Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

Создание научно-практических основ тимизации технологии лекарств на базе теоретического наследия Ибн Сины

МИРАЛИМОВ Мирджамал Мирахмедович

Ташкент - 2008

Официальные оппоненты: доктор технических наук, профессор

Абдура?имов Саидакбар Абдурахмонович

доктор фармацевтических наук, профессор

Юнусова Холида Манноновна

доктор химических наук, профессор

Шохидоятов Хуснитдин Мухитдинович

Ведущая организация: Институт биоорганической химии им.А.С.Садыкова АН РУз

Защита состоится «____» __________ 2008 года в «____» часов на заседании Специализированного совета Д.087.12.01 при Ташкентском фармацевтическом институте по адресу: 100015, г. Ташкент, проспект Ойбека, 45.

С диссертацией в виде научного доклада можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре Ташкентского фармацевтического института.

Диссертация в виде научного доклада разослана «____» __________ 2008 г.

Ученый секретарь Специализированного

совета Д.087.12.01, доктор

фармацевтических наук, профессор М.А.Таджиев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность работы. С момента приобретения независимости Правительство Республики Узбекистан уделяет особое внимание повышению благосостояния населения, в частности, обеспечению его доступными и качественными лекарственными препаратами. Одной из неотложных задач, поставленных перед фармацевтической наукой, является разработка новых методов и технологий переработки местного природного лекарственного сырья и внедрение их в производство.

В выступлении Президента Республики Узбекистан Ислама Каримова на Внеочередной сессии народных депутатов Ташкентского вилоята 7 ноября 2005 года было отмечено: «…при продолжении такого положения (ситуации) мы способствуем развитию не своих, а иностранных предприятий, создаем рабочие места не у себя, а в иностранных государствах. И самое страшное - мы открываем дорогу утечке валютных средств, заработанных тяжелым трудом. Любая страна, государство стремятся поддержать местных производителей, открывая им широкую дорогу».

По данным ВОЗ, потребность населения Республики Узбекистан в лекарственных препаратах колеблется в пределах от 0,4% до 0,5% от общего объема производимых в мире лекарств. Глобализация производства вызывает необходимость расширения рынка сбыта, а также ужесточение контроля за качеством производства.

Оптимальное решение комплекса вопросов по увеличению количества производимых лекарств связано с рациональным использованием имеющегося научно-технического потенциала и с изучением богатого в этом направлении наследия, характеризующего местные условия, и арсенала сырьевых ресурсов, методов их переработки в лекарственные препараты (Постановление Кабинета Министров РУз от 14 мая 1999 года и от 10 июля 2001 года «Выращивание лекарственных растений и производство лекарственных препаратов из них»).

Оптимизация технологических процессов приготовления лекарств невозможна без использования опыта, имеющегося в этом направлении.

Изучение наследия Ибн Сины открывает новые возможности в согласовании предложенных им методов технологии лекарств с существующими ныне правилами и требованиями к их производству из местных природных ресурсов.

На состоявшейся 27 июля 2007 года в Париже Всемирной конференции ученых на тему: «Ибн Сина - ученый всего мира» было отмечено, что научные проблемы в медицине и фармацевтике по сей день решаются согласно теоретическому учению Ибн Сины, и в дальнейшем они будут решаться таким же образом.

Степень изученности проблемы. Теория «Натура» Ибн Cины - это фундаментальная теория, где за единицу измерения приняты первичные силы - теплота, холодность, влажность и сухость (Абу Али ибн Сина «Канон врачебной науки», Том I, стр. 9).

«… основой всех сложных минеральных растительных и животных (тел) являются четыре элемента … (теплота, холодность, влажность и сухость). Они смешиваются и действуют друг на друга, пока не утверждаются в состоянии взаимного равновесия или преобладания, что и будет истинная натура. «Натура лекарств» бывает двух видов: «Натура первичная» и «Натура вторичная» согласно описанию» («Канон врачебной науки». Изд. III. - Ташкент: Ибн Сино, 1996.- Том II.-стр. 7).

Согласно теории «Натура» Ибн Сины образование «вторичной натуры» - это создание лекарственной формы, подбор вспомогательных веществ, выбор технологического процесса, природного сырья, желательно из местных природных ресурсов, что соответствует «Натуре» больного.

Проблема может быть реализована путём разработки и внедрения новых научно обоснованных технологических схем производства лекарств.

В настоящее время целесообразно исследовать четкую потребность республики в лекарствах определенной фармакологической группы, сконцентрировать индивидуальное мелкосерийное производство лекарств.

Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР. Диссертационная работа в виде научного доклада выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Ташкентского фармацевтического института (протокол заседания Учёного совета №17 от 5.07.1990г.) и частной проблемой «Фармацевтическая технология и биофармация»: «Оптимизация технологических процессов производства с учетом объема потребности населения в лекарственных формах и природно-сырьевых запасов».

Цель исследования. Изучить, проанализировать теоретические основы и практические подходы к технологии лекарственных форм в теориях «Натура» и «Натура лекарств» в трудах Абу Али ибн Сины. Провести сравнение современных правил производства с правилами системы «Тиб» с целью рационального применения местных природных ресурсов в производстве лекарств. лекарственный тиб ибн сина

Разработать научно-практические основы индивидуального, аптечного и мелкосерийного или крупносерийного производства лекарств в объеме потребности населения в данном лекарственном препарате.

Задачи исследования. Во исполнение Постановлений Кабинета Министров Республики Узбекистан от 14 мая 1999 года и от 10 июля 2001 года «Технология лекарственных препаратов из местных природных ресурсов и из лекарственных растений» нами поставлены следующие задачи:

1. Выявить объем некоторых природно-сырьевых ресурсов, сопоставить его с объемом потребности населения в лекарствах и разработать методы производства согласно теории Ибн Сины «Натура» и «Натура лекарств» в соответствии с правилами производства лекарств.

2. Разработать научно обоснованные рекомендации по интенсификации производства и повышению качества, а также снижению себестоимости лекарственных препаратов.

3. Определить объем потребности населения в лекарственных формах с целью оптимизации и размещения производственных мощностей. Определить запасы лекарственного сырья и выявить его объем.

