Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ХАРЬКОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

УДК 616.98:579.88-022.7]-036.87-07-08-031.81-036.1

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Комплексное лечение урогенитальных микст-инфекций (хламидиоз, трихомоноз, микоплазмоз, герпес) в комбинации с производными бензимидазола, озонотерапией и фототерапией

14.01.20 - кожные и венерические болезни

Лукьянов Игорь Эдуардович

Научный руководитель: Беловол Алла Николаевна, доктор медицинских наук, профессор

Харьков - 2015

Содержание

Список условных обозначений

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Проблема урогенитального трихомоноза и микст-инфекций

1.2 Медикаментозные методы лечения протозойно-бактериальных урогенитальных инфекций

1.3 Немедикаментозные методы лечения хронической урогенитальной микст-инфекции

2. Материалы и методы исследований

2.1 Характеристика обследованных пациентов

2.2 Лабораторная диагностика Chlamydia, Trichomonas, Mycoplasma, Herpes virus

2.3 Исследование перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты

2.4 Оценка врожденного и приобретенного иммунитета

2.5 Оценка половой и репродуктивной функции

2.6 Статистическая обработка данных

3. Результаты собственных исследований

3.1 Клинические и социальные особенности больных с урогенитальнымимикст-инфекциями (хламидиоз, трихомоноз, микоплазмоз, герпес)

3.2 Разработка дополнительной медикаментозной и озонотерапии для улучшения эффективности традиционной этиотропной терапии урогенитальных инфекций

3.3 Производные бензимидазола, иммунотерапия, озонотерапия в клиническом и микробиологическом излечении больных урогенитальной микст-инфекцией

3.4 Нормализация перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных, пролеченных по поводу урогенитальной микст-инфекции

3.5 Динамика показателей врожденного иммунитета у больных урогенитальной протозойно-бактериальной инфекцией после лечения по разработанным методикам

3.6 Динамика показателей приобретенного иммунитета у больных урогенитальной протозойно-бактериальной инфекцией после лечения по разработанным методикам

3.7 Коррекция репродуктивной и сексуальной дисфункции у больных урогенитальной микст-инфекцией

4. Обсуждение результатов

Выводы

Список использованных источников

Приложение

Список условных обозначений

АОС - антиоксидантная система

ДК - диеновые коньюгаты

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ИФА - иммуноферментный анализ

КФМТ - квазилазерная фотомагнитотерапия

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛКТ - лизосомально-катионный тест

МДА - малоновый диальдегид

НСТ_спон. - тест спонтанного восстановления нитросинего тетразолия

НСТ_стим. - тест стимулированного восстановления нитросинего тетразолия

НЭИ - низкоэнергетическое электромагнитное излучение

ОАОА - общая антиоксидантная активность

ОАОЗ - общая антиоксидантная защита

ОТ - озонотерапия

ПЗФ - показатель завершенности фагоцитоза

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РВ ОАОА - резервные возможности общей антиоксидантной активности

СРО - свободнорадикальное окисление

СЦК - средний цитохимический коэффициент

ТЛ - титр лизоцима

УГВИ - урогенитальная герпес-вирусная инфекция

УППТ - усилители антипротозойных терапии

ФП - фагоцитарный показатель

ФСГ - фолликулинстимулирующий гормон

ФЧ - фагоцитарное число

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ШО - шиффовые основания

5-НИ- 5-нитроимидазол

Введение

Актуальность темы. Актуальность проблемы урогенитальных инфекций обусловлена не только их значительной распространенностью, но и многофокусностью поражения половых органов, высокой частотой осложнений (сексуальной дисфункцией, бесплодием, патологией беременности, родов и новорожденных), а также отсутствием эффективной терапии и частыми рецидивами заболеваний [35, 53, 68, 69, 76, 79, 80, 82, 83, 85, 86, 88, 111, 139, 145, 146, 147]. Течение патологического процесса, особенно при сочетанной урогенитальной инфекции, как правило, бывает мало- и асимптомным с высокой торпидностью к проводимой терапии, с формированием многофокусных поражений, что приводит к возникновению условий для появления рецидивов заболевания [85, 113, 118, 136, 141].

По мнению большинства авторов в последние годы инфекции, передающиеся половым путем, (ИППП) как моноинфекция встречаются редко и представляют собой смешанный протозойно-бактериальный процесс, что определяет топографию и выраженность поражения [10, 60, 84]. При этом важны как биологические свойства микроорганизмов, формы их паразитирования, так и свойства макроорганизма, определяющие недостаточность иммунологического контроля. Это приводит к развитию различных видов персистенции с длительным инфицированием с прогрессирующей деструкцией пораженных тканей и нарушением функции. Лечение таких больных только традиционными этиотропными препаратами часто не дает ожидаемых результатов. Необходима целевая патогенетическая терапия [2, 43, 44, 71, 87, 97, 98].

При сочетанной протозойно-бактериальной микст-инфекции, наблюдаемой в 80-90 % случаев хронических, многоочаговых поражений, восстановление активности иммунной системы является условием успеха терапии, включающей антипротозойные, антибактериальные, противовирусные средства, а также патогенетическое лечение [2, 11, 71, 97, 136]. Патогенные микробиоценозы урогенитального тракта у 17-22 % супружеских пар приводят к возникновению бесплодия, а у беременных женщин более чем в 50 % случаев вызывают самопроизвольные аборты или преждевременные роды [119, 163, 180]. У мужчин микст-инфекция мочеполовых органов у 35 % осложняется поражением предстательной железы, у 16 % - придатков яичек, у 5 % -мочевого пузыря [88, 111].

Возможности одновременного воздействия на возбудителей и организм больных выявлены при системном и местном применении методов озонотерапии (ОТ). Наличие озона, молекулярного и атомарного кислорода, а также и промежуточных продуктов окисления (озонидов, пероксидов, свободных радикалов, синглетного кислорода и т. д.) вызывает терапевтический эффект [120]. Доказан антимикробный, фунгицидный, антивирусный, противовоспалительный, иммуномодулирующий и дезинтоксикационный потенциал ОТ. Активные формы кислорода стимулируют обменные процессы и улучшают реологические свойства крови [3, 40, 56, 57, 62, 102]. Поэтому ОТ представляется перспективной при лечении хронических, осложненных ИППП в качестве сопутствующей, патогенетической.

