Рак шлунка. Сучасний стан захворюваності, діагностики та лікування

*ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія» (м. Полтава)

**Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика (м. Київ)

chemobay10@gmail.com

РАК ШЛУНКА. СУЧАСНИЙ СТАН ЗАХВОРЮВАНОСТІ, ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ Чорнобай А. В., Чорнобай М. А., Мясоєдов С. Д., Сорокін Б. В.

Резюме. Згідно з розрахунками, щороку на Землі більше 1 мільйона людей страждають на рак шлунка. У переважній більшості країн захворюваність на рак шлунка у чоловіків в 2 рази вище, ніж у жінок. Helicobacter pylori визнаний лідером в етіології раку шлунка. У пацієнтів із зараженням ця патологія виникає в 3,8 рази частіше. Ендоскопічне дослідження є одним з найбільш інформативних методів діагностики раку шлунка. Загальна інформативність спіральної КТ через впровадження двофазного дослідження на тлі орального та внутрішньовенного контрасту становить 74%. Протягом 5 років після радикальних операцій 20-50% хворих з локалізованими (Т1-2Н0) і 40-90% локально поширеними пухлинами (Т3-4Н1-2) гинуть від прогресування захворювання. Хіміотерапія збільшує тривалість життя пацієнтів з метастатичним процесом від 3-5 місяців до 10-12 місяців. Впровадження нових цитостатиків: доцетакселу, іринотекану, кселоди, оксаліплатина та створення нових режимів хіміотерапії збільшили показник виживання пацієнтів з метастатичним раком шлунка в 1,7 рази. Імунната таргетна терапія раку шлунка є на сьогодні одним із перспективних методів лікування що дозволяє у 40% пацієнтів досягти позитивного ефекту.

Ключові слова: рак шлунка, захворюваність, ендоскопія, ультразвукове дослідження, спіральна комп'ютерна томографія, хірургічне лікування, променева терапія, хіміотерапія, таргетна терапія.

РАК ЖЕЛУДКА. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Чорнобай А. В., Чорнобай М. А., Мясоедов С. Д., Сорокин Б. В.

Резюме. Согласно расчетам, ежегодно на Земле более 1 миллиона человек страдают раком желудка. В подавляющем большинстве стран заболеваемость раком желудка у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин. Helicobacter pylori признан лидером в этиологии рака желудка. У пациентов с заражением этой патологией рак возникает в 3,8 раза чаще. Эндоскопическое исследование является одним из наиболее информативных методов диагностики рака желудка. Общая информативность спиральной КТ через внедрение двухфазного исследования на фоне орального и внутривенного контраста составляет 74%. В течение 5 лет после радикальных операций 20-50% больных с локализованными (Т1-2Н0) и 40-90% локально распространенными опухолями (Т3-4Н1-2) погибают от прогрессирования заболевания. Химиотерапия увеличивает продолжительность жизни пациентов с метастатическим процессом от 3-5 месяцев до 10-12 месяцев. Внедрение новых цитостатикові доцетаксела, иринотекана, кселоды, оксалиплатина и создание новых режимов химиотерапии увеличили показатель выживания пациентов с метастабильным раком желудка в 1,7 раза. Имуннаяи таргетная терапия рака желудка является на сегодня одним из перспективных методов лечения, давая возможность у 40% пациентов достичь положительного эффекта.

Ключевые слова: рак желудка, заболеваемость, эндоскопия, УЗИ, спиральная компьютерная томография, хирургическое лечение, лучевая терапия, химиотерапия, таргетная терапия.

GASTRIC CANCER. CURRENT STATE OF MORBIDITY, DIAGNOSIS AND TREATMENT

Chornobai A., Chornobai M., MyаsoedovS., Sorokin B.

