Оптимізація діагностики та лікування хворих на гострий інфаркт міокарда та ожиріння з урахуванням рівнів копептину та проадреномедуліну

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ?Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Оптимізація діагностики та лікування хворих на гострий інфаркт міокарда та ожиріння з урахуванням рівнів копептину та проадреномедуліну

14.01.02 - внутрішні хвороби

Єрмак О.С.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Кравчун Павло Григорович

Харків - 2016

ЗМІСТ

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ І УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Особливості перебігу ГІМ на тлі ожиріння

1.2 Тропонін, копептин, MRproADM як індикатори ГІМ у хворих з ожирінням

1.3 Терапевтичнi аспекти ведення хворих на ГІМ з супутнім ожирінням

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

2.2 Методи дослідження

РОЗДІЛ 3. РОЛЬ КОПЕПТИНУ, MRproADM І ТРОПОНІНУ I ПРИ ГІМ ЗАЛЕЖНО ВІД ЙОГО ПЕРЕБІГУ З УРАХУВАННЯМ НАЯВНОСТІ У ХВОРИХ СУПУТНЬОГО ОЖИРІННЯ

3.1 Рівень копептину, MRproADМ та тропоніну І у хворих на ГІМ залежно від наявності ожиріння і його ступеня1

3.2 Особливості змін концентрації копептину, MRproADM та тропоніну I у хворих з ожирінням залежно від наявності ускладнень ГІМ - ГСН та рецидиву ІМ

3.3 Характеристика змін копептину, MRproADM та тропоніну I у хворих на ГІМ та ожиріння залежно від локалізації зони некрозу і глибини ураження міокарда

РОЗДІЛ 4. ОСОБЛИВОСТІ КАРДІОГЕМОДИНАМІКИ, ПОКАЗНИКИ ЛІПІДНОГО ПРОФІЛЮ ТА АНТРОПОМЕТРИЧНІ ПАРАМЕТРИ У ХВОРИХ НА ГІМ ЗАЛЕЖНО ВІД НАЯВНОСТІ ОЖИРІННЯ

РОЗДІЛ 5. АНАЛІЗ ЗВ'ЯЗКІВ МІЖ КОПЕПТИНОМ, MRproADM, АНТРОПОМЕТРИЧНИМИ ПОКАЗНИКАМИ, ПАРАМЕТРАМИ КАРДІОГЕМОДИНАМІКИ ТА ЛІПІДНИМ ПРОФІЛЕМ У ХВОРИХ НА ГІМ ТА ОЖИРІННЯ

РОЗДІЛ 6. ДИНАМІКА КОПЕПТИНУ, MRproADM, АНТРОПОМЕТРИЧНИХ ПОКАЗНИКІВ, ПАРАМЕТРІВ КАРДІОГЕМОДИНАМІКИ ТА ЛІПІДНОГО ПРОФІЛЮ ПІД ВПЛИВОМ ЗОФЕНОПРИЛУ АБО ЕНАЛАПРИЛУ У СКЛАДІ СТАНДАРТНОЇ ТЕРАПІЇ У ХВОРИХ НА ГІМ ІЗ СУПУТНІМ ОЖИРІННЯМ

РОЗДІЛ 7. СТРАТИФІКАЦІЯ РИЗИКУ УСКЛАДНЕНОГО ПЕРЕБІГУ ГІМ ПРИ ОЖИРІННІ

УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АГ - артеріальна гіпертензія

А І - ангіотензин І

А ІІ - ангіотензин ІІ

АДМ - адреномедулін

АКТГ - адренокортикотропний гормон

АО - абдомінальне ожиріння

АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент

АТ - артеріальний тиск

ГЛШ - гіпертрофія лівого шлуночку

ЗХ - загальний холестерин

ІАПФ - інгібітор ангіотензинперетворюючого фермента

ІМТ - індекс маси тіла

ГІМ - гострий інфаркт міокарда

ГКС - гострий коронарний синдром

ГСН - гостра серцева недостатність

ІМ - інфаркт міокарда

ІХС - ішемічна хвороба серця

КА - коефіцієнт атерогенності

КГ - концентрична гіпертрофія

КДД - кінцевий діастолічний діаметр

КДО - кінцево-діастолічний обґєм

КДР - кінцево-діастолічний розмір

крТ - кардіальний тропонін

КСД - кінцевий систолічний діаметр

КСО - кінцево-систолічний обґєм

КСР - кінцево-систолічний розмір

КФК - креатинінфосфокіназа

ЛДГ - лактатдегідрогеназа

ЛП - ліве передсердя

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ЛПДНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

ЛШ - лівий шлуночок

МС - метаболічний синдром

МНП - мозковий натрійуретичний пептид

ОС - окружність стегна

ОТ - окружність талії

ОТ/ОС - відношення окружності талії до окружності стегна

ОШ - окружність шиї

РААС - ренін-ангіотензин-альдостеронова система

САС - симпато-адреналова система

СН - серцева недостатність

ССЗ - серцево-судинні захворювання

ССС - серцево-судинна система

ТГ - тригліцериди

ТЗС - товщина задньої стінки

ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки

УО - ударний об'єм

ФВ - фракція викиду

ФК - функціональний клас

ХСН - хронічна серцева недостатність

цАМФ - циклічний аденозинмонофосфат

MRproADM - Midregional pro-Adrenomedullin (середньорегіональна ділянка проадреномедуліну)

ВСТУП

Актуальність теми. Дестабілізація перебігу ішемічної хвороби серця (ІХС) у вигляді розвитку гострого інфаркту міокарда (ГІМ) залишаються важливою причиною інвалідізації та смертності в усьому світі. ГІМ є провідною нозологічною формою в структурі ІХС протягом багатьох років [1, 2, 3]. Щорічно в світі відзначається більше 15 мільйонів нових випадків ГІМ. У 2015 році в Україні захворюваність на ІМ склала 120,6 на 100 тисяч населення, а смертність - 10063 з 594796 осіб [4].

На сучасному етапі використання тромболітиків, перкутанних втручань та шунтування істотно поліпшили результати лікування ГІМ. Проте у ряді випадків прогноз залишається несприятливим, що обумовлено значною мірою наявністю коморбідності.

Фактором ризику розвитку серцево - судинних захворювань (ССЗ), прогресування та дестабілізації перебігу ІХС є ожиріння. За оцінками ВООЗ, ожиріння визнане неінфекційною "епідемією XXI століття" і відноситься до числа п'яти основних факторів ризику смерті [5]. Відомо, що жирова тканина секретує велику кількість біологічно активних речовин -адипоцитокінів, які здатні надавати як місцевий ауто- і паракринний вплив, так і системну ендокринну дію, а також сприяти і протидіяти розвитку CCЗ [6].