Таким образом, проблема хронической микст-инфекции при наличии протозойно-микробных ассоциаций возбудителей вызывает необходимость разработки и поиска новых способов фармакологического и немедикаментозного воздействия для обеспечения эффективной санации организма, сокращения длительности лечения, предупреждения развития осложнений и рецидивов заболевания.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Харьковского национального медицинского университета и является фрагментом двух тем кафедры дерматологии, венерологии и медицинской косметологии «Комплексное лечение инфекционных уретритов с использованием физиотерапевтических средств» (№ госрегистрации 0111U001397), «Обоснование методологии восстановления сексуального и репродуктивного здоровья мужчин с эякуляторного нарушениями» (№ госрегистрации 0113U002275). Диссертант выполнил фрагменты, посвященные обоснованию медикаментозно-физиотерапевтической тактики при хронической сочетанной урогенитальной инфекции.

Цель и задачи исследования. Цель - повысить эффективность лечения урогенитальных микст-инфекций, вызванных хламидиями, трихомонадами, микоплазмами, герпесвирусами, путем разработки комплекса физико-химических методов терапевтического воздействия на их основные патофизиологические механизмы.

Задачи исследования:

1. Выявить распространенность смешанных урогенитальных инфекций, социально-демографические особенности и клинико-лабораторные проявления при заражении трихомонадами, хламидиями, микоплазмами, герпесвирусами и условно-патогенной микрофлорой.

2. Разработать методы комплексного лечения больных с урогенитальной микст-инфекцией с применением производных бензимидазола, общей и местной озонотерапии и квазилазерной электромагнитной фототерапии.

3. Определить роль перекисного окисления липидов и общей антиоксидантной системы в патогенезе смешанной протозойно-бактериальной инфекции мочеполовых органов и возможность их коррекции с помощью разработанных методов лечения.

4. Оценить нарушения врожденного и приобретенного иммунитета у больных с урогенитальной микст-инфекцией и возможность их нормализации с помощью разработанных методов лечения.

5. Оценить нарушения репродуктивной и копулятивной функции у больных с урогенитальной микст-инфекцией и возможность их нормализации с помощью разработанных методов лечения.

Объект исследования: сочетанные урогенитальные инфекции.

Предмет исследования: эффективность озоно- и лазеротерапии в комплексе с усилителями противопротозойной терапии; динамика показателей защитных сил организма больных с урогенитальными микст-инфекциями.

Методы исследования: клинические, лабораторные, биохимические, иммунологические и статистические.

Научная новизна полученных результатов. Изучена частота и характер микробных ассоциаций в зависимости от возраста, пола и социально-семейного положения, а также их взаимосвязь с перенесенной и сопутствующей патологией. Определены информативность клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования при выявлении возбудителей и топическом анализе поражений при микст-инфекции. Впервые проведена оценка эффективности лечения протозойно-микробной микст-инфекции традиционной терапией при ее усилении оригинальными медикаментозными и физиотерапевтическими средствами. Разработан способ преодоления устойчивости трихомоноза к традиционному лечению за счет сочетанного применения препаратов группы 5-нитроимидазолов с противопаразитарными препаратами. Разработана эффективная терапия больных с урогенитальной микст-инфекцией с применением оригинальных методик общей и местной озонотерапии. Впервые при урогенитальной микст-инфекции проведено исследование метаболизма (перекисное окисление липидов и антиоксидантная система) и оценку состояния врожденного и приобретенного иммунитета. Впервые изучены возможности коррекции репродуктивной и сексуальной дисфункции у больных с урогенитальной микст-инфекцией методами квазилазерной фотомагнитотерапии (КФМТ) в комплексе с озонотерапией.

Практическое значение полученных результатов. Разработана терапия, позволяющая преодолеть устойчивость трихомонад к лечению нитроимидазольными препаратами в виде 10-дневных курсов противоглистных препаратов (альбендазол или мебендазол), что позволяет достигать элиминации трихомонад (патент на полезную модель № 5477 от 15.03.05; патент на полезную модель № 5478 от 15.03.05; патент на полезную модель № 75397 от 26.11.12; патент на полезную модель № 80882 от 10.06.13). Предложен способ лечения протозойно-бактериальных уретропростатитов с использованием общей и местной озонотерапии, который повысил эффективность купирования воспалительных очагов в мочеполовых органах и обеспечил профилактику их рецидивов (патент на полезную модель № 54447 от 10.11.10; патент на полезную модель № 61201 от 11.07.11). Для контроля состояния оксидантного метаболизма при озонотерапии предложен способ экспресс-определения общей антиоксидантной активности плазмы (патент на полезную модель № 66050 от 26.12.11). Разработан и внедрен способ лечения озонотерапией с квазилазерной магнитотерапией в сочетании с медикаментозной терапией и психокоррекцией, позволивший у больных с урогенитальной микст-инфекцией добиться ликвидации копулятивных и репродуктивных дисфункций. урогенитальный бактериальный иммунитет

Результаты работы используются в работе Коммунального учреждения «Запорожский областной кожно-венерологический клинический диспансер» Запорожского областного совета, Коммунального учреждения «Одесский областной кожно-венерологический диспансер», Полтавского областного клинического кожно-венерологического диспансера, а также в учебном процессе кафедры дерматовенерологии и ВИЧ/СПИДа Харьковской медицинской академии последипломного образования.

Личный вклад соискателя. Диссертантом самостоятельно проведен анализ литературных данных, разработан план исследований, подобраны апробированные методы исследований. Соискателем проведены клинико-лабораторные обследования больных, их лечение разработанным методом, обработка данных. Научные положения и выводы сделаны исключительно автором.

Автором совместно с Ю.И. Козиным, сотрудником Харьковского национального медицинского университета, изучены особенности процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, динамика показателей врожденного и приобретенного иммунитета у больных с сочетанной протозойно-урогенитальной микст-инфекцией при лечении их методами озонотерапии, установлена ??возможность коррекции репродуктивно-сексуальной дисфункции методами квазилазерной фотомагнитотерапии и обосновано включение в комплексную терапию метода озонотерапии и противопротозойных препаратов.