4. Разработать и дополнить технологические параметры технологии лекарственных форм - порошков, драже, суспензий, эмульсий, мазей, пластырей, стерильных лекарственных форм.

5. Изучить влияние высокомолекулярных соединений (ВМС) и поверхностно активных веществ ПАВ в составе лекарств.

6. Совершенствование аптечного, мелкосерийного метода производства лекарственных препаратов, с целью снижения их себестоимости.

Объект и предмет исследования. Объектами исследования являлись: лекарственные сырьевые ресурсы Республики, мощности по производству лекарств.

Индивидуальные, внутриаптечные, мелкосерийные и крупномасштабные способы производства.

Определение путей выбора способа производства согласно объему потребности населения в данном лекарственном препарате.

Методы исследований. Методы, применяемые при производстве лекарств, - это метод диспергирования, перемешивания, растворения, выбора вспомогательных веществ. Каждый этап технологического процесса выбран методом «проб и ошибок». Качество лекарств проанализировано согласно методам Государственной фармакопеи (ГФ) и соответствующими методами биофармацевтических исследований. Потребность населения республики в лекарственных формах определена методом выделения доли отдельных лекарственных форм из общего товарооборота лекарств. Необходимое количество лекарственного сырья определялось методом учета «лекарственных единиц» в общем запасе лекарственного сырья. При расчете мощности производства объем произведенной продукции при 6 часовой работе предприятия и при нормальной работе принят за 100%.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты определения некоторых природных запасов лекарственного сырья для удовлетворения потребности населения Республики. Новые методики подсчета потребности в товарных единицах лекарств.

Разработанные методы производства лекарств согласно теории Ибн Сины «Натура» и «Натура лекарств» и в соответствии с современными правилами производства.

2. Практические научно-обоснованные рекомендации по интен-сификации производства, повышению качества и снижению себестоимости лекарственных препаратов.

3. Результаты анализа по потребности, оптимизации и размещению производственных мощностей и помещений.

4. Данные по разработке дополнительных технологических параметров при производстве таких лекарственных форм, как порошки, драже, суспензии, эмульсии, мази, пластыри, стерильные растворы.

5. Результаты исследования влияния ВМС И ПАВ на технологические параметры и терапевтические характеристики.

6. Методики по усовершенствованию производства лекарственных препаратов в условиях аптек.

Научная новизна. Впервые проведена сравнительная оценка теоретического наследия Ибн Сины с ныне существующими правилами производства лекарств.

Разработаны методы производства лекарств индивидуального и мелкосерийного производства.

Разработаны аналитические методы определения качества и постадийного контроля лекарственных форм (порошки, экстракты, мази, пластыри, эмульсии, стерильные растворы).

Впервые создана методика получения эмульсии с применением эмульгаторов комбинированного действия (заявка № IHDP 9500004, 1995).

Исследованиями установлена возможность регулирования («Вторичная натура») всасывания и высвобождения лекарственных веществ в организме с помощью высокомолекулярных соединений. Разработаны методики микро-биологической и биологической оценки качественных и количественных характеристик лекарственных препаратов в опытах in vivo и in vitro.

Разработана технология получения мази с ядом гюрзы противовоспалительного действия (Патент №3337, заявка № IHDP, 9500005, 1995).

Теоретически и экспериментально обоснованы составы и технология получения суппозиториев противовоспалительного действия (Патент № 4289, заявка № IDP 2001, 08.71).

Научно-практическая значимость результатов исследования. Определена взаимосвязь наследия Ибн Сины по вопросам технологии лекарств с современной теорией их производства.

Проведены исследования по индивидуальному, мелкосерийному производству лекарств, доказана идентичность их качества заводской продукции.

Изучен вопрос использования некоторых растительных ресурсов и сырья природного происхождения в производстве лекарств.

Воспроизведен метод получения лекарственной формы - лепешечки и составлена нормативно-техническая документация на них с учётом современных требований.

Создана эмульсионная основа. Показана целесообразность комби-нирования эмульгаторов с целью обеспечения устойчивости эмульсий.

Реализация результатов исследования:

Разработана технологическая схема производства следующих лекарственных препаратов:

- «10% мазь стрептоцида», регистрационное удостоверение 96/754/6, МЗ РУз, 24.12.96;

- терапевтическая система «Никодерм» (ВФС представлена на утверждение);

- «Серная мазь 33%», регистрационное удостоверение 96/754/4, приказ №754;

- «Линимент синтомицина 5%», регистрационное удостоверение 96/754/5;

- разработана технология мази с ядом гюрзы (Патент № 3337, заявка № JНДР 9500005, 1995 г.).

-научно обоснован состав суппозиториев противовоспалительного действия (Патент № 4289, заявка JДР 2001, 0871).

По результатом научного исследования составлены методические рекомендации, учебные программы, учебники, которые успешно внедрены в учебный процесс Ташкентского фармацевтического института.

Апробация работы. Основные результаты и положения работы доложены и обсуждены на:

- научных конференциях учёных Московской медицинской академии (Москва, 1974 г., 1978 г., 1987 г, 1990 г.); I-ой научной конференции фармацевтов Урала и Сибири (Томск, 1975 г.);

- I съезде фармацевтов Узбекистана (Ташкент, 1975 г.); II съезде фармацевтов Узбекистана (Ташкент, 1982 г.);

- III съезде фармацевтов Узбекистана (Ташкент, 1987 г.);

- III съезде фармацевтов Киргизии (Фрунзе, Ош, 1989 г.);

- Международном семинаре «Методология использования биотропных и силовых полей в практике здравоохранения» (Ташкент, 1989 г.);

- Международной конференции «Мембранные процессы в биотех-нологии и пищевой промышленности» (Москва, 1991 г.);

- Всесоюзной конференции «Вклад молодых учёных в перестройку фармацевтической науки и образования» (Ташкент, 1991 г.);

- Всесоюзной конференции «Проблемы стандартизации и контроля качества лекарств» (Москва, 1991 г.);

- Международном симпозиуме по фармацевтической технологии (Анкара, 1996 г.);

- Международных конференциях в Анкаре 1998 г., Дании 1999 г., Стамбуле 2000 г.;

- Международной конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Минск, 2000 г.);

- Международном научно-практическом семинаре, посвященном изучению трудов Ибн Сины (Бухара, 2001, 2002 г.г.);

- III Международной научно-практической конференции «Наука и социальные проблемы общества: медицина, фармацевтическая технология» (Харьков, 2003г.).