Активація нейрогуморальних систем відіграє важливу роль у патогенезі ГІМ та його ускладнень і спочатку носить компенсаторний характер для підтримки адекватної насосної функції серця у відповідь на гемодинамічне перевантаження та зменшення маси функціонуючого міокарда, проте в подальшому може набувати дезадаптивний характер [7].

Підвищення концентрації тропоніну I - специфічного і чутливого індикатора некрозу міокарда - є діагностичним критерієм STEMI і nonSTEMI згідно європейським і українським рекомендаціям [8, 9]. Але плато активності даного маркеру, яке зберігається протягом 3-х тижнів, істотно знижує його діагностичну цінність відносно рецидиву ГІМ протягом короткого періоду, що обумовлює необхідність пошуку нових специфічних параметрів в діагностиці повторних кардіальних подій протягом 1-2 тижнів після епізоду ГІМ. Нейрогуморальні зрушення у вигляді вазоконстрикторних та вазодилататорних реакцій визначають прогноз у групі хворих з нестабільним перебігом ІХС в умовах коморбідного ожиріння. Пошук нових діагностично-прогностичних маркерів в одночас ранніх і стабільних для можливості визначення у сироватці крові хворого приветає увагу світової медичної спільноти. З урахуванням данного факту цікавим є вивчення С-кінцевої частини прогормона вазопресина копептину та середньорегіонального фрагменту прогормона адреномедуліну - MidregionalPro-adrenomedullin (MRproADM).

На відміну від вазопресину копептин стабільний у плазмі крові, що обумовлює легкість і надійність виміру [10]. Концентрація копептину підвищується з першої години ГІМ, досягає піку протягом 6-8 годин; елевація зберігається протягом 5 днів з подальшим поступовим зниженням до нормального рівня [11]. Копептин має вазоконстрикторний вплив на коронарні і периферичні артерії, збільшує післянавантаження й сприяє розвитку гіпертрофії міокарда, окрім цього існують дані, що зростання індексу маси тіла (ІМТ) асоціюється з стимуляцією продукції копептину [12, 13]. Висока чутливість і рання поява наростаючої активності маркеру дає можливість використання його в прогнозі наслідків гострих кардіальних подій. Анатагонистичними властивостями щодо копептину володіє адреномедулін (АДМ) та середній фрагмент його прогормона - MRproADM. Біологічна активність АДМ в серцево-судинній системі (ССС) заключається у розширенні судин через виробництво окиси азоту, збільшення серцевого викиду та індукування діурезу і натрійурезу [14], а також а також згідно Harmancey АДМ є одним з найважливіших агентів в розвитку та регуляції метаболізму жирової тканини [15]. Продемонстровано, що рівень MRproADM в плазмі крові істотно збільшується у пацієнтів з ГІМ на 2-й день від початку захворювання (p <0,001) у порівнянні зі здоровими людьми [16].

Але, незважаючи на широкий спектр досліджень у галузі вивчення метаболічних компонентів ГІМ та ожиріння, залишається дискутабельним питання участі копептину і MRproADM у структурно-функціональній перебудові міокарда і судинному тонусі у хворих на ГІМ, який супроводжується ожирінням, а також предикторні властивості даних маркерів щодо оцінки перебігу ГІМ в умовах коморбідності з ожирінням з метою своєчасного призначення ефективної терапії, що обумовлює актуальність дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університета МОЗ України «Профібротичні імунозапальні фактори і анемічний синдром як маркери прогнозу у хворих на хронічну серцеву недостатність при ішемічній хворобі серця і цукровий діабет в рамках кардіоренального континуума (№ держреєстрації 0111U003389; 2014 - 2016 рр.). Здобувачем проведено патентно-інформаційний пошук за темою, виконаний набір хворих, аналіз джерел літератури, статистична обробка даних.

Мета і завдання дослідження. Метою дослідження є підвищення рівня діагностики та ефективності лікування хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім ожирінням на підставі оцінки дисбалансу вазоконстрикторних (копептин) та вазодилататорних (MRproADМ) медіаторів та їх прогностичне значення у розвитку несприятливого перебігу гострого інфаркту міокарда.

Виходячи з поставленої мети, визначено такі основні завдання дослідження:

1. Оцінити рівні MRproADМ, копептину у співставленні з тропоніном I у хворих на гострий інфаркт міокарда залежно від наявності або відсутності ожиріння.

2. Дослідити структурно-функціональні показники міокарда, показники ліпідного профілю та антропометричні параметри у хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім ожирінням та без нього.

3. Оцінити наявність та характер взаємозв'язків між MRproADМ та копептином, показниками кардіогемодинаміки, ліпідного профілю, атропометричними параметрами у хворих на гострий інфаркт міокарда залежно від наявності або відсутності супутнього ожиріння.

4. Порівняти динаміку вазоконстрикторних та вазодилататорних медіаторів у хворих на гострий інфаркт міокарда з супутнім ожирінням на тлі лікування з використанням зофеноприлу та еналаприлу у складі стандартної терапії.

5. Провести стратифікацію ризику несприятливого перебігу гострого інфаркту міокарда на підставі визначення MRproADМ та копептину.

Об'єкт дослідження: ГІМ з супутнім ожирінням.

Предмет дослідження:маркер вазоконстрикції - копептин та маркер вазодилатації - MRproADM, тропонін І, параметри кардіогемодинаміки, антропометричні показники та показники ліпідного профілю.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імуноферментні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна. Розширено наукові дані відносно нейрогуморальних чинників перебігу гострого інфаркту міокарда у вигляді зниження маркеру вазодилатації MRproADM на тлі підвищення маркера вазоконстрикції копептину, що свідчить про виснаження адаптаційних механізмів за умов коморбідного ожиріння.

Доведено, що розвиток рецидиву гострого інфаркту міокарда протягом першого тижня захворювання у хворих з ожирінням асоціюється з гіперактивністю копептину.

Встановлено, що рівень MRproADM є предиктором розвитку гострої серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда та ожиріння.

Отримано нові дані щодо прогнозу наростання тяжкості гострої серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда та ожиріння з урахуванням динаміки MRproADM.

Продемонстровано, що призначення зофеноприлу у складі стандартної терапії у хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім ожирінням сприяло нормалізації маркерів регуляції судинного тонусу та покращення показників кардіогемодинаміки у більшому ступені ніж еналаприл.