Диссертантом не были использованы результаты и идеи соавторов публикаций.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции с международным участием «Актуальні питання профілактики, діагностики та лікування в практиці сімейного лікаря» (Харьков, 2010), XXXIII Международной научно-практической конференции «Застосування лазерів у медицині та біології» (Ужгород, 2010), V Украинско-Русской научно-практической конференции, ІV Азиатско-Европейской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Одесса, 2010), Научно-практической конференции с международным участием «Інноваційні аспекти технологій в урології» (Киев, 2012), Научно-практической конференции с международным участием «Актуальні питання профілактики, діагностики та лікування в практиці сімейного лікаря» (Харьков, 2012), VІ Украинско-Российской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Одесса, 2012), Научно-практической конференции «Урология, андрология, нефрология» (Харьков, 2013), IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон, активные формы кислорода, оксида азота и высокоинтенсивные физические факторы в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликована 21 работа, в том числе 6 статей в специализированных научных изданиях (1 - в моноавторстве), 1 статья в зарубежном печатном издании, 2 статьи в журналах, входящих в международную наукометрическую базу Российский индекс научного цитирования, 7 патентов Украины на полезные модели, 7 тезисов.

1. Обзор литературы

1.1 Проблема урогенитального трихомоноза и микст-инфекций

Конец ХХ и начало ХХI столетия характеризуется постоянным ростом заболеваемости ИППП с ежегодным инфицированием, по данным ВОЗ, более 330 миллионов населения, приобретая в некоторых странах мира характер эпидемии. При этом наиболее частыми возбудителями являются Trichomonas vaginalis, Сhlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Herpes simplex virus [36, 42, 68, 69, 76, 87, 99, 136, 138, 172, 182, 196]. В различных регионах мира ИППП имеют свои эпидемиологические особенности. Например, во Франции, США и Норвегии наиболее часто диагностируется урогенитальный хламидиоз. Ежегодно в мире регистрируется более 90 миллионов новых случаев урогенитального хламидиоза [81, 85, 105, 144, 145, 148, 152].

Среди ИППП первое место в мире по распространенности занимает трихомоноз с ежегодной регистрацией около 200 миллионов новых случаев заболевания [24, 172, 182, 192, 196]. К примеру, в США ежегодно регистрируется 3 миллиона новых случаев заболевания женщин трихомонозом, что составляет 2,4 % от общего уровня заболеваемости. Среди беременных трихомонады выделяют у 12,6 %, среди обратившихся по поводу влагалищных выделений - у 18-50 %, а среди заключенных и проституток - у 50-60 % [138, 147, 179, 189]. В последние годы в странах СНГ трихомоноз составляет до 75 % среди всех ИППП [6, 7, 29]. В Украине среди больных венерическими заболеваниями 51,5 % составляют больные трихомонозом и трихомонадно-ассоциированной инфекцией. Кроме этого в Украине, как и в других регионах, отмечается рост заболеваемости ИППП за счет увеличения частоты хламидиоза и уреаплазмоза на 56 % и 45 % относительно всех ИППП [109]. Росту урогенитальных заболеваний способствуют негативные социально-экономические факторы, в частности безработица, алкоголизм и наркомания, проституция, а в последнее время - массовая миграция населения, низкое качество лабораторной диагностики, снижение уровня противоэпидемической и санитарно-просветительной работы [53, 81, 82, 83, 86, 105,129, 141, 150, 166, 167, 171].

Среди мужского населения, по данным различных авторов, уровень заболеваемости трихомонозом составляет от 6 до 58 %. В развитых странах у 15 % мужчин с негонококковыми уретритами выделяют вагинальные трихомонады и при отсутствии жалоб - еще у 5 % [1, 13, 92, 117, 138, 139, 147]. В странах восточной Европы и развивающихся странах частота уретритов с определяемыми трихомонадами значительно выше [1]. Трихомонадный уретрит у мужчин осложняется многофокусным поражением: простатитом у 48 % больных, эпидидимитом у 8 %, везикулитом у 7 %, купперитом у 8 % и циститом у 4% больных [1, 13, 27, 29, 42, 49, 89, 181, 183]. Среди мужчин г. Москвы, обратившихся в кожно-венерологические диспансеры, по данным М.М. Васильева, больных трихомонозом было 80 %. Они, как правило, не женаты или разведены, в возрасте 18-39 лет и имеют скрытое течение заболевания. При смешанной урогенитальной инфекции у 40-50 % больных выявлялось трихомонадное носительство [15].

T. vaginalis секретирует растворимые антигены, которые нейтрализуют антитела и цитотоксические Т-лимфоциты. Кроме того, вагинальная трихомонада может сорбировать белки плазмы хозяина на своей поверхности, что препятствует иммунной системе макроорганизма идентифицировать ее как чужеродный организм [91, 138]. Выявляемые антитела свидетельствуют о наличии активной или ранее перенесенной трихомонадной инфекции. Реинфекция T. vaginalis у человека не вызывает иммунной защиты [91, 103, 138].

В организме больных урогенитальным трихомонозом развивается гиперреакция замедленного типа с антигенной мимикрией и персистированием возбудителя, что может индуцировать аутоиммунные процессы. Сложность патогенеза урогенитального трихомоноза обусловлена состоянием клеточного и гуморального иммунитета, взаимовлияниями различных патогенных микроорганизмов, которые формируют индивидуальный микробиоценоз половых путей [54, 119].