- Республиканской научно-практической конференции «Актуальный проблемы образования, науки и производства фармации» (Ташкент, 2005 г.).

Опубликованность результатов. По материалам диссертации опуб-ликованы 67 научных работ, получено 3 патента, 1 авторское свидетельство, утверждены 2 фармакопейные статьи, 6 методических рекомендаций, 3 учебные программы и 3 учебника.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа подготовлена в виде научного доклада на основе совокупности исследований и разработок по технологии лекарственных форм и состоит из 60 страницы компьютерного текста, включая рисунки и таблицы.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА I. Исследования по технологии лекарств на основе современного метода и в соответствии с системой «Тиб»

1.1 Перспективы развития производства лекарств на основе теории «Натура» и «Натура лекарств» Абу Али ибн Сины

Вопросы переработки лекарственного сырья в лекарственный препарат являются первостепенной задачей сегодняшнего дня, поскольку Республика обладает богатейшими запасами лекарственного сырья растительного, минерального и животного происхождения [6].

Еще в период создания знаменитой книги «Канон врачебной науки», выполняющей роль «Большой медицинской энциклопедии» своего времени, с большой полнотой и в пределах тех знаний рассматривалось всё, что относится к медицине, в том числе фармации, т.е. вопросы, касающиеся обеспечения лекарствами населения, особенно детей и больных старшего и преклонного возраста, а также вопросы производства лекарств. Труды Ибн Сины освещают правила приготовления лекарств и выбора вспомогательных веществ для производства лекарственных форм - порошков, сиропов и сгущенных соков, варенья, лепешечек, отваров, пилюль, масел, пластырей, лекарственных кашек и других сложных средств, применяемых при различных заболеваниях. В них же даны методы испытания и технология приготовления соответствующих лекарственных препаратов. Анализ рекомендаций Ибн Сины, дополненный требованиями и знаниями сегодняшнего дня, раскрывает новые возможности углубления теорий «Натура» и «Натура лекарств» [56].

В «Каноне» приводятся основополагающие сведения о свойствах лекарств и их действии на организм. Врачи говорят, что свойство такого-то лекарства сочетается из противоположных друг другу сил, то они и те тоже не должны думать, что отдельная частица несет и теплоту, и холодность вместе, и что эти качества действуют порознь, как два раздельных начала, ибо это невозможно (Абу Али ибн Сина) [43,44].

Особое внимание Ибн Сина уделял в «Каноне» испытанию качества лекарств. По его утверждению, свойства лекарств познаются двумя путями: путем сравнения и путем испытания. Поговорим сперва об испытании и скажем: «Испытание приводит к достоверному познанию свойств лекарства только после соблюдения условий. Первое из этих условий заключается в том, чтобы лекарство было свободно от всякого приобретенного качества, будь то привходящая теплота, привходящая холодность или качество, появившееся вследствие изменения его веществ или сочетания с иными веществами. Так, вода, хотя она и холодна по естеству, если ее подогреть, согревает, пока сама остается горячей, а смола фурбийун, хотя и горяча по естеству, если ее охладить» (Абу Али ибн Сина «Канон врачебной науки», Том I, 1995 г. стр. 11). [55]

Необходимость испытания лекарств путем сравнения терапевтической эффективности как предначертание Ибн Сины в оценке качества лекарств нашло свое отражение в биофармацевтических исследованиях [43].

Биофармацевтическая оценка лекарственных препаратов как обязательное испытание их качества даёт возможность подобрать оптимальное сочетание лекарственных и вспомогательных веществ и устраняет появление терапевтически неэффективных лекарств [1,7,56].

В своих трудах Ибн Сина также указывал на возможность регулирования лечебных свойств лекарства путем введения в его состав различных компонентов [56]. Иногда для каждого заболевания, особенно для сложного, мы не находим какого-либо простого лекарства, которое противоборствовало бы ему, но если бы даже мы нашли таковое, то не отдали бы ему предпочтение. Часто мы не можем найти даже сложного лекарства, противостоящего сложному заболеванию, или находим такое лекарство, но нам необходимо, чтобы одна из его составных частей обладала большой силой, и вынуждены прибавлять к нему какое-либо средство, увеличивающее силу лекарства.

Промывание растения - выделение терапевтически активных для организма веществ, которое осуществляется методом получения водных вытяжек из растений. Описанные в трудах Ибн Сины, эти методы совершенствовались и в настоящее время включены в Государственную Фармакопею как лекарственные формы - настои и отвары. Это жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные извлечения из лекарственного растительного сырья. Они имеют широкое применение в медицинской практике как сами по себе, так и в составе сложных лекарственных препаратов в виде микстур, полосканий, примочек, промываний, ванн.

Максимальный терапевтический эффект от воздействия комплекса биологически активных и сопутствующих веществ, содержащихся в растительном сырье, простота приготовления, отсутствие побочных эффектов предсказывают разработку новых методов получения этих лекарственных форм [55,56,57,58].

Особое внимание Ибн Сина в «Каноне» обращал на возможность комбинированного применения лекарств и вспомогательных веществ для улучшения (маскировки) вкуса, уменьшения побочного действия лекарств. «Иногда нужное нам лекарство бывает превосходным в том действии, которое нам требовалось, но вредным в другом отношении, так что мы вынуждены смешать его с таким, которое уничтожило бы его вредную силу. Порою лекарство бывает противно натуре и желудку, они питают к нему отвращение, извергают его, тогда приходится добавлять того, что делает его приятным. Нередко ставится цель, чтобы лекарство оказало свое действие на отдаленное место, но мы опасаемся, что первое и второе переваривание уничтожат его силу, тогда мы смешиваем его с чем-либо предохраняющим, что само, не подвергаясь воздействию, отклоняет от основного лекарства действие двух перевариваний, пока оно не достигнет желаемого органа в неиспорченном виде; в лекарство терьяк добавляют, например, опий» (Абу Али ибн Сина «Канон врачебной науки», Том I, стр. 12).