Наукова новизна підтверджена патентами України на корисну модель «Спосіб діагностики розвитку гострої серцевої недостатності у хворих з гострим інфарктом міокарда на фоні ожиріння» №101210, UА, МПК (2015.01) G 01 N 33/00, u 2015 03369 від 25.08.2015, Бюл. №16, «Спосіб прогнозування рецидиву гострого інфаркту міокарда у хворих з ожирінням» № 102371, UА, МПК (2006.01) G 01 N 33/50, u 2015 04355 від 26.10.2015, Бюл. №20; 1 інформаційним листом про нововведення в системі охорони здоров'я «Спосіб діагностики розвитку гострої серцевої недостатності у хворих з гострим інфарктом міокарда на фоні ожиріння»

Практичне значення одержаних результатів. Впроваджений в практику спосіб прогнозу розвитку рецидиву інфаркту міокарда при зростанні копептину більше 150,5 нг/мл сприяє оптимізації діагностики ускладнень у хворих з гострим інфарктом міокарда та ожирінням.

Розроблений спосіб прогнозування гострої серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда та супутнє ожиріння при рівні MRproADM більше 700 нг/мл може використовуватися закладами практичної охорони здоров'я з метою удосконалення діагностики ускладнень гострого інфаркту міокарда.

Використання у складі логістичного рівняння MRproADM сприяє оптимізації прогнозу розвитку гострої серцевої недостатності більш ніж І класу за Killip у хворих на гострий інфаркт міокарда та ожиріння.

Результати дослідження обґрунтовують перевагу зофеноприлу у порівнянні з еналаприлом при призначенні терапії хворим на гострий інфаркт міокарда із супутнім ожирінням унаслідок позитивного ефекту на показники кардіогемодинаміки та маркери регуляції судинного тонусу.

Результати дослідження впроваджені в роботу інфарктного відділення КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня № 27», ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», КЗОЗ «Харківська міська студентська лікарня», КЗОЗ РТМО «Дергачівська центральна районна лікарня», КЗОЗ РТМО «Мерефянська центральна районна лікарня», КЗОЗ «Обласна клінічна лікарня - Центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф», КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня швидкої та невідкладної медицини ім. проф. О.І. Мещанінова», ДУ «Науково-дослідний інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського НАМН України», кардіологічного відділення КЗОЗ «Львівська обласна клінічна лікарня», терапевтичного відділення КУ «Міська лікарня №7» м. Запоріжжя, Полтавського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, що підтверджено актами впровадження.

Результати дисертаційної роботи включено до навчальної програми підготовки студентів та лікарів-інтернів за фахом внутрішні хвороби на кафедрі внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України.

Видано 1 інформаційний лист на рівні МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто визначено напрямок та розроблено дизайн дослідження. Проведено набір і подальше клінічне обстеження пацієнтів, аналіз лабораторних та інструментальних результатів дослідження, призначення терапії та її корекція. Самостійно була підготовлена база даних і математична та статистична обробка результатів. Особисто здобувачем було проведено узагальнення отриманих даних, формулювання висновків і практичних рекомендацій, здійснено впровадження результатів у практичну роботу закладів охорони здоров'я та навчальний процес.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи було представлено на Всеукраїнській науково-практичної конференції молодих вчених «Внесок молодих вчених і спеціалістів у розвиток медичних науки і практики: нові перспективи» (Харків, 15 травня 2014 року та 15 травня 2015 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології (Чотирнадцяті Данилевські читання)» (Харків, 2-3 березня 2015 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології (П'ятнадцяті Данилевські читання)» (Харків, 10-11 березня 2016 р.), міжнародній науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття» (Харків, 23-24 квітня 2015 р.), міжнародній науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: роль медичної науки в рішенні проблем внутрішніх хвороб» (Харків, 23?24 квітня 2016 року); науково- практичній конференції, яка присвячена 210-річчю ХНМУ та пам'яті проф. В.М. Хворостинки, «Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини» (Харків, 11 вересня 2015 р.), міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (20 січня 2015 року, 20 січня 2016 р.), науково-практичній конференції, присвяченої пам'яті акад. Л.Т. Малої (Харків, 13 січня 2014 року, 13 січня 2015 р.), ХIII Національному конгресі кардіологів України (Київ, 23-25 вересня 2015 р.), 7 th, 8th International Scientific Interdisciplinary congress for medical students and young doctors (16 May 2014, 14-15 May 2015).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 21 наукову працю, з них 6 статей у провідних наукових профільних виданнях, рекомендованих для публікації матеріалів дисертаційних досліджень (5 статей (1 - моноавторство) у фахових виданнях, рекомендованих МОН України та 1 стаття в іноземному журналі), 2 патенти України на корисну модель, 13 тез вітчизняних науково-практичних конференцій, міжнародних конференцій і симпозіумів.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Особливості перебігу ГІМ на тлі ожиріння

На сьогоднішній день ССЗ-це основна причина смерті в усьому світі. Ні з якоїсь іншої причини щорічно не вмирає стільки людей, скільки від ССЗ [17-25]. Пріоритетне місце в структурі ССЗ належить ГІМ, що є невідкладним клінічним станом, зумовленим некрозом ділянки серцевого м'яза в результаті порушення її кровопостачання [21- 31].

У більшості економічно розвинених країн захворювання ССС займають перше місце серед причин захворюваності, інвалідизації і смертності, хоча їх поширеність у різних регіонах значно коливається [4, 32 - 35]. Це становить половину всіх смертей і в 2,5 рази більше, ніж від усіх злоякісних новоутворень разом узятих. Щорічні економічні втрати внаслідок смерті від ССЗ у CША становлять 56900 млн. доларів. В Україні ці захворювання є основною причиною смертності і захворюваності населення. Якщо в 1939 році в загальній структурі причин смертності вони становили лише 11 %, то в 1980 році понад 50 %, а в 2010 році - 76%.

Починаючи з 1995 року в Україні відзначається прогресуюче зростання смертності від ССЗ, що досягає одного з найвищих рівнів у Європі - 63,6 %, причому в структурі смертності від ССЗ перше місце (66,8 %) займає ІХС. При цьому в нашій країні відзначаються значно нижчі показники госпіталізації пацієнтів з ГІМ (109 на 100 тис. населення порівняно з 295 на 100 тис. населення в США). У свою чергу госпітальна летальність при ГІМ в Україні перевищує європейські показники (12,9 % порівняно з 8-8,4 %). У 2015 році в Україні смертність - 10063 з 594796 осіб [4].

ГІМ багато в чому визначає летальність, трудові втрати в більшості країн світу [36 - 41]. Причиною кожного другого смертельного випадку серед дорослих осіб є ГІМ і мозковий інсульт [33]. Наслідки ГІМ позначаються через місяці і роки. Так, за даними Американської Асоціації Серця протягом 6 років після ГІМ, 18 % чоловіків і 35 % жінок переносять повторний ГІМ, 22 % чоловіків і 46 % жінок стають інвалідами через розвиток важкої серцевої недостатності (СН), а у 30-40 % хворих розвивається дисфункція лівого шлуночка (ЛШ) [42].