Abstract. According to calculations, every year on the globe with more than 1 million people with stomach cancer. In the vast majority of countries, the incidence of gastric cancer in men is 2 times higher than that of women. The level of disease varies widely enough, the maximum level of gastric cancer is noted in men in Japan (114,7 per 100 thousand), and the minimum in white women in the United States (3,1). Helicobacter pylori is recognized as leading in the etiology of stomach cancer. In infected patients, this pathology arises 3.8 times more compared with uninfected patients. Endoscopic examination is one of the most informative methods for diagnosing gastric cancer. Endoscopic examination determines the boundary, the nature and form of tumor growth, the spread of infiltration to the esophagus, the presence of complications. The most promising, in terms of complex diagnosis of intramural and lymphogenic prevalence of the tumor process is the use of endoscopic ultrasound examination. The overall reliability of a spiral CT due to the implementation of a two-phase study on the background of oral and intravenous contrast 74%. In determining the metastases to the lymph nodes, the sensitivity, specificity and overall precision of SCT were 84%, 41% and 67% respectively. Today laparoscopic examination is a compulsory method in preoperative stomach cancer progression and should be performed routinely by all patients. The treatment of stomach cancer today includes the sequencing of the use of combined and complex methods for this pathology. The main single radical method of treating gastric cancer is surgical. However, the radicals of most operations are conditional, which is reflected in the poor results of treatment. Thus, within 5 years after radical operations, 20-50% of patients with localized (T1-2N0) and 40-90% of locally advanced tumors (T3-4N1-2) die from the progression of the disease. Randomized studies comparing the results of chemotherapy (FAMTX, FEMTX, ELF) and symptomatic therapy convincingly demonstrated that drug therapy increases the longevity of patients with a metastatic process from 3-5 months to 10-12 months. The introduction of new cytostatics: docetaxel, irinotecan, xeloda, oxaliplatin and the creation of new chemo-therapy regimens increased the survival rate of patients with metastable gastric Cancer by 1.7 times. Immune and target therapy gastric cancer as treatment methods are today on advanced positions in the treatment of malignant neoplasms. There is now a further study of the expression of genes and receptors in the gastric Cancer. These data make it possible to apply monoclonal antibodies to Rh monoclonal antibodies: hercyptin, tremelimumba (fully humanized CTLA-4 monoclonal antigen), nivolumab (an antibody that blocks the interaction between Pd-1 and the corresponding Pd-L1 ligand), pemribrolimusab (monoclonal IgG4 antibody, which blocks the interaction of PD-1 with its PD-L1 and PD-L2 ligands. Recently, studies have been conducted on the safety and activity of pemribrolimusab in patients with gastric cancer. (40%) patients were PD-L1 positive. 41% of patients have a tumor reduction.

Key words: gastric cancer, morbidity, endoscopy, ultrasound examination, spiral computed tomography, surgical treatment, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapy.

Рецензент проф. Шелешко П. В.

Стаття надійшла 23.01.2018 року

Зв'язок публікації з плановими науково-дослідними роботами. Дана робота є фрагментом НДР «Дослідження ролі поліморфізму генів Tollподібного рецептора 2(Arg753Gin) в прогнозуванні рецидивів та метастазів злоякісних новоутворень», № державної реєстрації 0114U004770.

За розрахунками, щорічно на земній кулі захворює раком шлунка більше 1 млн. чоловік. У переважній більшості країн захворюваність раком шлунка чоловіків в 2 рази вище, ніж у жінок. Рівень захворюваності коливається в досить широких межах. Так, за даними останнього видання IARC, «Рак на 5 континентах» (т. 7) [1] максимальний рівень захворюваності раком шлунка відмічений у чоловіків Японії (114,7 на 100 тис), а мінімальний у білих жінок США (3,1). Абсолютно очевидно, що на величину показника захворюваності населення раком шлунка впливає характер і режим харчування. Наявність в раціоні харчування достатньої кількості рослинної їжі і фруктів, тваринних і рослинних білків істотно знижує ризик виникнення раку шлунка. Найбільш наочний в цьому приклад США, де за останні 70 років пропаганди раціонального харчування багаторазово знизилася захворюваність населення раком шлунка. Важливо відмітити, що істотне зниження ризику виникнення раку шлунка відмічене і у емігрантів з Японії, що постійно проживають в США, особливо в другому і третьому поколіннях [21].