«Молоко, состоит из смеси водянистых и творожистых частиц с частицами жировыми, а каждая из этих трех составных частей не является простой по природе, но тоже представляет собой смесь и обладает своей особой натурой. Эта вторичная натура возникла под действием природы, а не искусственно» (Абу Али ибн Сина «Канон врачебной науки», Том I, стр. 14). Ибн Сина тем самым указал на возможность создания смеси жировых и водяных тел (веществ), где эмульгатор (творожистое тело) - обязательный компонент (каждого из трёх) в приготовлении эмульсий. На основе этого основополагающего правила приготовления эмульсионных систем на сегодняшний день большое развитие получила пищевая, косметическая и лакокрасочная, а также медицинская и фармацевтическая промышленность.

Проведенные нами исследования по развитию этого основополагающего правила приготовления эмульсионных систем показывают, что:

-эмульсионные системы несколько повышают ценность лекарственного препарата тем, что в них имеется возможность использования как водорастворимого, так и жирорастворимого лекарственного вещества в виде раствора, а также возможность приготовления лекарственного препарата в сочетании двух этих несмешивающихся фаз.

Возможность разнообразных подходов к регулированию их «Натур» с целью получения определённого свойства «Вторичная Натура» и высокого лечебного эффекта лекарств, притягивает постоянное внимание исследователей в области изыскания таких лекарственных форм эмульсий, как линименты и мази эмульсионного типа. Проведенные нами исследования свойств систем эмульсионного типа дают основание полагать, что экспериментальное изучение воздействия факторов на эту систему необходимо, так как это даёт возможность регулировать фармакологическое, токсикологическое, терапевтическое действия лекарственных веществ в системах эмульсионного типа.

В «Каноне» также приводятся сведения о возможности создания [43] лекарств избирательного (направленного) и пролонгированного действия.

Лекарственные препараты типа пластырей, описанные в трудах Ибн Сины и усовершенствованные в техническом отношении, позволяют получать препараты с направленным действием.

Безболезненный метод введения лекарств в виде пластырей с определенным и направленным действием лекарственного вещества в организм типа трансдермальных терапевтических систем осуществляется добавлением в состав пластыря соответствующего носителя [17].

Регулирование скорости всасывания, времени распределения, скорости высвобождения осуществляется введением в состав препарата соответствующих высокомолекулярных соединений.

Проведенные нами исследования по созданию трансдермальных терапевтических систем показывают перспективность этих направлений в исследованиях.

Важное место в своих трудах Ибн Сина уделял особенностям организма больного "мизож": «Я утверждаю: натура (мизож) есть качество, возникающее от взаимодействия противоположных качеств».

«Мизож» лекарства, как и «мизож» больного человека, по утверждению Ибн Сины, состоит из четырех упомянутых элементов - это теплота, холодность, влажность и сухость. Доли взаимно противоположных качеств в смеси равно противостоят друг другу так, что натура оказывается качеством, действительно посредствующим между лекарством и больным.

Натура, по Галену и Гиппократу - «темперамент», в смысловом переводе на арабский язык означает «мизож» - «смесь равных частей». Учение о «мизоже» является основой фундаментальных взглядов гениаль-ного ученого, автора «Канона врачебной науки» в области охраны здоровья больного.

По истечении времени, с развитием технического прогресса понятие «мизож» все меньше применялось и почти вышло из врачебного лексикона. Совершенствовались, развивались и укреплялись отдельные отрасли врачебной науки как системы: аллопатия, гомеопатия, апитерапия, рефлексотерапия, Аюр-веда и т.д. Фармация как составная часть системы «Тиб» Ибн Сины получила новое самостоятельное развитие. Взаимодействие лекарств и организма простого, сложного характера, которое трудно раскрыть полностью, применяя современные методы биофармацевтических исследований, объяснены теорией Ибн Сины «Натура». Учение «Натура» является фундаментальной теорией в естествознании, медицине и фармации, где идеально соприкасаются закон философии - борьба противоположностей и их единство и духовные взгляды Ибн Сины с его материалистическим мышлением. В фармацевтическом производстве теория «Натура» требует выпуска доступных, безвредных лекарственных препаратов преимущественно из местного сырья, с высокой терапевтической эффективностью.

На основе изучения трудов Ибн Сины относительно технологии лекарств - «Натура лекарств», «Первичная Натура», «Вторичная Натура» - форма лекарств нами принята за основной показатель, отражающий «Натуру лекарств».

1.2 Изучение потребности населения в лекарственных формах

Оптимизация технологии лекарств в соответствии с потребностью населения республики, организация соответствующих мощностей производства на местах, - всё это является актуальным вопросом.

Нами определена потребность населения республики в лекарственных препаратах за 2005 год путем изучения объема товарооборота аптек как частных, так и аптек лечебно - профилактических учреждений, а также сравнением объема завоза лекарственных средств и товарооборота и объема производства с учетом остатка. По результатам анализа данных за 2005 год, нами определен объем товарооборота по лекарственным формам в сумме 259 млрд. 185 млн. 181 тыс. сум. Изучение потребности в них проводилось путем их разделения на 11 условных групп, объединенных по технологическим циклам производства (таблица 1.1).