Ця проблема різною мірою зачіпає країни з низьким і середнім рівнем доходу [43 - 49]. Більше 80% випадків смерті від ССЗ відбувається в цих країнах майже в рівній мірі серед чоловіків і жінок. До 2030 року прогнозується, що близько 23600000 чоловік помре від ССЗ і, головним чином, від хвороб серця та інсульту. Щорічно у світі від хвороб серця і судин помирає 17500000 чоловік, причому 1,2 мільйона з них складають наші співвітчизники. Провідною нозологічною формою в структурі ІХС протягом багатьох років залишається ГІМ [1-3].

Особливість сьогодення полягає в тому, що 40 % смертей приходиться на людей працездатного віку - 25-64 років, і Україна не є виключенням у цьому питанні [4]. Поширеність хвороб серця і судин в основному залежить від способу життя та факторів ризику, а зміна способу життя і зниження факторів ризику може уповільнити розвиток захворювання як до, так і після появи клінічних симптомів [50 -52].

На відміну від європейських країн, де відзначається тенденція до зниження смертності від інфаркту міокарда (ІМ), в Україні, навпаки, інтенсивний показник в 6-8 разів перевищує смертність в країнах Європи, Японії, США [53 -55].

У сучасних дослідженнях показано, що основними причинами високої поширеності та смертності внаслідок ГІМ служать фактори ризику - артеріальна гіпертензія (АГ), куріння, цукровий діабет, дисліпідемія, рівень пульсового тиску, вік, сімейний анамнез, психоемоційне напруження і вживання алкоголю, а також надмірна маса тіла і ожиріння, темпи зростання якого набули загрозливих масштабів [42, 56 - 65].

За оцінками ВООЗ, ожиріння визнано неінфекційною "епідемією XXI століття" і відноситься до числа п'яти основних факторів ризику смерті. Епідеміологічні дослідження свідчать про стрімкий ріст кількості хворих з ожирінням у всіх країнах світу. Ожирінням (ІМТ>30) страждають від 9 до 30 % населення розвинених країн світу [66 -68]. Щорічно близько 2,8 млн людей помирають через надмірну вагу або ожиріння [69]. Ожиріння є гетерогенним захворюванням. Існують різноманітні фактори, що сприяють ожирінню: особливості генотипу, дисрегуляція процесів ліполізу й літогенезу, порушення гіпоталамо-гіпофізарної надниркової системи, дисфункція різних пептидів й нейротрансмітерів, порушення функцій центрів апетиту [70 - 73].

Уявлення про зв'язок надлишку жирової тканини з ССЗ було сформовано більше 60 років тому. Відомий клініцист Е.М. Тареєв в 1948 році писав: "Уявлення про гіпертоників найбільш часто асоціюється з ожирілим гіперстеніком, з можливим порушенням білкового обміну, із засміченням крові продуктами неповного метаморфозу - холестерином, сечовий кислотою ..." [74].

Сучасні епідеміологічні дослідження показали взаємозв'язок між ожирінням і ССЗ, а також між ожирінням та окремими серцево-судинними факторами ризику, такими як АГ і гіперліпідемія.При ожирінні виникає ряд гемодинамічних змін, зокрема, збільшення об'єму циркулюючої крові, ударного об'єму і серцевого викиду при відносно нормальному судинному опорі [75, 76]. Вважається, що високий артеріальний тиск у пацієнтів з ожирінням обумовлен, головним чином, збільшеним серцевим викидом при "неадекватно нормальному" периферичному опорі [75, 77].

В результаті дослідження INTERHEART було доведено, що ожиріння є самостійним фактором ризику ІХС [78]. Частота ІХС серед осіб обох статей і будь-якого віку прямо пропорційна ІМТ. Деякими авторами доведено, що показник відношення окружності талії до окружності стегон (ОТ/ОС) являє кращу залежність ожиріння і розвитку серцево-судинних ускладнень, ніж ІМТ [79 - 82]. При надмірній масі тіла зростання відносного ризику ІХС статистично незначуще, але при прогресуванні ожиріння ризик збільшується в 1,5-2 рази. Наприклад, серед жінок з ІМ хворі з надмірною масою тіла та ожирінням складають 74,6%, а з нормальною масою тіла - всього 25,4% [83].

Незважаючи на наявність тісного взаємозв'язку ожиріння і кардіоваскулярних порушень, молекулярно-генетичні основи залишаються не цілком визначеними. Відомо, що жирова тканина секретує велику кількість біологічно активних речовин - адипоцитокінів, які здатні надавати як місцевий ауто- і паракринний вплив, так і системну ендокринну дію, а також як сприяти, так і протидіяти розвитку ССЗ [84, 85]. Ожиріння є не тільки незалежним чинником ризику серцево-судинних ускладнень, але й пусковим механізмом розвитку ССЗ. Ендотелій судин - орган-мішень в умовах інсулінорезистентності при ожирінні.

Безумовно, на тлі ожиріння відбуваються зміни в будові і функції серця. Вплив ожиріння на серцево-судинну смертність може пояснюватися його впливом на компенсаторну зміну будови і функції міокарда, спрямоване на задоволення вищих метаболічних потреб. У огрядних людей адаптація серцевої діяльності призводить до ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), яка є важливим прогностичним фактором для формування ГІМ, раптової смерті і застійної СН незалежно від наявності АГ [86]. При супутній АГ відбувається перевантаження ЛШ з виникненням концентричної ГЛШ: у випадку, якщо потовщення стінки шлуночка йде не синхронно з його дилатацією, нерідко розвивається і систолічна дисфункція, що, у свою чергу, призводить до кардіоміопатії ожиріння і застійної СН. ГЛШ є також важливим фактором ризику раптової смерті та інших серцево-судинних ускладнень і високої смертності.

У зарубіжних джерелах з'явилося поняття "адіпозопатологія", під якою маються на увазі анатомічні та функціональні відхилення в адипоцитах і жировій тканині, здатні безпосередньо сприяти розвитку ССЗ через перикардіальні і периваскулярні ефекти на міокард і кровоносні судини [87].

Стрімкий зріст розповсюдженості ожиріння серед осіб працездатного віку, зв'язок надмірної маси тіла з ССЗ, а також вплив ожиріння на збільшення відсотка хворих з кардіальними катастрофами, такими як гострий коронарний синдром, ГІМ - змушують більш глибоко вивчати проблеми коморбідності у даної когорти хворих і обумовлює актуальність обраної проблеми.