Урогенитальный трихомоноз крайне редко встречается как моноинфекция и, как правило, это смешанный протозойно-бактериальный процесс, поэтому топография и выраженность поражения органов мочеполовой системы во многом проявляется именно смешанной инфекцией [6, 7, 54, 98, 99, 136, 73, 107, 189]. При этом в литературе не уделяется должного внимания выявлению различных микроорганизмов в ассоциациях с Trichomonas vaginalis. Очень мало работ, посвященных изучению патогенеза смешанных микробиоценозов хламидий, трихомонад, микоплазм и вирусов [54, 60, 190]. Так смешанная гонорейно-трихомонадная инфекция диагностируется у 29,2 % больных, а у 37,5 % - ассоциации двух-трех микроорганизмов. Сочетанная трихомонадно-бактериальная инфекция выявляется у 64,1-66,7 % больных с прямой корреляцией между частотой микст-инфекции и длительностью заболевания [10, 11, 73, 97, 99, 136].

Большинство авторов отмечают, что урогенитальный трихомоноз как моноинфекция встречается только у 10,5 % больных, а его смешанные формы с другими инфекциями наблюдаются у 89,5 % пациентов. Трихомонады могут быть ассоциированными с микоплазмами - 47,3 %, гонококками - 29,1 %, гарднереллами - 31,4 %, уреаплазмами - 20,9 %, хламидиями - 18,2 % и грибами - 15,7 % [6, 7, 60, 107]. Наиболее частыми членами микробиоценоза с влагалищными трихомонадами были микоплазмы (66,3 %), среди которых чаще выявляли Ureaplasma urealyticum (53,9 %) [119, 142]. Частота инфицирования влагалищными трихомонадами и хламидиями среди беременных из группы риска составляет 86,9 % и 76,2 % для женщин, страдающих воспалительными заболеваниями органов малого таза [6, 7, 50, 147, 179].

Способность урогенитальных трихомонад к захвату и резервированию различных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и в частности хламидий, гонококков, микоплазм, вирусов и грибов приводит к снижению антигенного воздействия на организм, уменьшению фагоцитарной реакции и снижению иммунного ответа на инфекционные факторы. Именно резервирующая роль трихомонад приоритетна в формировании патогенных микробиоценозов урогенитального тракта, что способствует персистированию различных микроорганизмов в организме человека [11, 183].

При формировании патогенного микробиоценоза необходимо учитывать, что трихомонады угнетают рост грибов рода Candida, палочку Дедерлейна, коагулазонегативных стафилококков in vitro, однако не выявляют антагонизма в отношении грамнегативных палочек, стрептококков, коагулазопозитивных стафилококков и сарцин [94, 107, 131].

1.2 Медикаментозные методы лечения протозойно-бактериальных урогенитальных инфекций

Лечение мочеполового трихомоноза представляет собой насущную проблему современной дерматовенерологии в связи с высокой заболеваемостью, учащением числа неудач и отсутствием адекватной терапии резистентного трихомоноза. Это приводит к осложнениям воспалительного характера и существенно влияет на репродуктивное здоровье населения [18, 103, 174, 178].

Современный этап в терапии урогенитального трихомоноза был обозначен в 1959 году, когда французы Casar и Julou синтезировали метронидазол - производное 5-НИ - высокоактивный в отношении анаэробных бактерий и простейших. При лечении больных неосложненным трихомонадным уретритом и кольпитом наиболее широко применяют три противоцистоидных препарата из группы 5-НИ: метронидазол, тинидазол и орнидазол. Они мало различаются между собой по спектру действия, однако имеют некоторые отличия по степени активности в отношении T. vaginalis. В клинической практике применяются также другие препараты этой группы: секнидазол, ниморазол, тернидазол, сатранидазол. Однако они используются не так широко, как первые три, поскольку не обладают существенными преимуществами по спектру действия и степени антимикробной (антипротозойной) активности [138, 155]. 5-НИ сами по себе неактивны и оказывают свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших, имеющих нитроредуктазы - ферментные системы, способные восстанавливать нитрогруппу. Восстановленные активные формы метронидазола нарушают репликацию ДНК и синтез белка, что приводит к быстрой гибели клетки - в пределах 5 часов после поступления препарата внутрь цитоплазмы простейшего [155]. Возможность применения 5-НИ перорально обусловлено их высокой биодоступностью, временем полувыведения ТЅ - от 10 до 20 часов, кумулятивным эффектом при курсовом лечении и хорошим проникновением в органы, ткани и биологические жидкости при высоких терапевтических дозах. Все это позволяет в ряде случаев успешно проводить лечение ударной дозой однократно с пиковой концентрацией препарата в крови до 50 % принятой внутрь дозы. 5-НИ метаболизируются в печени с образованием активных метаболитов, которые выводятся в 60-85 % с мочой [155]. Как американские рекомендации Центров по контролю заболеваемости - CDC (2010), так и стандарты Российской Федерации (2008) предполагают лечение метронидазолом и тинидазолом или в виде однократного приема 2 г, или метронидазола по 0,5 г 2 раза в день в течение 7 дней [55, 151]. При смешанных инфекциях противотрихомонадные препараты сочетают с соответствующими антимикробными средствами, при этом сначала проводят противотрихомонадную терапию [60, 110].

В последнее время в клинической практике излечиваемость больных трихомонозом с помощью метронидазола снизилась. Соответственно отсутствие эффекта возросло от 15 % до 40,2 % [54, 156, 160, 193]. Причинами безуспешной терапии трихомоноза могут быть: нарушения всасываемости после перорального приема, возрастание количества устойчивых штаммов, «захват» нитрорадикала ассоциированными бактериями, а также «рефрактерные» случаи заболевания с недостаточной концентрацией препарата из группы 5-НИ в очагах поражения [156, 193]. Последнее наблюдается вследствие: 1) нарушения режима приема препарата; 2) нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте; 3) антагонистических взаимоотношений с другими принимаемыми препаратами (барбитуратами, рифампицином); 4) нарушения васкуляризации органов-мишеней из-за рубцовых изменений; 5) локализации T. vaginalis в железистом аппарате мочеполовых органов [138, 193]. Возможными причинами неэффективности 5-НИ могут быть: фальсификация лекарственных средств; нейтрализация нитрорадикала анаэробными бактериями - «ложная резистентность»; низкая концентрация цинка в сыворотке крови; дисбиоз с изменением видового и количественного состава условно-патогенной микрофлоры, а также клиническая рефрактерность с перекрестной резистентностью ко всем 5-НИ, характеризующаяся снижением активности нитроредуктаз и гидрогеназ [104, 131, 156, 174, 193].