Таблица 1.1 Потребность населения республики в лекарственных формах

№ п /п	Лекарственная форма	Потреб-ность, %	Цена, сум	Коэф- фициент	Объем потребности
					Тыс. сум	Лекарствен-ные товар- ные единицы
1	Таблетки	17,5	407	2.10	45.357.482	111.144.344
2	Стерильные флаконы	11,7	1890	0.45	30.324.317	16.044.823
3	Мази	8,4	1550	0.55	21.771.159	14.045.909
4	Порошки	8,1	4763	0.18	20.994.035	4.407.733
5	Ампулы	7,6	1230	000.69	19.698.108	16.014.721
6	Свечи	7,1	700	1.22	18.402.178	26.288.825
7	Микстуры	6,7	2300	0.37	17.365.436	75.50.189
8	Капли	6,2	880	0.97	16.069.508	18.260.804
9	Капсулы	6,0	1433	0.60	15.551.136	10.852.153
10	Лекарственные формы наружного применения	4,7	237	3.6	12.181.724	51.399.679
11	Другие	16,0	1540	0.55	41.469.698	26.928.375
Итого:	259.185.181	302.537.555

Анализ потребности населения республики в товарных единицах лекарств за 2005 год показал, что было израсходовано 161374994 шт. Исходя из данных определения потребности за 2005 год, нами вычислена средняя стоимость 1 единицы лекарственного препарата, равная 854 сумам 73 тийинам. Отношение средней цены к цене определенного вида лекарства нами принято за ценовой коэффициент. Определение потребности населения республики в лекарственных формах проводилось с использованием учетных книжек аптек с целью уточнения необходимых мощностей производства. Технологическая схема производства одноименных лекарственных форм идентична.

По результатам полученных данных, нами определен высокий уровень потребления таблеток в общем товарообороте - 17,5%. Из двенадцати наименований проанализированных лекарственных препаратов по 10 таблеток в упаковке, средняя цена одной упаковки составила 407 сум, а объем потребности за год - 111 млн. упаковок, 10 млн. упаковок в месяц, 400,000 упаковок в день [44].

Если предположить, что 100 наименований лекарственных препаратов в форме таблеток зарегистрировано в реестре республики, то дневная потребность каждого наименования составит 2000 упаковок.

ГЛАВА II. Технологические процессы производства лекарственных форм с твердой дисперсной средой

С целью исследования стадий технологического процесса приготовления порошков мы изучали рецептуру аптек г. Ташкента и выбрали прописи, содержащие аскорбиновую кислоту, которая является основным компонентом в этих прописях, и дает отсыревание в смеси с рутином, димедролом, кальцием лактатом, кислотой ацетилсалициловой (таблица 2.1).

Таблица 2.1 Составы выбранных прописей

Наименование ингредиентов	Прописи; состав, г.
	1	2	3	4
Кислота ацетилсалициловая			0,2
Димедрол			0,02
Рутин			0,02	0,02
Кальция лактат			0,1
Кислота аскорбиновая	0,2	0,1	0,1	0,1
Рибофлавин		0,003
Тиамина бромид		0,003
Глюкоза	0,3	0,3		0,02
Кислота никотиновая	0,05	0,02

Рутин даёт отсыревание с сахаром и глюкозой. Димедрол в сочетании с сахаром и кислотой ацетилсалициловой образует комки. Разработка оптимальной технологии порошка с учетом сложности состава, совместимости и относительной влажности воздуха является актуальной. Частая повторяемость рецептов в практике диктует необходимость изыскания рациональных способов технологии этих порошков с целью устранения несовместимости и обеспечения биологической доступности предлагаемых составов и их стабильности при хранении [2,3,5].

2.1 Изучение сыпучести и точности дозирования порошков

Производственные процессы изготовления порошков исследовались нами, исходя из физико-химических особенностей лекарственных веществ и многообразия их сочетаний. Были разработаны различные приёмы изготовления сложных порошков с учетом технологических параметров: дисперсность, удельный объем, точность дозирования, сыпучесть, гигро-скопичность. На основании результатов проведенных нами исследований рекомендованы оптимальные технологии изготовления. Дисперсность и объемные характеристики являются методами определения размеров и форм частиц. Что касается мнения о том, что принимать за длину и ширину частиц, то имеются методы определения размеров частиц, исходя из эквивалентных диаметров, радиусов dа, dv, ds, df и т.д. Эти методы отличаются достаточной точностью, но требуют довольно сложной аппаратуры, что затрудняет широкое внедрение их в практику [18,20,21].

Измельчение - это основной технологический процесс в производстве порошков. Главным инструментом для измельчения лекарственных порошков, применяемых со времен Ибн Сины и по сей день, является ступка.

Порошки как лекарственная форма охарактеризованы в «Каноне врачебной науки» и приведены как самостоятельная лекарственная форма в виде статьи в Государственной фармакопее XI издания. Сыпучесть является основным показателем для порошков согласно ГФ XI издания.

Степень измельченности по требованию Фармакопеи регламентируется в зависимости от назначения и способа применения, где конкретно приводится размер сита, через которое должен быть просеян порошок. В «Каноне» Ибн Сины эти качественные показатели для порошков как лекарственной формы заложены в самом названии этой формы лекарства, смысловой перевод которых следует понимать как просеиваемые лекарства (элаки дорилар). Свободным просеиванием лекарственных веществ можно определить степень сыпучести и измельченности. Название, данное в «Каноне», более полно отражает качественные характеристики этой лекарственной формы [9].

Порошки измельчали в ступке и в аппарате Исламгулова в течение 5, 30, 60, 120, 180 секунд, определяли размер частиц при помощи микроскопа Полам Р.312.У.4.2 при увеличении в 272 раза.

Значения средних размеров порошков, измельченных в ступке в течение 30, 60, 120, 180 секунд, представлены на рис. 2.1.

Рис. 2.1. Измельчение веществ в ступке

При измельчении в аппарате Исламгулова (рис. 2.2) в течение 5, 30, 60, 120,180 секунд они были примерно однозначны. Размер частиц достигал 1 мкм и дальнейшее измельчение не меняло их размера [19,32,37].

В группе легко измельчаемых порошков после измельчения в ступке в течение 30 секунд дисперсность оставалась неизмененной (стрептоцид, кальция лактат).

Во второй группе порошков после 60 секунд измельчения в ступке размер частиц достигал от 2,5 до 7,5 мкм и дальнейшее измельчение порошка (натрия карбонат кристаллический, магния окись, цинка сульфат) не меняло размера частиц.

Трудно измельчаемые порошки следует измельчать до 120 секунд в аппарате Исламгулова. При их измельчении в аппарате в течение 120 секунд размер частиц достигал 1 мкм (0,5-1,5 мкм), (рис 2.2).