1.2 Тропонін, копептин, MRproADM як індикатори ГІМ у хворих з ожирінням

Оцінка стану здоров'я пацієнта проводиться з використанням стандартних біологічних параметрів, які виступають в якості індексів, основними критеріями яких є наглядність, простота виконання та рання поява. Останнє положення особливо важливе у діагностиці невідкладних станів, таких як ГІМ. Саме тому у 2000 році кардіальний тропонін (крТ) замінив CK-MB як біомаркер вибору для діагностики ГІМ. Зміцнення позиції серцевих тропонінів як бажаних біомаркерів для діагностики ГІМ сьогодні очевидно як для дослідників, так і практичних лікарів. Чинний міжнародний документ, що містить критерії діагностики ГІМ, називає серцеві тропоніни «переважними біомаркерами для діагностики ГІМ» [8, 9]. Створення нових поколінь надчутливих тестів для вимірювання в крові серцевих тропонінів дозволяє виявити більшість випадків ГІМ вже при надходженні хворих у стаціонар [88, 89].

Тропонін - це білок, який звільнюється з міоцитів, коли відбувається незворотнє ушкодження міокарда. Основна структурна скорочувальна одиниця міоциту - саркомер, який утворює впорядковано розташовані товсті і тонкі волокна. Тонкі містять волокна актину і тропонін-тропоміозиновий комплекс.

Тропоніни (I, T і С) у співвідношенні 1: 1: 1 входять до складу тропонінового комплексу, який пов'язаний з тропоміозином, який разом з актином утворює тонкі філаменти міоцитів - дуже важливий компонент контрактильного апарату клітин поперечно-смугастої мускулатури. Всі три тропоніни беруть участь у кальцій-залежній регуляції акту скорочення-розслаблення [90].

Тропонін І є інгібуючою субодиницею цього комплексу, що зв'язує актин в період розслаблення і гальмуючою АТФазну активність актоміозину, таким чином, запобігаючи м'язовій контрактації в умовах відсутністі іонів кальцію.

Тропонін Т є регуляторною субодиницею, яка прикріпляє тропоніновий комплекс до тонких філаментів, і, тим самим, бере участь у кальцій-регульованому акті скорочення.

Тропонін С є кальцій-зв'язуючою субодиницею і містить чотири кальцій-рецепторні ділянки.

Тропонін I і тропонін Т існують в трьох ізоформах, унікальних за структурою для кожного типу поперечно-смугастих м'язів (швидких, повільних і серцевих), тому що кодуються різними генами. Кардіальна ізоформа тропоніну I істотно відрізняється від ізоформи тропоніну I, що локалізується у скелетній мускулатурі. Близько 44 % дільниць амінокислотного ланцюга кардіальної ізоформи тропоніну I специфічні для цього білка. Крім того, тропонін I містить додатковий N-термінальний поліпептид, що складається з 31 амінокислотного залишку. Таким чином, тропонін I - абсолютно специфічний міокардіальний протеїн. Молекулярна вага тропоніну I - близько 24000 дальтон.

Кардіальна форма тропоніну Т також значно відрізняється за своєю молекулярною структурою від двох типів тропоніну Т, що локалізуються в скелетній мускулатурі (швидкі і повільні м'язи): є 43 % відмінностей в амінокислотній послідовності м'язів тропоніну Т серця і повільного скелетного м'яза і 56 % відмінностей від швидкого скелетного м'яза. Таким чином, тропонін Т - абсолютно специфічний для серця білок. Молекулярна вага тропоніну Т - 34500 дальтон. КрТI і тропонін Т можуть бути віддиференційовані від аналогічних білків скелетних м'язів імунохімічно за допомогою моноклональних антитіл, що і використовується в методах їх іммунотестування [90].

Кардіальний тропонін С у протилежність тропоніну I і тропоніну Т абсолютно ідентичний за структурою м'язовому тропоніну С і, отже, не є кардіоспеціфічним протеїном.

При пошкодженні міокарда, через 4-6 годин внаслідок розвитку незворотніх некротичних змін тропонін надходить до периферичного кровотоку, пік концентрації досягається в перші 12-24 години від моменту виникнення ГІМ. Кардіальні ізоформи тропоніну довгостроково зберігають свою присутність в периферичній крові: тропонін I визначається на протягом 5-7 днів (0-0,5 нг/мл), тропонін Т визначається до 14 днів (0-0,1 нг/мл). Дослідження тропоніну I доцільно проводити при обстеженні пацієнтів як в ранні, так і в пізні терміни після прояву клінічної симптоматики. Навіть незначне підвищення рівня тропонінів свідчить про додатковий ризик для хворого, оскільки доведено існування чіткої кореляції між рівнем зростання тропоніну в крові і розміром зони ушкодження міокарда. Цей тест корисний при вирішенні питань вибору тактики ведення хворих з гострим коронарним синдромом, включаючи пацієнтів з нестабільною стенокардією. При нормальному стані ССС тропонін не повинен визначатися в периферичному кровотоці. Його поява - тривожний сигнал про некротичне пошкодження тканини міокарда. При гострому коронарному синдромі підвищений рівень тропоніну I розцінюють як ознаку ішемії міокарда, зумовленої активацією і агрегацією тромбоцитів і яка веде до некрозу. Підвищення концентрації тропоніну I у пацієнтів з нестабільною стенокардією говорить про несприятливий прогноз і ризик розвитку ІМ в найближчі 4-8 тижнів. Специфічність визначення кардіального тропоніну I в крові становить 95 % і перевершує специфічність для КФК, ЛДГ та міоглобіна.

Розвиток ГІМ супроводжується великим руйнуванням кардіоміцитів і значним викидом в кров кТрТ, рівень якого може підвищуватися в 20 - 400 разів. Кількість кТрТ в крові збільшується пропорційно обсягу і глибині ГІМ. Специфічність визначення кТрТ в крові при ГІМ досягає 90 - 100% і перевершує специфічність для КФК, ЛДГ, міоглобіну, наближаючись до такої для легких і важких ланцюгів міозину, фракції КФК-МВ [91, 92]. Інтервал абсолютної діагностичної чутливості при ГІМ для кТрТ становить 125 - 129 годин, для КФК і ЛДГ - 22 і 70 годин відповідно. Рівень важких ланцюгів міозину починає підвищуватися тільки з середини 2-х діб, перевищуючи вихідні значення в 5 - 6 разів, і знижується через тиждень після виникнення ГІМ.

Тропонін високо специфічний до серцевої тканини і точно діагностує ІМ з історією ішемічного болю або змін на ЕКГ, що відображають ішемію. Рівень серцевого тропоніну залежить від розміру інфаркту [93], таким чином, даючи лікарям уявлення про прогноз наступного інфаркту міокарда. Позитивний тропонін пов'язаний з підвищеним ризиком несприятливого результату протягом 30 днів (HR 1,96, P = 0,003).

КрТ показують міокардіальну специфічність тканини і високу чутливість [94]. При ГІМ тропонін Т підвищується в крові вже через 3 - 4 години після початку больового нападу, пік його концентрації припадає на 3 - 4-ту добу, протягом 5 - 7 днів спостерігається "плато", потім рівень тропоніну Т поступово знижується, проте залишається підвищеним до 10 - 20-го дня [94 - 96].