В литературе обозначены возможные пути преодоления клинической рефрактерности трихомоноза за счет: увеличения дозировок рекомендуемых препаратов и пролонгации курса лечения; сочетания различных противотрихомонадных средств и лечения эритромицином или амоксициллином перед повторным курсом метронидазола; сочетания 5-НИ с ферментативными препаратами; иммунотерапии вакцинами «СолкоТриховак» или «Гинантрен» [68, 69, 70]. Тем не менее, терапия трихомоноза является непростой проблемой, так как назначение 5-НИ не всегда дает положительный результат, а увеличение дозировки оказывает токсическое действие на пациента. Одной из основных причин неудач лечения (до 44 % случаев) является наличие резистентных к антипротозойным препаратам штаммов T. vaginalis, с неэффективностью лечения трихомоноза [68, 69, 70, 174, 193]. Столь значимые трудности в терапии трихомоноза показывают необходимость поиска новых методов эрадикации T. vaginalis, особенно при ее сочетании с другими видами урогенитальной микст-инфекции.

Широкое распространение, множественные и тяжелые осложнения, захватывающие репродуктивную функцию, трудности диагностики и терапии подтверждают, что урогенитальнй хламидиоз является серьезной проблемой [63, 146, 157, 194]. По оценке ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется более 90 миллионов новых случаев урогенитального хламидиоза [178, 196]. Врожденный, генетически обусловленный иммунитет при хламидийной инфекции отсутствует, а перенесенное заболевание не образовывает стойкого приобретенного иммунитета. Истощение резервных возможностей (фагоцитарного звена, системы комплемента и лизоцима) приводит к частым рецидивам заболевания [111, 118, 164, 168, 194]. У женщин возникают многофокусные воспалительные заболевания органов малого таза, которые приводят к бесплодию, внематочной беременности, диспареунии и нарушениям менструального цикла [111, 146, 158, 163]. Лечение урогенитального хламидиоза и его рецидивов продолжает оставаться весьма актуальной задачей, несмотря на то, что постоянно появляются новые схемы лечения данной инфекции [111, 118]. Частота рецидивов хламидиоза, несмотря на применение авторами различных высокоактивных противохламидийных препаратов, колеблется от 2 % до 50 % и более [118, 193, 194].

Этиотропными препаратами, активными против урогенитальных штаммов Сhlamydia trachomatis, являются субстанции, которые способны накапливаться внутриклеточно. Это тетрациклины (доксициклин), макролиды (азитролицин, кларитромицин и др.), фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин и др.) [8, 10, 12, 13, 19, 39, 73, 78]. В то же время монотерапия антибиотиками урогенитального хламидиоза из-за сложного жизненного цикла хламидий часто малоэффективна [25, 26, 143]. Кроме того, отсутствие чувствительности элементарных телец хламидий к антибиотикам, цитокинам, антителам и комплименту, а также неадекватность функционирования иммунной системы, является основанием к назначению иммуномодуляторов, адаптогенов и б-, в-, г-интерферонов [39, 133, 143, 153, 154, 164]. Стимуляция выработки эндогенного интерферона с помощью индукторов - циклофена и неовира - дает позитивные результаты в комплексном лечении хламидийной инфекции [39, 154]. Также при хронической инфекции и угнетении иммунитета рекомендуют препараты тимуса, адаптогены, биогенные стимуляторы [19, 173]. Усиливают активность антибактериальных препаратов и протеолитические ферменты, лизирующие нежизнеспособные ткани, разжижающие секрет желез, повышающие интенсивность обменных процессов [18, 115]. Тем не менее, несмотря на наличие множества методик лечения урогенитального хламидиоза, актуальность проблемы не уменьшается. Это требует разработки новых методов терапии урогенитального хламидиоза с учетом всех этапов развития заболевания, его осложнений и последствий [19, 30, 31, 121].

В группу микоплазмозов человека входят 15 видов микоплазм, заведомо патогенным из которых является Mycoplasma pneumoniae, а три вида микоплазм, названных генитальными (Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum), могут быть патогенными при определенных условиях [21, 50, 142, 149, 162, 165, 175, 176, 188]. M. hominis при ее концентрации более 10⁴ КОЕ/мл играет важную роль в развитии воспалительных заболеваний мочеполовых путей, особенно бактериального вагиноза в ассоциации с облигатными анаэробами и Gardnerella vaginalis [50, 127, 187]. U. urealyticum часто бессимптомно паразитирует у клинически здоровых людей, особенно у женщин (40-95 %) с повышенной сексуальной активностью и частой сменой половых партнеров [142, 149]. Среди половых партнеров U. urealyticum выявляется, по данным как отечественных, так и зарубежных исследователей, у 43 % больных [21, 50, 149]. Определяющую роль U. urealyticum играет в патогенезе реактивных, асимметричных артритов, эпидидимитов, простатитов и везикулитов, нарушении подвижности сперматозоидов [27, 32, 38, 89, 112, 142]. В результате микоплазменных воспалительных заболеваний органов малого таза нарушается возможность зрелой яйцеклетки пройти в полость матки, а оплодотворенной яйцеклетке, которая крепится к эндометрию, грозит преждевременное абортирование [64, 65, 149, 162].

Учитывая биологические свойства (отсутствие клеточной стенки), микоплазмы устойчивы ко всем препаратам, действие которых связано с синтезом белков клеточной стенки микроорганизмов (пенициллины и цефалоспорины), но чувствительны к препаратам, которые ингибируют синтез мембранных и внутрицитоплазматических белков (тетрациклины, макролиды и фторхинолоны) [41]. В то же время целый ряд исследователей отмечают периодически возникающую резистентность возбудителя к препаратам тетрациклинового ряда, макролидам и фторхинолонам [64, 65, 161]. Поэтому этиотропная терапия больных микоплазмозом должна быть комплексной с учетом клинической формы и тяжести заболевания, состояния иммунного статуса, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний [36, 37, 41, 165]. Большое количество исследователей указывают на большой процент рецидивов после лечения микоплазмозов [35, 36, 125, 195]. При этом ряд авторов для повышения эффективности лечения рекомендуют назначение иммунокорректоров и интенсивное местное лечение [33, 51, 125, 165]. Вопросы научного обоснования методов лечения микоплазмозов остаются нерешенными, что требует дополнительных исследований в этой области [122, 127].