Как видно из рисунка, в этой точке соприкасается размерность всех измельчаемых лекарственных веществ как крупно, так и мелкокристаллических. Размер 1 мкм (0,5-1,5 мкм) принят нами за предел измельчаемости лекарственных веществ. Дальнейшее измельчение является неэффективным, так как при этом наблюдается как уменьшение, так и укрупнение частиц. Например, у кислоты ацетилсалициловой идет незначительное укрупнение частиц, а у анальгина наблюдается незначительное уменьшение частиц. У таких порошков, как этазол, кислота салициловая, кислота аскорбиновая, кислота борная размерность не меняется.

Рис. 2.2 Измельчение веществ в аппарате Исламгулова

Изменение размерности частиц при измельчении сопровождается изменением вида кристаллов, размера частиц. В связи с этим частицы лекарственных веществ занимают объем, соответствующий данной размерности и форме кристаллов. Нами изучено граммовое содержание лекарственного вещества в определенном объеме при различной степени измельчения - удельный объем лекарственного вещества при определенной степени измельченности (таблица 2.2).

Разработка наиболее простых, доступных методов определения степени измельченности (дисперсности) лекарственных веществ привела нас к оценке показателей удельного объема. Зависимость массы одноименного кристаллического вещества в определенном объеме от дисперсности нами принята за удельный объем (г/см³).

Данная характеристика приемлема для уточнения дисперсности при наличии и использовании более точных методов определения массы испытуемого вещества. В малых количествах нами использован метод определения удельного объема, который производили при помощи мерного цилиндра. 10 г вещества засыпали в цилиндр и, легко постукивая, определяли объем. Затем переносили в аппарат Исламгулова, измельчали и

Таблица 2.2 Показатели удельного объема (Vd), г/ см³/г

Наименование препарата	До измельчения	После измельчения в аппарате, сек.
		5	30	60	120	180
Глюкоза Натрия хлорид Натрия тиосульфат Амидопирин Кислота салициловая Кислота аскорбиновая Кислота ацетилсалициловая Анальгин Этазол Кислота борная Магния сульфат Натрия карбонат кристаллический Магния окись Цинка сульфат Сульфацил-натрий Кальция глюконат Стрептоцид Кальция лактат	1,307 0,745 1,020 1,288 2,352 1,292 1,435 1,549 1,333 1,020 1,087 0,995 3,333 0,859 1,559 1,764 1,280 1,526	1,111 0,745 0,913 1,428 1,442 0,941 1,323 1,323 1,477 1,030 0,953 0,741 2,751 0,818 1,317 1,986 1,287 1,551	0,916 0,683 1,050 1,740 1,639 1,075 1,579 1,911 1,601 1,102 0,927 0,744 2,061 0,749 1,331 1,973 1,334 1,591	1,016 0,756 1,100 1,951 1,833 1,111 1,751 1,987 1,620 1,126 0,890 0,756 1,779 0,782 1,331 1,973 1,334 1,591	1,029 0,903 1,125 2,033 1,833 1,111 1,929 1,987 1,620 1,126 0,919 0,756 1,618 0,740 1,331 1,973 1,334 1,591	1,045 0,915 1,125 2,033 1,833 1,111 1,944 1,987 1,620 1,126 0,919 0,75З6 1,550 0,740 1,331 1,973 1,334 1,591

измеряли объем заново. Определение удельного объема производили по формуле:



где: ?V_d - удельный объем вещества;

V - объем препарата, см³ ;

М - масса препарата, г.

Из представленной формулы видно, что удельный объем - это объём лекарственного вещества (г) в 1 см³ при определенной дисперсности.

Данные этого определения отражены в таблице 2.2. С изменением размера частиц меняется и удельный объем. Анализ полученных данных показывает, что имеется определенная зависимость между удельным объемом и размером частиц порошка. Следует отметить, что такая зависимость имеет разнолинейное очертание.

Исследуемые порошки систематизированы по величине удельного объема, дисперсности и однородности.

Показана зависимость между удельным объемом и дисперсностью, формой кристаллического строения лекарственных веществ.

Фактором, определяющим очередность измельчения и смешивания при приготовлении порошков, по нашим данным, должна быть измельчаемость лекарственных веществ, а также от какой болезни прописан порошок, т.е. его биодоступность.

Исследованию были подвергнуты прописи № 1, 2, 3, 4. Определение точности дозирования проводилось по следующей методике: приготовленную массу согласно прописи развешивали на 12 доз. Сначала на аналитических весах с точностью до четвертого знака взвешивали пустую бумажную капсулу, и после этого высыпали на нее отвешенные на ручных весах ВР-1 смеси порошка. Далее капсулу вместе с порошком снова помещали на чашку аналитических весов, записывали результаты.

Проведенный эксперимент был проанализирован и были выявлены следующие закономерности, повторяющиеся при развешивании порошков на отдельные дозы. Значительных отклонений в массе порошков при развешивании первых шести доз не наблюдалось. Была определена повторяемость отклонений при развешивании 6-й, 10-й, 11-й и 12-й доз.

Нами определена сыпучесть порошков и её сравнивали с текучестью отдельных ингредиентов.

В результате анализа получены следующие данные. Пропись N 1 имеет текучесть- 6 г/сек, пропись N 2 - 7 г/сек, пропись N 3 - 9 г/сек, пропись N 4-6,5 г/сек. Подставив данные в формулу коэффициента текучести, нами получено следующее:

- в прописи N 1 К - 9,98;

- в прописи N 2 К - 11,64;

- в прописи N 3 К - 14,97;

- в прописи N 4 К - 10,81.

Таким образом, в результате изучения текучести анализируемых порошков в смеси и отдельных ингредиентов установлено, что основное свойство порошка - сыпучесть сохраняется, и каждый ингредиент прописи порошка вытекает из воронки прибора быстрее, чем все ингредиенты вместе.