Однак, після реперфузійної терапії фактичний рівень тропоніну може ввести в оману через феномен вимивання. Пік рівня тропоніну виникає через 12 годин і залишається підвищеним протягом 10 днів або більше. Недивлячись на те, що використання тропоніну для діагностики ГІМ і стратифікації ризику має допомогати прийняти рішення в управлінні пацієнтів з болем у грудях, 12-годинне очікування рівнів піку залишається ахілесовою п'ятою цього біомаркера. Більш чутливі форми тропоніну [97] і нові біомаркери були введені, щоб виправити цей недолік.

Активація циркулюючих (плазмових) і локальних (міокардіальних) нейрогормональних систем відіграє важливу роль у патогенезі ІМ та його ускладнень і спочатку носить компенсаторний характер для підтримки адекватної насосної функції серця у відповідь на гемодинамичне перевантаження та зменшення маси функціонуючого міокарда, проте в подальшому може набувати дезадаптивний характер [7]. Більшість нейрогуморальних зрушень опосередковується у вигляді вазоконстрикторних і вазодилататорних реакцій. Перші реалізуються через симпато-адреналову систему (САС), ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), вазопресин, антидіуретичний гормон, серотонін, ендотелін, тромбоксан А2; другі - через калікреїн- кінінову систему, систему мозкових натрийуретичних пептидів (МНП), простагландини I2 Е2, ендотелій залежний розслабляючий фактор, АДМ та інші [7].

Активація нейрогуморальних систем у гострому періоді ІМ сприяє розширенню зони некрозу, розвитку ішемії міокарда, порушенню ритму серця та гострої серцевої недостатності (ГСН) [7]. Підвищення активності нейрогормональних систем, яке зберігається в більш пізні терміни після перенесеного інфаркту міокарда призводить до розвитку патологічного ремоделювання серця, що проявляється синдромом хронічної серцевої недостатності, дисфункцією міокарда ЛШ та порушеннями ритму серця [7]. Незважаючи на велику кількість виявлених і досліджуваних нейрогормонів, наші знання про роль цих пептидів у розвитку ІМ та його ускладнень на сьогодні вельми обмежені. Механізми впливу нейрогормонів на прогноз також до кінця не вивчені. У більшості досліджень в якості кінцевих точок використовуються показники летальності або основні серцево-судинні ускладнення, оскільки їх легко визначити, але всі вони можуть бути наслідком різних патофізіологічних процесів [7].

Діючі рекомендації Європейського кардіологічного товариства 2015 року з лікування гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST (ГКСБПST) повідомляють: «Рання діагностика гострого коронарного синдрому може бути поліпшена визначенням таких нових біомаркерів, як серцевий білок, що зв'язує жирні кислоти (БСЖК), альбумін, модифікований ішемією, а також маркерів системного стресу (копептин) »[9].

Копептин був вперше описаний Holwerda в 1972 році [98]. Виявлення глікопептиду було дивовижним. Ніколи раніше не виділяли гликопротеїд такої відносно низької молекулярної маси (екстракт із задніх долей гіпофіза свиней, який містить глікопептид з молекулярною масою близько 3200) [98]. Попередником для вазопресину і копептину є пре-провазопресин, який складається з 164 амінокислот, у тому числі сигнального пептиду, вазопресину, копептину і нейрофізину II.

Процес синтезу в першу чергу здійснюється за рахунок ендокринного механізму в ядрах гіпоталамуса (паравентрикулярного і супраоптичного в крупноклітинних нейронах). Про-вазопресин потрапляє в задню частину залози через воронку гіпофіза. Зрілий вазопресин виділяється на наступній стадії за участю ферментативних перетворень за допомогою копептину і нейрофізину II. Секреція з нейрогіпофіза відбувається у відповідь на осмотичні і гемодинамічні зміни (перепад тиску) [11]. Інший синтетичний шлях проходить через парвоцелюлярні нейрони - так звані гормонпродуцюючі нейрони у гіпоталамусі, де він синтезується в кортикотропін-рилізинг гормон. У цьому випадку вазопресин безпосередньо впливає на ендокринні клітини гіпофіза через портальну циркуляцію. Виділення адренокортикотропіну (АКТГ) і кортизолу у відповідь на стресову стимуляції показує значний синергізм між кортикотропін-рилізинг гормоном і вазопресином, який підтверджує важливість стресу як важливого фактора у запуску виробництва вазопресину, який потім стимулює вивільнення АКТГ [11, 99, 100].

Копептин є більш стабільним сурогатом вазопресину з відомими ефектами впливу на осморегуляцію і серцево-судинний гомеостаз. Вазопресин, як вважають, сприяє [101] підвищенню периферичного судинозвужувального опіру, таким чином, збільшуючи навантаження і напругу шлуночка [102]; збільшення синтезу білка в міоцитах, що призводить до гіпертрофії і [103] вазоконстрикції коронарних артерій. Ці ефекти опосередковані рецептором V1, в той час як вплив на V2 - рецептори викликає затримку води в ниркових канальцях. Вазопресин діє на три типа рецепторів: V1, який відповідає за вазоконстрикцію; V2, який має антидіуретичний ефект; і V3, який бере участь у звільненні АКТГ [11]. V1 рецептори найчастіше знаходяться в межах гладких м'язів артеріальної стінки і викликають вазоконстрикцію через внутрішньоклітинний приплив іонів кальцію через G-protein [11]. V1 рецептори також розташовані в клітинах серцевого м'яза, але їх ефективність не була уточнена [104]. V2 рецептори знаходяться в ниркових канальцях і, збільшуючи внутрішньоклітинний циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ), надають подвійну дію на воду: вони сприяють збільшенню синтезу матричної рибонуклеїнової кислоти, що кодує аквапорін 2 - білок, який утворює мембранні канали; і також вони беруть участь у транспорті цього білка в ниркові збірні канальці, що дозволяє воді поглинатися з сечі [11]. Ці рецептори в даний час є мішенню для фармакологічної терапії [105,106].

Є кілька гіпотез, що пояснюють швидке вивільнення вазопресину/копептину після ГІМ. Вазопресин швидко реагує як частина осі ендокринного стресу, що призводить до вивільнення АКТГ і кортизолу. Копептин вважається швидким і негайним біомаркером індивідуальної стресової відповіді [103]. Альтернативою секреції тригера вазопресину/копептину із задньої долі гіпофіза може бути стимуляція барорецепторів загрозою гіпотензії в результаті ІМ або прямого пошкодження серцевих барорецепторів. Вищевказана можливість підтверджується тим фактом, що найбільше підвищення рівня копетину після ГІМ спостерігається у хворих з STEMI [101].