Урогенитальная герпес-вирусная инфекция (УГВИ) характеризуется преобладанием латентных форм с экстрагенитальными поражениями нервной системы и внутренних органов. УГВИ более чем в 40 % случаев сочетается с другими ИППП (хламидийной, микоплазменной, трихомонадной) [99]. При этом, несмотря на комплексное применение противовирусных препаратов, неудачи в лечении и профилактике УГВИ варьируют от 15 до 50 %. Прежде всего это зависит от состояния иммунной реактивности и характера взаимодействия макроорганизма с сочетанной бактериально-вирусной инфекцией [52]. При сочетанной инфекции нарушения иммунного статуса более выражены и менее всего поддаются традиционному лечению [34, 52, 153]. Снижение эффективности традиционной терапии способствует активации условно-патогенной микрофлоры, смене возбудителя и суперинфекции, что, в свою очередь, приводит к затяжному течению болезни и осложнениям [64, 65, 96]. До настоящего времени только 27 % пациентов с диагнозом УГВИ получают противовирусную терапию, из них треть - местное лечение. Если учесть, что 60 % пациентов имеют атипичную (клинически мало- или бессимптомную) форму вируса простого герпеса 2 типа, то в целом около 95 % пациентов с УГВИ не получают лечения [177].

В лечении УГВИ выделяют три основных подхода: применение противовирусной химиотерапии, иммунотерапии и комбинации этих методов [35, 52, 177]. Проблема терапии УГВИ остается нерешенной, что связано с отсутствием четкого понимания механизмов заболевания [51]. В доступной литературе мало данных о действии лечебных факторов на показатели системного и местного иммунитета, а также о показаниях и принципах иммунокорригирующей терапии [22, 51]. Была разработана методика лечения и профилактики больных, страдающих хронической герпес-вирусной инфекцией, с учетом выраженности иммунологических нарушений и тяжести клинического течения заболевания. В программу лечения входят пять групп препаратов: 1) антиоксидантные; 2) аномальные нуклеозиды (ацикловир и его аналоги); 3) препараты интерферона-б; 4) иммунокорригирующие препараты; 5) индукторы интерферона. Данная методика позволяет добиться быстрого наступления стойкой клинико-лабораторной ремиссии у больных [34, 48, 97].

Применение в терапии больных УГВИ большого числа препаратов иммуномодулирующего действия осуществляется в основном при моноинфекции, и практически отсутствуют, за редким исключением, данные об их применении при сочетанной ИППП [23].

Таким образом, при сочетанной урогенитальной микст-инфекции следует добиваться гарантированной элиминации возбудителей не только в мочеполовых органах, но и организме больных в целом. Иногда это очень сложно. Для этого необходимо снятие блокады факторов клеточного и гуморального иммунитета, улучшение общей антиоксидантной защиты с помощью новых способов фармакологического и нефармакологического воздействия, основанных на комбинированном применении антипротозойных, противовирусных и антибактериальных средств (этиотропная терапия), а также физических методов лечения (фототерапия, ОТ) [115, 122].

1.3 Немедикаментозные методы лечения хронической урогенитальной микст-инфекции

Проведенный анализ литературных данных показал распространение сочетанных урогенитальных инфекций у лиц репродуктивного возраста, с бессимптомными или малосимптомными клиническими проявлениями, с многофокусным поражением и длительной персистенцией возбудителя с частыми рецидивами и осложнениями. В то же время подавляющее большинство исследователей указывают на снижение эффективности традиционной медикаментозной терапии и высокую торпидность к ней даже при лечении высокими дозами этиотропных препаратов [31, 58, 118, 122]. Поэтому все большую актуальность приобретает разработка новых способов нефармакологического (физиотерапевтического) воздействия на организм больных. При этом местные реакции за счет активации афферентов соматосенсорной системы и факторов локальной сосудистой регуляции модулируют импульсную активность нервных волокон, изменяют тонус микроциркуляторного русла. При этом сосудистая регуляция реализуется не только аксон-рефлексом и изменениями ионного баланса тканей, но также выделением из эндотелия биологически активных веществ (плазмакинины, простагландины, субстанция Р, цитокины, оксид азота) и медиаторов (норадреналин, ацетилхолин, гистамин, серотонин и аденозин). Генерализованные лечебные эффекты физических факторов на организм как специфические, так и неспецифические проявляются в функциональных нейрогуморальных сдвигах (биофизических, биохимических, иммунных и др.), которые приводят к усилению устойчивости организма, повышению уровня мобилизации его функциональных резервов адаптации. При этом за счет повышения активности гипоталамо-гипофизарной системы угнетается активность воспаления, восстанавливается трофика тканей, регуляция метаболизма, проницаемость гистогематических барьеров. В инфильтративно-пролиферативную фазу воспаления обычно назначают СВЧ-терапию, низкочастотную магнитотерапию, лазерное излучение. В конечной фазе репаративной регенерации целесообразны красное лазерное излучение, высокочастотная магнитотерапия, ультразвук и лечебные грязи [9, 23, 46, 47, 72, 76].

При урогенитальной микст-инфекции у мужчин часто поражается предстательная железа (75-89 %), которая становится резидуальным очагом длительной персистенции возбудителей [27, 121]. При лечении хронических бактериальных простатитов, широко применяется низкоинтенсивное лазерное излучение малой мощности. Оно мобилизует защитные силы организма, оказывает обезболивающее, седативное и стимулирующее действие, не вызывая побочных эффектов. Активируя химические реакции, лазерный луч повышает уровень внутриклеточного метаболизма и нормализует энергетический гомеостаз, трофику и капиллярный кровоток [48, 74, 75]. Глубокое проникновение в биологические ткани (на 6 см) инфракрасным излучением с отсутствием побочных эффектов получено у больных хроническим простатитом при применении лазерного терапевтического аппарата «Узор» с длиной волны л = 0,89 мкм. Облучение гелий-неоновым лазером с электростимуляцией на аппарате АЭЛТУ-01 «Ярило» улучшало результаты лечения за счет комбинированного воздействия [75].