Величезна увага дослідниками при визначенні причини виникнення раку шлунка приділяється ролі Helicobacter pylori (HP). Після того, як в 1983 р. B.J. Marchall [12], досліджуючи біоптати слизової оболонки шлунка хворих виразковою хворобою, виявив і описав мікроорганізм, класифікований як Helicobacter pylori, згодом визнаний ведучим в етіології хронічного неімунного антрального гастриту. Дослідників зацікавила його роль у виникненні раку шлунка. Проведені в США і Англії дослідження показали, що ризик виникнення раку шлунка у інфікованих хворих в 3,8 разів вище в порівнянні з неінфікованими хворими. Проспективні дослідження, проведені з інтервалом 15 років і більше, виявили інфікованість HP в 90%, а при виключенні раку кардії цей відсоток стає ще вище. Гістологічне дослідження біоптатів, проведене японськими дослідниками на наявність НР у 68 пацієнтів з Ca in situ, показало, що НР виявлений у 86% хворих з карциномою in situ кишкового типу і менш ніж у половини обстежених з раннім раком шлунка дифузного типу [12]. За класифікацією ВООЗ HP відноситься до групи I (явні канцерогени). У патогенетичному ланцюжку норма поверхневий гастрит атрофічний гастрит тонкокишкова метаплазія товстокишкова метаплазія дисплазія рак шлунка. Необхідно відмітити, що найбільш високий рівень захворюваності раком шлунка характерний для чоловіків у віці 70 років і старше (307,2), що в 68,2 рази більше, ніж у 30 літніх. У жінок відмічена та ж тенденція, але на менших в 2 рази показниках. Згідно класифікації Японського дослідницького товариства під час враження раком шлунка орган розділяється на три частини: верхню, середню і нижню третину [21]. Детальне розділення шлунка на відділи, окрім чіткого уявлення про рівень ураження, дозволяє хірургові оцінити топографоанатомічні взаємовідносини і можливі варіанти пухлинної інвазії в навколишні структури, а також доопераційно характеризувати основний напрям лімфогенного метастазування, що є важливим при плануванні як подальшого обстеження, так і подальшого хірургічного лікування. Локалізація первинної пухлини описується в залежності від розташування в різних відділах (третинах) стінки шлунка U (upper third) проксимальна третина, M (middle third) тіло і L (lower third) антральный відділ, а також залежно від розташування по окружності стінки на передній (ant) або задній (post) стінці, малій (less) або великій (gre) кривизні. При циркулярному ураженні стінки органу вказується індекс Circ (circumferencial inviolvement). Глибина інвазії стінки шлунка визначається індексом Т. Проте у зв'язку зі значним зростанням частоти виявлення раннього раку шлунка і, отже, можливостей ендоскопічного лікування, а також розширенням показань до виконання лапароскопічних втручань обов'язковим є доповнення індексу Т даними про глибину проростання в межах слизової оболонки m (mucosa) та в межах підслизового шару sm (submucosa) до м'язової оболонки.

Ендоскопічне дослідження є одним з найбільш інформативних методів діагностики раку шлунка. При ендоскопічному дослідженні визначається межа, характер і форма росту пухлини, поширення інфільтрації на стравохід, наявність ускладнень. В деяких випадках робиться хромоендоскопічне дослідження слизової оболонки шлунка. Для цього виконується забарвлення слизової оболонки 0,1% розчином індигокарміну або метиленового синього. Метод дозволяє детальніше визначати межі інфільтрації, навіть при ендофітному поширенні по підслизовому шару, наявність синхронної пухлини і інтрамуральних пилоподібних метастазів в стінці шлунка на рівні підслизового шару. Можливо, найбільш перспективним, в плані комплексної діагностики інтрамуральної і лімфогенної поширеності пухлинного процесу являється застосування ендоскопічного ультразвукового дослідження (ЕУЗД). Цей метод акумулює в собі можливості ендоскопічного дослідження у поєднанні з локальним ультразвуковим дослідженням, що дозволяє з високою мірою достовірності визначити інтрамуральну поширеність процесу, включаючи глибину пухлинної інвазії в стінку шлунка, наявність метастатично змінених лімфатичних вузлів, причому не лише перигастральних, але і заочеревних і навіть парааортальних. Причому в залежності від датчика, що використовується, може бути виконане не лише ультразвукове дослідження (включаючи доплерівське), але і контрольоване отримання матеріалу пункції з перигастральних лімфатичних вузлів або асцитичної рідини з метою морфологічної верифікації. Згідно даних Y Murata і співавт. [24], при визначенні глибини пухлинної інвазії (символ сТ) достовірність складає 77% для Т1, 56% для Т2, 83% для Т3 і 57л% для Т4. Дещо краща чутливість і специфічність відмічені при визначенні лімфогенних метастазів: відповідно до 78% і 85% при загальній достовірності методу 82%. На думку авторів при загальній високій роздільній здатності методу в передопераційному стадіюванні раку шлунка він є обов'язковим при проведенні ендоскопічних резекцій слизової оболонки при ранньому раку (при Т1 загальна достовірність методу найбільша 91%. Таким чином, на підставі рентгенологічного і ендоскопічного методів можливе отримання вичерпної інформації про особливості пухлинного роста усередині шлунка: визначити локалізацію пухлини, протяжність ураження, анатомічну форму зростання з детальним вивченням характеру виразки, поширення пухлинної інфільтрації по окружності шлункової стінки, а також перехід інфільтрації на стравохід, наявність інтрамуральних метастазів.