Копептин є глікозильованою, 39-аміно-кислоти довжиною С-кінцевою частиною прогормона вазопресину і продуцюється разом з вазопресином в процесі обробки попередника з нейрогіпофізу після гемодинамічного чи осмотичного стимулів (гіповолемія, гіпонатріємія, підвищення осмотичного тиску, біль, стрес, гіпоксія, гіперкапнія і ацидоз), а також є гормоном ендокринного стреса. На відміну від вазопресину копептин дуже стабільний в плазмі крові при кімнатній температурі, що дає можливість надійного виміру. Збільшення концентрації копептину після ГІМ було вперше повідомлено Каном і співавт. [107] з найвищими значеннями, зареєстрованими на 1 день і подальшим зниженням протягом найближчих 2-х - 5 днів. Концентрації копептину були вище у пацієнтів, які померли або були з серцевою недостатністю в порівнянні з рештою. Копептин є стабільним і легко досліджуваним. Враховуючи, що кілька досліджень зосередилися на участі копептину в різних патологіях (ГІМ, кардіоміопатія Такоцубо, інсульт, сепсис), використання копептину стало добре відомим в якості відповідного маркеру з урахуванням індивідуальних рівнів стресу [11, 108-110]. Раніше опубліковані дані показали діагностичне та прогностичне значення використання копептину в комбінації з серцевим тропоніном у пацієнтів на ГІМ [107, 111, 112]. Копептин на додаток до негативного тропоніну Т може виключити ГIМ [113]. У разі рівня копептину <14 пг/мл і рівня тропоніну Т <0,01 можна виключити ГІМ з площею під ROC-кривою 0,97 (негативна прогностична цінність 99,7 %), усуваючи потребу в моніторингу і серійних аналізах крові у більшості хворих.

Також є дані, що вимірювання копептину дозволяє швидко виключити ГІМ у пацієнтів з підозрою на гострий коронарний синдром (ГКС) [112,113]. В одному дослідженні 487 послідовних пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії [113] рівень копептину підвищився (> 14 мкмоль/л) протягом 4 годин після появи симптомів, незважаючи на те, що рівні кардіального тропоніну Т не зростали (<99-а процентиль верхнього діапазону завдання). Ці дослідження показують, що додавання копептину може бути корисно для виключення ГІМ у пацієнтів з підозрою на ГКС.

Цікавим є питання щодо участі копептину у патогенезі ожиріння і метаболізму жирової тканини. Згідно Enhцrning підвищений рівень копептину асоціюється зі збільшенням ІМТ [12, 13].

Копептин є маркером нейро-гормонального стресу, що робить його також корисним в стратифікації ризику при сепсисі [114] та інших захворювань і, отже, не є специфічним тільки для ССС.

Було виявлено, що копептин є прогностичним маркером смертності або СН протягом 60 днів після ГІМ [107]. Крім того, вплив копептину на дисфункцію ЛШ зберігається протягом тривалого періоду після гострої події [113].

АДМ, 52-амінокислотний пептид з C-кінцевим амідуванням, вперше був виділений з клітин феохромоцитоми людини групою японських вчених, які скринінгували ці клітини, шукаючі пептиди, які збільшують рівень цАМФ у тромбоцитах [114]. Фізіологічно, цей гормон має натрійуретичну, судинорозширювальну та гіпотензивну дію [117]. Виділення АДМ можна знайти в багатьох тканинах і системах органів, у тому числі серцево-судинній, нирковій, легеневій, судинах головного мозку, шлунково-кишкового тракту та ендокринної тканини, де він функціонує як циркулюючий гормон, а також як місцевий аутокринний і паракринний ефектор. АДМ є гемодинамічно активним судинорозширювальним пептидом із потужною гіпотензивную дією [118]. Він також демонструє гострий інотропний, судинорозширювальний, сечогінний і натрійуретичний ефект, і він інгібує продукцію альдостерону. Існують дані, що АДМ є одним з найважливіших агентів в розвитку та регуляції метаболізму жирової тканини [15].

Також АДМ має антигіпертрофічний, антиапоптотичний, антифіброзний, антиоксидантний ефект і ефекти ангіогенезу. Біологічна активність АДМ в ССС заключається у розширенні судин [119] через виробництво оксиду азоту [120], збільшення серцевого викиду [121] і індукування діурезу [122]. АДМ також може мати застосування в якості маркера захворювання.

АДМ, який синтезується як частина більшої молекули попередника, називається препроадреномедулін. У людини цей попередник складається з 185 амінокислот [116]. Тим не менш, точне вимірювання АДМ до недавнього часу було затруднено через його дуже обмежену стабільності у пробірці і, таким чином, було відсутнє повне розуміння його діагностичного та терапевтичного потенціалу. Проте, був розроблений новий метод імуноаналізу. Він вимірює концентрацію неактивного стабільного фрагменту білка, який вивільнюється в системний кровоток в процесі синтезу АДМ. Будучи названим MRproADM, він є стійким фрагментом про-АДМ, який виробляється в співвідношенні 1:1 з активним АДМ. АДМ важко виміряти в плазмі, бо він частково утворює комплекс з чинником комплементу Н і швидко виводиться з кровотоку [123]. Таким чином вимірювання сироваткових рівнів МRproADM точно відображає рівень АДМ [124], і дозволяє виробляти функціональні клінічні проби для визначення концентрації АДМ [124-127]. Згідно цієї стратегії перспективні дослідження оцінили важливість визначення адреномедуліну у пацієнтів відділення невідкладної допомоги. У нещодавно опублікованному дослідженні BACH (біомаркери при ГСН) основною прогностичний кінцевою точкою було використання МRproADM порівняно з B-типом МНП для прогнозування 90- денної смертності у пацієнтів з діагнозом ГСН [128]. Передбачення виживання протягом 90 днів для МR-proADM було 73 % (95 % довірчий інтервал [CІ]: від 70 % до 77 %), в той час як для МНП- 62 % (95 % CІ: 58 % до 66 %) (р < 0,001).

Крім тропоніну [129], копептин та АДМ ще не розповсюджені прогностичні маркери, що точно пророкують короткострокову смертність. Нарешті, в той час як підвищений рівень АДМ пов'язан з підвищеним ризиком короткочасної смертності, низький рівень дозволяє прирівняти його до низького ризику смертності. Крім того, слід враховувати, що МRproADM є неспецифічним гемодинамічним маркером. Незалежно від наявності ГСН, високий його рівень свідчить про серйозність основного захворювання і необхідності відповідного втручання. У кінцевому рахункуАДМ може бути схожий на тропонін в тому, що це маркер, який пророкує короткострокову смертність, результати якого можуть замінити загальну клінічну картину.

Тим не менш, недавнє дослідження з використанням MRproADM показав, що після ГІМ, збільшення MRproADM було пов'язано зі смертю, СН [107].