Еще И.Ф. Юнда и Л.И. Добровольская (1990) при лечении негонококкового уретропростатита методом электро-термо-уретростимуляции отметили положительное влияние на слизистую оболочку и окружающие ткани уретры и предстательную железу за счет усиления регионарного кровотока, что способствовало рассасыванию воспалительных инфильтратов, раскрытию закупоренных протоков уретральных желез и ацинусов предстательной железы [137]. При хроническом бактериальном простатите А.Р. Гуськов и А.И. Васильев (1994) применили электростимулятор-аспиратор «Интратон-4», который позволяет дренировать предстательную железу независимо от вида микрополостей, их размеров, количества, локализации и характера воспалительного содержимого [106].

В комплексном лечении хронического бактериального уретропростатита получен выраженный положительный эффект исследователями, применявшими комбинированно магнито-лазеротерапию и лазеро-магнито-электростимуляцию. При этом известно, что при воздействии электромагнитного поля развиваются местные и общие адаптационные реакции. Кроме влияния на центральную нервную систему магнитное поле активирует адаптационные механизмы и способствует положительному лечебному эффекту в широком диапазоне патологических состояний [4]. Механизм действия электростимуляции заключается в сокращении гладкомышечной мускулатуры под действием электрических импульсов, что обеспечивает восстановление физиологического дренажа железистого аппарата, стимулирует выделение эпителием простагландинов [68]. В результате сокращения гладких и поперечнополосатых мышц таза, промежности, предстательной железы, происходит своеобразный резонанс в тканях, что способствует улучшению половой функции. Одновременное сочетание лазерного и магнитного воздействия обеспечивает эффективное резонансное поглощение энергии лазерного излучения и магнитных волн клеточными мембранами, улучшение микроциркуляции в предстательной железе и добавочных половых железах. Это создает положительное влияние на репродуктивную функцию половых желез. Комбинация физиотерапевтических методов воздействия в реальном масштабе времени оказывает болеутоляющее, седативное, противовоспалительное, противоотечное воздействие на предстательную железу и другие добавочные половые железы. Данная комбинация физиотерапевтических методов также улучшает нейротрофику и микроциркуляцию органов малого таза и предстательной железы [18, 63, 69].

Для оценки эффективности комплексной физиотерапии А.А. Чураковым из 259 наблюдаемых с хроническим простатитом, ассоциированным с трихомонозом и хламидиозом, выделены четыре группы [132]. На фоне комплексной традиционной терапии применили пневмовибромассаж предстательной железы (І группа - аппарат ПВМ-Р-01), электрофорез смеси из 0,005 % мл раствор химотрипсина с 20 % (по объему) димексида (ІІ группа), дополнительно к комплексу магнитотерапию (ІІІ группа - аппарат «Интрамаг» г. Саратов) и пальцевой массаж простаты (IV контрольная группа). В результате сравнительного анализа на 10 дней раньше, чем в других группах, у участников исследования ІІІ группы отмечен выраженный регресс симптоматики, инволюция воспалительной инфильтрации и дренирование псевдомикроабсцессов. Кроме этого в клинической группе получавших комплекс физиотерапевтических процедур у 85 % отмечена наиболее выраженная эрадикация возбудителей инфекции (снижение концентрации условно-патогенной микрофлоры ниже диагностического порога). Именно в этой группе в отдаленные сроки наблюдения (через 6 месяцев после лечения) у 89 % обследованных констатирована стойкая ремиссия. Это позволило прийти к заключению, что комбинированный способ физиотерапевтического лечения за счет «резонансного» терапевтического эффекта существенно повышает эффективность лечения.

При развитии хронического цервицита в сочетании с кольпитом, вызванных смешанными инфекциями, А.А. Чураковым у 210 пациенток проводили эндоцервикально вибромассаж с вакуумной аспирацией содержимого цервикального канала. Автором для осуществления данной процедуры разработан аппарат ВАЦ-01-«ТРИМА» - приставки к «АМУС-01» - «ИНТРАМАГ» и специальный вагинально-цервикальный электрод для комбинированного органного электрофореза, что позволило существенно повысить эффективность лечения за счет эрадикации возбудителей инфекции, клинического улучшения и объективных показателей уже через 2-3 сеанса дренирующих процедур [132]. В тоже время эффективность большинства способов физической терапии исследованы только при моноинфекции, а при сочетанных инфекциях их применение было менее результативным [74]. При сочетанном поражении мочеполовых органов протозойно-бактериально-вирусной инфекцией сведения об эффективности физиотерапевтических методик как в отечественной, так и иностранной литературе ограничены [30]. В последнее время все больше привлекают к себе внимания методы окислительной терапии: гиперборическая оксигенация, ультрафиолетовое облучение аутокрови («малая озонотерапия»), ОТ. Среди них наиболее выраженное комплексное позитивное воздействие на организм, при небольшом количестве противопоказаний, имеет ОТ [3, 40, 66, 100, 101]. Это обусловлено хорошей переносимостью и отсутствием побочных эффектов и выраженным бактерицидным, иммуномодулирующим, сосудорасширяющим, а также дезинтоксикационным воздействиями на организм больных.