Обов'язковим методом дослідження хворих раком шлунка є ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, зачеревного простору. У жінок в стандартне дослідження необхідно включати органи малого тазу. Метод не є інвазивним, не має побічних ефектів, характеризується високою чутливістю (до 96%) і специфічністю (до 87%). У стандартний об'єм необхідно включати дослідження лімфоколекторів шийно-надключичної області (на предмет наявності ураження вузлів шийно-надключичної області вірховська залоза). Останнім часом багато авторів публікують дані досить високої ефективності застосування екстракорпорального УЗД для оцінки глибини інвазії стінки шлунка і передопераційного визначення символу cT [26]. Так, згідно з даними Y Uenosono і співавт. метод характеризується досить високою чутливістю (76,3%). Причому найбільша достовірність цього дослідження відзначається при пухлинах, обмежених слизовою оболонкою підслизовим шаром (сТ1) 87,1% також при проростанні серозної оболонки, або залученні навколишніх структур (сТ3/ Т4) 76,9% випадках, коли глибина інвазії обмежується м'язовою оболонкою, особливо при проростанні до рівня субсерози, часто відбувається гіпердіагностика глибини інвазії, що відбивається на достовірності методу лише 51,4%. На думку більшості авторів [32], екстракорпоральне УЗД повинно ширше використовуватися з метою доопераційного стадіювання інтрамуральної поширеності процесу.

Місце комп'ютерної томографії (КТ) в передопераційній діагностиці і стадіюванні раку шлунка досі залишається невизначеним. Проте останнім часом, завдяки застосуванню сучасних спіральних томографів і методів контрастування (прийом пероральних контрастних розчинів з одночасним виконанням контрастування судин черевної групи), у поєднанні з можливістю побудови тривимірного зображення, відмічено поліпшення роздільної здатності методу [4]. Так, згідно з даними J.S. Cho [8], при проведенні спіральної КТ і виконанні двофазного дослідження на тлі перорального і внутрішньовенного контрастування загальна достовірність при визначенні символу сТ склала 74%. При визначенні метастазів в лімфатичні вузли (згідно з автором критеріями ураження лімфатичних вузлів являються вузли з найменшим вимірюваним діаметром більше 8 мм, або конгломерати вузлів до 8 мм в діаметрі) чутливість, специфічність і загальна точність склали відповідно 84%, 41% та 67%. Ці дані дозволили зробити висновок про достатню перспективність методу для передопераційного стадіювання і широкого використання методу в клінічній практиці [1].