Продемонстровано, що рівень АДМ в плазмі крові істотно збільшується у пацієнтів з ГІМ. Так, відмічено, що у пацієнтів з ГІМ концентрація АДМ в плазмі крові на 2-й день від початку захворювання значно збільшувалася (12,3 ± 8,8 проти 4,9 ± 1,0 пмоль / л, p <0,001) в порівнянні зі здоровими людьми [130]. Відзначено підвищення вмісту АДМ в плазмі крові при дисфункції ЛШ. Експериментально встановлено, що стимулюючий вплив на синтез АДМ in vitro надають цитокіни, зокрема, інтерлeйкін 1в і ФНОб, вміст яких при ГІМ збільшується паралельно з пошкодженням міокарда [131]. Ці результати припускають, що і дисфункція ЛШ, і зміни периферичного судинного опору беруть участь у підвищенні концентрації АДМ в плазмі крові у пацієнтів з ГІМ і що високі значення останнього обумовлені тяжкою дисфункцією ЛШ. Встановлено зв'язок між збільшеним вмістом АДМ в плазмі крові та наявністю СН, яка ускладнює ГІМ [132]. Крім того, продемонстрован негативний кореляційний зв'язок між плазмовим вмістом АДМ і фракції викиду (ФВ) ЛШ [130]. Ця обставина стала приводом для оцінки прогностичного значення АДМ у пацієнтів з ГІМ. Встановлен зв'язок між плазмовою концентрацією АДМ на 2- 4 добу ГІМ і смертністю. Разом з тим, оскільки при ГІМ пік концентрації АДМ в плазмі крові відзначається в більш ранній період (1- 2 доба від початку захворювання), показано прогностичне значення концентрації АДМ в плазмі крові на 2 добу ГІМ [130]. При додатковому аналізі у пацієнтів з тяжкою дисфункцією ЛШ відмічено, що вміст АДМ в плазмі крові на 2 добу було істотно вище у померлих згодом пацієнтів, ніж у тих, що вижили. При цьому ФВ ЛШ істотно не відризнялася між цима двома групами. Автори зробили висновок, що концентрація АДМ в плазмі крові на 2 добу ІМ може доповнювати ФВ ЛШ як прогностичний маркер, особливо у пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ.

Таким чином, копептин і MRproADM поряд з кТрІ займають важливе і перспективне місце у діагностиці гострих коронарних подій, проте невивченим залишається роль даних факторів у перебігу ГІМ за наявності ожиріння, а також можливий вплив ожиріння на динаміку цих індикаторів, що потребує подальших досліджень.

1.3 Терапевтичнi аспекти ведення хворих на ГІМ з ожирінням

На сьогодні ключова роль упатогенезі основних захворювань ССС відводиться дисбалансу нейрогуморальних систем. Цей дисбаланс виражається в перевазі вазоконстрикторних, антидіуретичних, проліферативних систем, з яких найважливішу роль відіграє РААС, і ослабленням протилежних систем - оксиду азоту, брадикініну, простацикліну, натрийуретичних пептидів. Успіхи, досягнуті протягом останніх десятиліть в лікуванні ССЗ, значною мірою обусловлені впровадженням у широку клінічну практику препаратів, що знижують активність РААС. У 1975 році медицина отримала можливість впливати на РААС, коли D. Cushman і M. Ondetti синтезували каптоприл, який став першим представником великої групи лікарських препаратів, відомої під назвою інгібітори ангіотензин I-перетворюючого ферменту (ІАПФ). Незабаром були синтезовані два інших ІАПФ - лізиноприл і еналаприл.

В даний час є кілька десятків хімічних сполук, здатних гальмувати активність перетворення ангіотензину I в біологічно активний ангіотензин II (АІІ). Більше десятка ІАПФ дозволені для клінічного застосування. За ці десятиліття відбулося становлення і розквіт епохи доказової медицини та іАПФ зайняли міцні позиції в переліку основних засобів лікування АГ, хронічної серцевої недостатності (ХСН), безсимптомної дисфункції ЛШ і ІХС [133, 134].

Рівень аретріального тиску (АТ) має великий вплив на ризик повторних коронарних подій у хворих на ІХС, крім цього, АГ, як правило, передує або продовжує супроводжувати СН. Однак лише деякі дослідження вивчали роль зниження АТ в лікуванні хворих на ІХС із СН. У дослідженні НОТ (Hypertension optimal treatment) було виявлено, що частота інсультів у хворих з ІХС нижче при максимально низькому цільовому АТ. Дослідження INVEST (The International Verapamil SR-Tradolapril Study) показало, що лікування хворих на ІХС верапамілом (у поєднанні з іАПФ) в порівнянні з в-блокаторами (у поєднанні з діуретиками) знижує частоту коронарних подій в рівній мірі. Сучасним вимогам до антигіпертензивних препаратів повною мірою відповідають ІАПФ.

Призначення ІАПФ при ІМ довгий час було предметом дискусії. З одного боку, їх застосування в перші години гострого ІМ повинно бути максимально ефективним з точки зору зменшення/попередження постінфарктного ремоделювання серця на найбільш ранніх етапах його виникнення. З іншого боку, це може бути небезпечним у разі нестабільної гемодинаміки, коли вазодилататори через зниження АД можуть викликати зменшення коронарного кровотоку і ішемічне пошкодження міокарда.

В основі антигіпертензивної дії ІАПФ лежить їх здатність пригнічувати активність ангіотензин I-перетворюючого ферменту (або кінінази II) і, таким чином, одночасно впливати на функціональну активність РААС і калікреїн-кінінову системи [133]. Гальмуючи активність ангіотензин I-перетворюючого ферменту, ІАПФ зменшують утворення А II і в кінцевому рахунку послаблюють основні серцево-судинні ефекти активації РААС, у тому числі артеріальну вазоконстрикцію і секрецію альдостерону.

Гальмуючи активність кінінази II, ІАПФ зменшують інактивацію брадикініну та інших кінінів та сприяють накопиченню цих речовин в тканинах і крові. Кініни самі по собі або через вивільнення простагландинів Е2 і I2 мають судинорозширювальну і натрійуретичну дію. Крім того, ІАПФ, зменшуючи перетворення А I в А II, призводять до підвищення вмісту А I в крові і тканинах. Накопичення ж А I сприяє підвищеному його перетворенню в А II, що володіє вазодилатуючою і натрійуретичкою дією. При лікуванні ІАПФ також зменшується утворення інших вазоконстрикторних і антинатрийуретичних речовин, таких, як норадреналін, вазопресин, ендотелін-1. З іншого боку, при терапії ІАПФ відновлюється порушена функція ендотелію, тобто його здатність вивільняти оксид азоту (ендотеліальний фактор розслаблення).

...