирский медицинский журн. - 2009. - № 1. - С. 34.

7. Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST / С.А. Бернс, Е.А. Шмидт, О.Е. Авраменко и др. // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2009. - Т. 10, № 6. - С. 215.

8. Влияние нарушений углеводного обмена на провоспалительные факторы у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / О.Л. Барбараш, С.А. Бернс, О.Е. Авраменко и др. // Кардиология СНГ. - 2007. - Т. V, № 1. - С. 57.

9. Выраженность провоспалительных факторов у больных с острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / О.Е. Авраменко, А.В. Клименкова // Медицина в Кузбассе. - 2007. - Спецвып. № 2. - С. 6.

10. Особенности атеросклеротического поражения сосудистых бассейнов больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / О.Е. Авраменко, А.В. Клименкова, С.А. Бернс и др. // Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: материалы науч.-практ. конф. молодых ученых. - Красноярск, 2007. - Вып. 6. - С. 247-248.

11. Провоспалительные факторы при остром коронарном синдроме и сахарном диабете / О.Л. Барбараш, О.Е. Авраменко, В.Н. Каретникова и др. // Актуальные вопросы клинической кардиологии: сб. науч. работ, посвящ. 20-летию Алтайского краевого кардиологического диспансера. - Барнаул, 2008. - С. 7.

12. Плейотропные эффекты статинов у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / С.А. Бернс, А.В. Клименкова, О.Е. Авраменко и др. // Вестн. Кузбасского научного центра. - Кемерово, 2009. - Вып. № 9. - С. 58-59.

13. Роль факторов воспаления в оценке прогноза пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST, ассоциированного с сахарным диабетом 2 типа / А.В. Осокина, О.Е. Авраменко, В.Н. Каретникова и др. // Вестн. Кузбасского научного центра. - 2010. - Вып. № 11. - С. 118.

14. Особенности динамики цитокинового статуса у больных с острым коронарным синдромом, подвергшихся интервенционным вмешательствам в зависимости от степени острой коронарной недостаточности по Killip / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс, О.Е. Авраменко и др. // Материалы IV Конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2009. - С. 27.

15. Особенности ведения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: метод. рекомендации / О.Л. Барбараш, Л.В. Квиткова, О.Е. Авраменко и др. - Кемерово, 2008. - 28 с.

Список сокращений

АГ ? артериальная гипертония

АКШ ? аортокоронарное шунтирование

ВСА ? внутренняя сонная артерия

ИА ? индекс атерогенности

ИБС ? ишемическая болезнь сердца

ИЛ ? интерлейкин

ИМ ? инфаркт миокарда

ОКС ? острый коронарный синдром

ОХС ? общий холестерин

ПИКС ? постинфарктный кардиосклероз

СД ? сахарный диабет

СМЭКГ ? суточное мониторирование электрокардиограммы

СРБ ? С-реактивный белок

ССЗ ? сердечно-сосудистые заболевания

ТГ ? триглицериды

ФНО-б ? фактор некроза опухоли - альфа

ФР ? фактор риска

ХС-ЛПВП ? холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП ? холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС-ЛПОНП ? холестерин липопротеидов очень низкой плотности

р-NN50 ? процент RR 50 от общего количества последовательных пар интервалов RR

r-MSSD ? квадратный корень суммы разностей последовательных пар интервалов RR

SD ? среднеквадратичное отклонение

SDANN-i ? стандартное отклонение величин усредненных интервалов RR, полученных за все 5-минутные участки, на которые поделен период регистрации

SDNN ? стандартное отклонение величин интервалов RR

SDNN-i ? стандартное отклонение величин усредненных интервалов RR, полученных за все 5-минутные участки, на которые поделен период регистрации



Отпечатано в типографии ООО «Борнат»

650055, Кемерово, ул. Сарыгина, 29. Тел./факс. +7(3842) 28-47-45.

E-mail: vizitka42@ mail.ru

Гарнитура таймс. Тираж 100 экз. Подписано в печать 04.05.2010г.

Отпечатано с готового оригинал-макета.

Размещено на Allbest.ru

...