Окрім езофагогастроскопічного і рентгенологічного досліджень, з інвазивних методик все більше клінічне застосування знаходить лапароскопія. Обгрунтуванням цього методу як стандартного при проведенні передопераційного обстеження поширеності і стадіювання процесу слід вважати високу частоту інтраперитонеальної дисемінації раку шлунка, часто недіагностовану при неінвазивних методах обстеження, а також підозру на наявність субкапсулярних утворень в печінці, виявлених при УЗ_і КТ_дослідженнях. Останнім часом з метою підвищення можливостей лапароскопічної діагностики широке застосування знаходить методика лапароскопічної ультразвукової комп'ютерної діагностики. Завдяки застосуванню ультразвукового дослідження значно підвищується роздільна здатність методу (чутливість і специфічність), особливо при дослідженні паренхіми печінки і стану зачеревного простору [9]. На сьогодні лапароскопічне дослідження є обов'язковим методом в передопераційному стадіюванні раку шлунка і повинно рутинно виконуватися усім пацієнтам. Проте, незважаючи на значне підвищення роздільної здатності діагностичних процедур, відпрацювання і оптимізацію методик дослідження, остаточний висновок про істинну поширеність процесу з можливістю виконання радикальної операції часто вдається отримати лише при інтраопераційній ревізії.

Лікування раку шлунка на сьогодні є начебто вирішеним питанням, але до цього часу йдуть дискусії про можливість та послідовність використання комбінованого та комплексного методів при цій патології. Мета передопераційного опромінення полягає в зниженні біологічного потенціалу пухлинних клітин і, тим самим, підвищенні абластичності хірургічного втручання, а також впливом на субклінічні метастази. Незважаючи на більш ніж 50-літню історію розвитку методу і отримані рядом авторів позитивні результати до теперішнього часу багато питань цієї проблеми знаходяться в стані дискусії: параметри курсу, тривалість, величина сумарної осередкової дози і метод фракціювання. Перевага комбінованого лікування із застосуванням променевої терапії перед хірургічним методом не є загальновизнаною [2]. Після всебічного обстеження хворого на рак шлунка з урахуванням поширеності пухлинного процесу і функціональної переносимості робиться відбір пацієнтів на радикальне хірургічне втручання. Основним і, як правило, єдиним радикальним методом лікування раку шлунка є хірургічний. Проте радикальність більшості операцій носить умовний характер, що знаходить своє відображення в незадовільних результатах лікування. Так, впродовж 5 років після радикальних операцій 20-50% хворих із локалізованими (Т1-2Ы0) та 40-90% з місцево поширеними пухлинами (T3-4N12) помирають від прогресу захворювання. Шляхи поліпшення віддалених результатів лікування раку шлунка багато авторів зв'язують з розробкою комбінованих методів лікування [4,8,28]. Оперативне втручання залишається «золотим стандартом» лікування РШ. Віддалені результати хірургічного лікування місцевопоширеного РШ (МПРШ), представлені в літературі [2,4,8,19,21,22,28], досить суперечливі, що обумовлено як різним трактуванням терміну, так і відсутністю єдиної хірургічної тактики. Суперечливими залишаються не лише показання до комбінованих резекцій, паліативних втручань, але і результати хірургічного лікування, що визначає актуальність дослідження. Так, на думку одних авторів [5,13,14], при розширенні об'єму комбінованих операцій до мультиорганних резекцій відзначається істотне збільшення частоти після-операційних ускладнень до 59,4%. Інші дослідники [4,12] стверджують, що це збільшення незначне і складає 20,7-21,5%. Крім того, в літературі є дані про те, що розширення об'єму втручання на частоту ускладнень не впливає, останні при цьому розвиваються не більше ніж 6% випадків [9,24]. У минулому радикальність лікування визначалася сукупністю даних хірургічного втручання («візуально» повне видалення первинної пухлини і зон регіонарного лімфогенного метастазування) у поєднанні з даними морфологічного дослідження препарату (відсутність клітин по лініях резекції). Проте в останньому виданні класифікації характер виконаного втручання визначається як самою первинною пухлиною, так і поширеністю лімфогенного метастазування [21,22,23]. Тому в класифікації вироблено розділення характеру виконаного втручання на: радикальні операції (Тип А) відсутність резидуальної пухлини з високою вірогідністю повного лікування; умовно-радикальні операції (Тип В)

- відсутність резидуальної пухлини, але при вірогідності наявності субклінічних пухлинних вогнищ;

- паліативні операції (Тип С) наявність резидуальної пухлини [19]. Характеристики хірургічних втручань з урахуванням характеру первинної пухлини, поширеності лімфогенного метастазування у поєднанні з об'ємом лімфодисекції лімфогенного метастазування дозволяє виконувати достовірне стадіювання поширеності процесу на момент лікування. Сукупність цих взаємозв'язаних чинників дозволяє зрозуміти, що саме класифікація є тим інструментом, який не лише механістично визначає стадію захворювання, але і дозволяє клініцистові визначати найбільш обгрунтовану тактику лікування і прогнозувати подальший перебіг захворювання [17].