Исследованиями влагосорбционных свойств порошков была установлена умеренная гигроскопичность в прописях № 1, 2, 4. Пропись № 3 - гигроскопичная смесь, требующая определенной технологии и условий хранения. Это свойство нами учтено при выборе метода "ускоренного старения". Нами установлен срок хранения для прописи №3, равный 1 месяцу, а для остальных прописей - 6 месяцев. Повторением опытов в естественных условиях были получены аналогичные данные для прописей № 1, 2, 4, а для прописи № 3 - до 2 месяцев.

При исследовании биофармацевтических показателей прописей, содержащих рутин, нами изучалось влияние дисперсности порошковой смеси на скорость высвобождения компонентов, для чего прописи №1 и 4 были приготовлены в двух вариантах:

вариант 1 - порошки, приготовленные в ступке;

вариант 2 - порошки, приготовленные в аппарате Исламгулова.

Анализ полученных данных показывает, что в первом варианте обеспечивается более высокая скорость высвобождения в диализат лекарственного вещества, прописанного в большем количестве. Во втором варианте ускоряется высвобождение лекарственного вещества, прописанного в меньшем количестве.

Исследования, проведенные по изучению технологических процессов получения порошков, показали, что такие факторы, как удельный объем, дисперсность, размерность, влагосорбционные свойства, сыпучесть характеризуют порошки («Вторичная натура») как лекарственную форму и являются нормативными показателями качества.

2.2 Научные основы разработки методов технологии драже

Методы технологии драже позволяют получить лекарственные препараты не только с приятным запахом и вкусом, но и с намеченным местом действия в организме. Намерение доставить лекарство определенному органу может быть осуществлено подбором вспомогательных веществ и разработкой соответствующей технологии. Объем производительности процесса получения драже регулируется подбором соответствующего оборудования [40].

Подбором вспомогательных веществ можно замаскировать неприятный вкус и регулировать место высвобождения и место всасывания лекарственных веществ. Можно сочетать в составе препарата несколько несовместимых в химическом отношении лекарственных веществ. Эти качества резко увеличивают терапевтические возможности формы современными методами создания ядра с применением микрокапсул и последующим наслаиванием их в форме драже.

Кислота аскорбиновая входит в состав различных, часто применяемых прописей. Например, поливитамин и антигриппин очень часто прописываются врачами в период вспышки гриппа. Удовлетворение потребности в лекарственных средствах в данный период обеспечивается расширением производства. Применение малой механизации при упаковке, измельчении порошков позволяет расширить объем их производства.

Увеличение объема производства указанных составов может быть осуществлено также выпуском их в форме драже в дражировочных котлах в условиях аптеки.

Лекарственное драже имеет несколько преимуществ перед порошками. В нем маскируется неприятный вкус, оно удобно при приеме и хорошо сохраняется, можно устранить отдельные несовместимости в составе. С целью ускорения производства, устранения несовместимостей и улучшения качества нами разработана технология драже следующего состава:

кислота аскорбиновая - 0,1

кислота никотиновая - 0,02

тиамина бромид - 0,003

рибофлавин - 0,003

сахар - 0,3

Предложена следующая методика приготовления драже: все ингредиенты измельчают в аппарате Исламгулова в течение 15-25 секунд до размера частиц 0,25 мм. В дражировочный котел помещают 10000 штук сахарных гранул. Увлажняя 50 % сахарным сиропом при движении котла со скоростью 30 об/мин, (5% от массы) постадийно наращивают порошкообразную смесь кислоты аскорбиновой с сахарной пудрой в соотношении 1:1 (около 20 % от веса массы в котле). Далее наращивают сахарной пудрой и оставляют для высушивания. Затем последовательно добавляют смесь кислоты никотиновой с сахаром в соотношении 1:5. После полного наращивания смеси добавляют смесь тиамина бромида с сахаром в соотношении 1:10 и смесь рибофлавина с сахаром в соотношении 1:10. Более мелкое драже отделяют при помощи сит и доводят до соответствующего размера таким образом, чтобы потом всю массу можно было вместе наращивать смесью рибофлавина с сахаром. Готовое драже выкладывают на лотки для сушки при температуре 40-50⁰ С.

Качество драже проверяли согласно ГФ Х. Были определены следующие показатели: внешний вид, колебание в массе, распадаемость и количественное содержание ингредиентов, биологическая доступность в опытах in vitro, а также установлены сроки его годности [38].

Таблица 2.3 Качественные и количественные показатели драже (n-5)

Состав, г	Описание	Сред. масса и отклоне- ние в массе, г	Распадаемость, мин.	Количественное содержание ингредиентов
			в колбе	в иденти- фикаторе	г	%	отклонение, %
Поливитамин: Кислота аскорбиновая 0,1 Кислота никотиновая 0,02 Тиамина бромид 0,003 Рибофлавин 0,003 Сахар 0,3	гладкие, ровные, круглые, желтого цвета	0,425+0,02	12+0,46	10+0,41	0,0980 0,0194 0,0029 0,0029	98,0 97,0 96,6 96,6	2,0 3,0 3,4 3,4
Антигриппин: Кислота ацетилсалициловая 0,2 Кислота аскорбиновая 0,1 Димедрол 0,02 Рутин 0,02 Кальция лактат 0,1 Сахар 0,15	гладкие, ровные, круглые, бледно-зеленоватого цвета	0,587+0,04	18+0,46	16+0,46	0,1979 0,0970 0,0192 0,0190 0,0981	98,9 97,0 96,0 95,0 98,1	1,0 3,0 4,0 2,0 1,9

Результаты исследования (таблица 2.3.) показали, что полученные драже по качественным характеристикам отвечают требованиям ГФ X и обеспечивают достаточную биодоступность действующих веществ.

Срок годности приготовленных драже определяли в условиях естественного хранения и методом "ускоренного старения". Для этого драже упаковывали во флаконы из оранжевого стекла емкостью 30 мл по 50 шт. Результаты анализа представлены в таблице 2.4.

Как видно из таблицы, полученные драже сохраняли свои качественные показатели в течение 12 месяцев. По истечении этого срока их внешний вид оставался удовлетворительным. Наблюдалось увеличение времени распадаемости от 10 ± 0,40 до 12 ± 0,45. Количественное содержание отдельных ингредиентов в процессе хранения не изменялось.