При этом бактерицидное действие озона и продуктов озонолиза (озониды, пероксиды и т. п.) проявляется в его высоких концентрациях (20-40 мг/л) путем повреждения плазматических мембран бактерий и грибов и повышением их чувствительности к действию антибиотиков. Окисление «вирусного шипа» с частичным разрушением оболочки вируса и инактивация фермента обратная транскриптаза, принимающего участие в синтезе вирусных белков, обуславливает антивирусное действие озона. Окисление арахидоновой кислоты озоном прерывает цикл образования простагландинов (медиаторов воспаления). Иммуномодулирующий эффект озона достигается за счет стимуляции выработки цитокинов (интерфероны, фактор некроза опухоли и интерлейкины) лимфоцитами и моноцитами, а также коррекцией нарушенных стадий фагоцитоза (активация стадии кислородного взрыва, обусловленная образованием пероксидов). Противогипоксический эффект ОТ реализуется, во-первых, за счет улучшения кислородного транспорта (возрастание рО₂ в крови, улучшение деформабельности эритроцитов, уменьшение связи гемоглобина с О₂ за счет активации гликолиза и 2,3-дифосфоглицерата, вазодилятации артериол и посткапиллярных венул за счет активации NO-синтетазы и выделения эндотелиоцитами оксида азота - фактора расслабления сосудов). Помимо этого улучшается утилизация кислорода за счет активации кислородзависимых реакций (гликолиз, в-окисление жирных кислот, цикл Кребса), усиливается мощность антиоксидантной системы за счет промежуточных продуктов окислительных реакций озона - никотинамидадениндинуклеотида и его фосфата, являющихся донорами протонов для естественных антиоксидантов - глутатиона, б-токоферола, аскорбиновой кислоты, окисленные формы которых неактивны. Также ускоряется образование макроэргических соединений - аденозинтрифосфата и аденозинмонофосфата. ОТ восстанавливает электрический заряд мембран форменных элементов крови и снижает уровень фибриногена, повышая фибринолитическую активность плазмы и снижая агрегационную способность форменных элементов крови. Озон и продукты его окисления (озониды, пероксиды и т.п.) улучшают функцию микросомальной системы гепатоцитов, стимулируя их работу, и усиливают почечную фильтрацию, существенно повышая дезинтоксикационный эффект. Суммарный лечебный эффект ОТ от воздействия на возбудителей и макроорганизм побудил начать изучение ее эффективности в комбинированном лечении урогенитальных микст-инфекций. При этом разработка оригинальных способов местной и общей (системной) ОТ доказала перспективность данного направления в повышении эффективности лечения сочетанной микст-инфекции [40, 56, 57, 62, 66, 101].

Репродуктивные нарушения с копулятивной дисфункцией, обусловленной нейрогуморальной составляющей - нарушением «гормонального зеркала» с развитием «вторичной» фригидности у женщин, приводят к психоэмоциональной напряженности, социальной и супружеской дезадаптации, что существенно снижает качество жизни больных [41, 63]. Работы отдельных исследователей указывают на эффективность в лечении копулятивной дисфункции методов лазерной терапии [4, 72]. Среди большого выбора низкоинтенсивной лазерной терапии, начиная с гелий-неоновых и полупроводниковых лазеров, в последние годы широкое применение получили искусственные источники света - сверхяркие светодиоды. Достоинством сверхярких светодиодов является их простота, надежность, долговечность, высокая интенсивность свечения в заданном угле, возможность выбора источника излучения в любом участке видимого и инфракрасного спектра. Получаемое от светодиодов лазерное электромагнитное излучение, относительно глубоко проникая в биоткани, активизируя внутриклеточные молекулы, приводит к комплексу фотобиологических местных реакций, изменяя течение биохимических реакций, структуру молекул и снижая свертываемость крови. При этом стимулируются процессы регенерации тканей, оказывается анальгезирующее, противовоспалительное, сосудорасширяющее действие [4, 72].

Наибольший терапевтический эффект наблюдается при применении лазерного излучения красного (с длиной волны излучения 630-670 нм) и инфракрасного (длина волны излучения 840-890 нм) диапазонов спектра с активацией биоэлектрических, биосинтетических процессов в тканях нервной и эндокринной систем, стимуляцией репаративной регенерации кожи, слизистых оболочек, костной ткани. В очагах воспаления активизируется микроциркуляция и повышается окислительно-восстановительный потенциал с увеличением концентрации лекарственных веществ и пролонгацией лечебного эффекта. Одновременно в зоне воспаления увеличивается потребление кислорода воспаленными тканями, стимулируются процессы регенерации нервной ткани с восстановлением возбудимости и проводимости, т.е. адаптационные нервно-рефлекторные и нейрогуморальные реакции с активацией симпатоадреналовой и иммунной систем [72].

В амбулаторной практике наиболее удобны фотонные матрицы с гибким основанием «Барва-Флекс», содержащие 24 светодиода (12 инфракрасного и 12 красного диапазонов спектра), расположенных эквидистально в 4 ряда по 6 сверхярких светодиодов в каждом ряду. Разработанные НИИ лазерной биологии и лазерной медицины Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина данные матрицы применяются дистанционно, контактно (на облучаемый объект) или контактно с компрессией ткани (при фоторефлексотерапии) [61]. Для сочетанного воздействия электромагнитного излучения инфракрасной и видимой частей спектра с постоянным магнитным полем на фотонную матрицу устанавливали магнитную матрицу «Барва-Флекс/Маг». Это позволяло эффективно воздействовать на биологически активные точки на любой глубине залегания до 20 мм. Клинические испытания матриц «Барва-Флекс/КИК/Маг» показали их высокую эффективность при включении в комплекс терапии при лечении разнообразной патологии в кардиологии, пульмонологии, отоларингологии, гастроэнтерологии, дерматологии, ортопедии, комбустиологии, стоматологии и других разделов медицины [61]. Среди урологической патологии эффективность фототерапии отмечена при циститах, простатитах и циститах, вызванных неспецифической микрофлорой. Среди гинекологических заболеваний квазилазерная фотомагнитотерапия успешно применялась при вульвитах, кольпитах и сальпингоофоритах, также обусловленных неспецифической моно-инфекцией [126]. В тоже время в доступной литературе не обнаружено работ по применению фототерапии в лечении урогенитальной сочетанной протозойно-бактериально-вирусной инфекции, осложненной многофокусным поражением мочеполовых органов, репродуктивно-сексуальной дисфункцией у представителей обоих полов. Это и определило характер выполненного клинического исследования.

Материалы данного раздела освещены в следующих публикациях:

1. Лукьянов И.Э. Современные подходы к лечению резистентной трихомонадной инвазии в сочетании с хламидиозом, микоплазмозом и генитальным герпесом / И.Э. Лукьянов // Дерматологія та венерологія. - 2015. - № 3 (69). - С. 5-15.