Роль хіміотерапії. Більше 80% хворих з T12N0M0 видужують після радикальних операцій. Показник 5-річної виживаності падає до 50% за наявності T3 і складає не більше 20% при наявності метастазів в регіонарні лімфатичні вузли. З цих позицій не викликає сумнівів необхідність проведення ад'ювантної системної терапії у хворих операбельним раком шлунка [25]. Ще 20 років тому вважалось, що рак шлунка практично не чутливий до дії хіміопрепаратів. І тому лікування хворих з місцево поширеним та метастатичним РШ хіміопрепаратами було недоцільним. В основі такого скептицизму лежить нездатність сучасної хіміотерапії виліковувати хворих на рак шлунка. Однак рандомізовані дослідження, в яких порівнювалися результати хіміотерапії (FAMTX, FEMTX, ELF) і симптоматичної терапії, переконливо продемонстрували той факт, що медикаментозна терапія збільшує тривалість життя у хворих з метастатичним процесом з 3-5 міс. до 10-12 міс. [5,14]. Уведення в практику нових цитостатичних засобів: доцетаксела, іринотекана, кселоди, оксаліплатіна і створення нових схем хіміотерапії дозволило збільшити виживання хворих на метастатичний РШ в 1,7 рази [29]. Сьогодні все більше впроваджується в практику неоад'ювантна терапія у хворих місцевопоширеним раком шлунка. Тому нові комбінації з включенням таксанів, іринотекана кселоди дасть змогу значно покращити результати загального лікування цієї патології.

Імуноі таргетна терапія РШ. Ці методи лікування виходять на сьогоднішній день на передові позиції в лікування злоякісних новоутворень. Зараз проводиться подальше вивчення експресії генів та рецепторів РШ. Рак шлунка експресує ген MAGE (кодує антигени, розпізнані цитотоксичними Т-клітинами) В 38% випадків. У доклінічних дослідженнях показано, яким чином Helicobacter pilori може індукувати експресію MAGE-3 [6,7]. Крім того, пухлинні антигени, пов'язані з HER2/neu, у 20% випадків експресуються при раку шлунка, можуть відігравати провідну роль в прогресії цієї патології. Не так давно в геномному атласі раку були проаналізовані молекулярні характеристики аденокарциноми шлунка [6,7,10,15]. Були виділені 4 пухлинних підтипу: пухлини, позитивні по вірусу ЕпштейнаБарр, мікросателітної нестабільності пухлини, геномної-стабільні пухлини і пухлини з хромосомної нестабільністю. У підгрупі з вірусом Епштейн-Барр, що становить 15% від всіх, виявлена підвищена експресія Рй%1 [16,31]. Ці дані дають можливість застосовувати для лікування РШ моноклональних антитіл: герциптіну, тремелімумаба (повністю гуманізованого моноклонального антигену CTLA-4), ніволумабу (антитіло, яке блокує взаємодію між Рй-1 і відповідним лігандом Рй%1), пембролізумабу (моноклональне IgG4 антитіло, яке блокує взаємодію PD-1 c його лігандами PD-L1 і PD-L2 [11,20,22,26,27]. Нещодавно було проведено дослідження з безпеки і активності пембролізумаба у хворих на рак шлунка. (40%) хворих були PD-L1 позитивними. У 41% хворих відзначено зменшення пухлини. Загальна відповідь в азіатській популяції хворих склала 32%, в неазіатського 30%. Використання пембролізумаба призвело до загальної відповіді у 26% хворих і мало керований профіль токсичності [13,20].

Таким чином подальша розробка цих видів терапії дозволить значно покращити результати лікування місцево поширеного та метастатичного РШ.

рак шлунок діагностика ультразвуковий

Література