2.3 Биодоступность твердых лекарственных форм

В настоящее время для улучшения качества лекарственных форм, а именно для полной оценки терапевтической эффективности определяются их биофармацевтические показатели [22,63].

В данной работе нами приводятся результаты определения биодоступности разработанных нами лекарственных форм: порошков, лекарственных препаратов в желатиновой капсуле и драже. При этом была определена скорость растворения действующих веществ из полученных лекарственных форм. Скорость растворения изучали по методике, рекомендованной ГФ XI.

В связи с тем, что нами была поставлена цель перевода на внутриаптечную заготовку сложных составов, содержащих аскорбиновую кислоту, при исследовании биодоступности полученных драже изучали только скорость высвобождения последней из драже.

При изучении скорости растворения действующих веществ в драже растворяющей средой служила вода очищенная, скорость вращения корзинки составляла 100 об/мин. Пробы отбирали через 5, 15, 30, 60 минут, а затем определяли количественное содержание аскорбиновой кислоты. Скорость растворения драже сравнивали со скоростью растворения порошка того же состава.

Установлено, что первая концентрация аскорбиновой кислоты в лекарственной форме драже появлялась через 5 минут и составляла 8,8 %. В случае порошка его концентрация через 5 минут составляла 38,4 %. Через 30 минут количество кислоты аскорбиновой, высвобождающейся из драже, достигало 58,2 %, в то время как из порошка высвобождалось 97,8 %. Полное её высвобождение из драже наблюдалось через 60 минут.

Первая концентрация аскорбиновой кислоты из антигриппина в растворяющей среде (в случае изучения биодоступности драже) появлялась через 5 минут и составляла 10,4 %. В случае порошка её концентрация через

Таблица 2.4 Результаты исследования срока годности драже методом «ускоренного старения» (n-5) при температуре 60 ⁰С

Состав, г	После приготовления	После 22 суток хранения
	Описание	Распадае-мость, мин.	Количественное содержание, г	Описание	Распадае-мость, мин.	Количественное содержание, г
Поливитамин:
Кислота аскорбиновая 0,1 Кислота никотиновая 0,02 Тиамина бромид 0,03 Рибофлавин 0,03 Сахар 0,3	гладкие, ровные, круглые, желтого цвета	10+0,40	0,100 0,019 0,003 0,0029	Соответ-ствует	12+0,45	0,098 0,018 0,0028 0,0027
Антигриппин:
Кислота ацетилсалициловая 0,2 Кислота аскорбиновая 0,1 Димедрол 0,02 Рутин 0,02 Кальция лактат 0,1 Сахар 0,15	гладкие, ровные, круглые, бледно- зеленоватого цвета	16+0,46	0,101 0,019 0,202 0,098 0,020	Соответ- ствует	17+0,34	0,098 0,019 0,200 0,095 0,018

5 минут составляла 26,5%. Через 15 минут количество кислоты аскор-биновой, высвобождающейся из драже, достигало 25,5 %, в то время как из порошка высвобождалось 62,3 % и через 30 минут полностью (100%) переходило в растворяющую среду.

Полное высвобождение кислоты аскорбиновой из драже наблюдалось через 60 минут. Такое различие в скорости растворения в порошке и драже объясняется тем, что субстанция кислоты аскорбиновой сама по себе легко растворимое вещество, а в драже она находится в самом внутреннем слое. Из-за этого, несмотря на хорошую растворимость, наблюдается 100 % - ное растворение через 60 минут, т.е. на 30 минут позже порошка.

Результаты изучения срока годности драже свидетельствуют о сохранности их качества.

ГЛАВА III. Производство лекарственных форм с жидкой дисперсной средой

3.1 Исследования по созданию условий технологического процесса производства лекарственных форм и влияние вспомогательных веществ на технологические параметры лекарств

Регулирование технологических и биофармацевтических свойств лекарственных форм с помощью ПАВ является весьма перспективным направлением фармацевтической технологии. Важное значение имеет использование ПАВ в технологии средних и мягких лекарственных форм, особенно при создании эмульсионных мазевых основ. Свойства основы во многом определяют биодоступность мазей. Высокую оценку в плане биодоступности мазей получили эмульсионные основы [15]. С целью расширения ассортимента основ нами:

- изучены возможности использования ПАВ для улучшения технологических параметров лекарственных форм;

- изучены вопросы влияния ПАВ на стабильность лекарственных форм.

Мы изучали влияние ПАВ на примере четвертичных аммониевых солей высших алкиловых эфиров итаконовой и цитраконовой кислот, представляющих собой вязкие масла. Триэтаноламмониевые соли алкиловых эфиров малеиновой кислоты являются твердыми веществами с температурой плавления от 42 до 64°С. Все полученные ПАВ образуют коллоидные растворы, хорошо пенятся и относятся к мицеллообразующим соединениям, что является весьма важным фактором при использовании их в качестве эмульгаторов, стабилизаторов и солюбилизаторов. Данные острой токсичности ПАВ, определенные по методу Беренса, колеблется от 2700,5 до 5200 мг/кг, что указывает на малую токсичность исследованных соединений.

Изучение солюбилизирующей способности исследуемых ПАВ проводили по отношению к стрептоциду, этазолу и сульфадимезину, которые, относясь к классу лекарственных веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами, сильно отличаются друг от друга по степени гидрофильности. Эти препараты нами взяты в порядке возрастания гидрофобных свойств: стрептоцид < этазол < сульфадимезин со степенью их гидрофильности +23,70; -69,29; -83,00, соответственно. Солюбилизирующую активность исследуемых ПАВ изучали путем получения насыщенных растворов лекарственных веществ в растворах ПАВ различной концентрации в пределах температур 25-60⁰С с последующим количественным определением солюбилизированных веществ в фильтрате [15].

В результате исследования солюбилизирующей способности различных ПАВ по отношению к сульфаниламидным препаратам выявлена эффективность производных малеиновой и итаконовой кислот. При этом наблюдалось увеличение растворимости сульфаниламидов от 38 до 80%.

3.2 Использование ПАВ для стабилизации суспензий

...