Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных рассеянным склерозом в Сибирском регионе

В соответствии с международной классификацией у обследованных пациентов диагностировались следующие типы течения заболевания: ремитирующий, вторично-прогрессирующий и первично-прогрессирующий. При этом у больных с ремитирующим РС генотипы CCR5/CCR5 и CCR5/del32 встречались у 54 и 16 пациентов соответственно, у пациентов с вторично-прогрессирующим течением в 20 и 3 случаях соответственно, а при первичном прогрессировании -- у 4 и 1 пациента соответственно, статистически значимых различий между группами пациентов и контрольной группы также не выявлено, что может быть связано с небольшими выборками.

хемокиновый рецептор рассеянный склероз

Сообщения о роли делеции 32 п.н. гена хемокинового рецептора CCR5 в восприимчивости к РС немногочисленны и достаточно противоречивы. Предпосылками к тому, что мутация CCR5del32 может иметь значение в определении подверженности к этому заболеванию, явились наблюдения, показавшие, что делеционный полиморфизм CCR5 кроме этнической специфичности обнаруживает также популяционное и географическое разнообразие. При этом градиент частоты мутации гена хемокинового рецептора во многом схож с широко известным градиентом широты и расовой восприимчивости к рассеянному склерозу. В частности, при изучении географического распределения РС было выявлено, что все области с наиболее высокой распространенностью этого заболевания соответствуют местам проживания или конечным точкам эмиграции северных европейцев. В соответствии с теорией этнической предрасположенности к РС наиболее подвержены этому недугу люди европеоидного происхождения, а в таких этнических группах, как монголы, якуты, народы Алтая (алтайцы, шорцы, хакасы), монголоиды Дальнего Востока, японцы и другие, распространенность РС очень низкая [3, 4, 7, 32].

Подобная же закономерность прослеживается и в распространении мутантного аллеля гена хемокинового рецептора CCR5. В частности, наибольшая частота мутантного аллеля зарегистрирована в Великобритании, Польше и на северо-западе России (13--14%). При исследовании частоты этой мутации в России было показано, что в Западной Сибири (г. Новосибирск) ее частота (10,4%,) сходна с частотой в Западной Европе (10%) [23]. Чаще всего этот аллель был выявлен в финно-угорской популяции, достигая 17,9%. В то же время среди коренных народов Восточной Сибири, Дальнего Востока и Азии делеция CCR5 встречается гораздо реже, составляя в корякской популяции 2,2%, среди эскимосов и чукчей -- 1,4%, у тувинцев -- 0,6%. Остается по-прежнему неясным, является ли такая вариабельность отражением исторического развития популяций либо обусловлена малым количеством наблюдений. Тем не менее отчетливо прослеживается градиент частоты этой мутации по направлению запад -- восток на территории России [19].

При исследовании мутации CCR5 и экспрессии соответствующего рецептора у больных РС на примере финской популяции было показано, что наличие этой мутации не защищает от развития заболевания. Более того, отмечено увеличение частоты генотипа CCR5del32/CCR5del32 среди больных с первично-прогрессирующим течением заболевания [17, 25].

Полученные данные об отсутствии различий в частоте делеции гена хемокинового рецептора CCR5 у здоровых людей и пациентов с РС согласуются с результатами исследований других авторов. То, что названная мутация не является фактором защиты от развития РС, подтверждают отечественные исследователи, при этом в российской популяции среди больных рассеянным склерозом отмечена ассоциация мутации CCR5del32 c DR4-положительной подгруппой аллелей гена HLA комплекса DRB1 [35]. Австралийскими исследователями также не было выявлено значительных различий частоты мутации гена CCR5 среди больных ремитирующим рассеянным склерозом и здоровых лиц [34]. Сходные результаты были опубликованы C.G. Haase и соавт. [24]. Таким образом, можно полагать, что наличие этой мутации не является фактором резистентности или, напротив, подверженности к РС и не выступает ведущим фактором в развитии этого недуга.

В то же время некоторые исследователи пришли к выводу, что ассоциации с определенными генетическими маркерами отражают этническое происхождение, а не связь со специфическими генами восприимчивости к РС [21, 29].

Однако современные представления о патогенезе РС дают основание предполагать, что генотип CCR5del32 может участвовать если не в восприимчивости к заболеванию, то, по крайней мере, в модуляции воспалительного процесса в ЦНС. В одном из исследований показано, что у больных -- носителей CCR5del32 аллеля -- отмечалась тенденция, хотя и не значимая статистически, к уменьшению накопления с течением времени количества очагов демиелинизации в ЦНС по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга [18], однако какой-либо ассоциации с клиническими проявлениями заболевания не было выявлено.

В то же время другие исследователи выявили ассоциацию мутации CCR5del32 с некоторыми особенностями течения заболевания. По сообщению Multiple Sclerosis Genetics Group (2000), клиническая манифестация РС у больных, имеющих делецию CCR5del32, развивалась на 3 года позже, но лишь в семейных случаях РС. На этом основании авторы считают, что хемокиновые рецепторы могут вносить вклад в формирование различий клинического течения РС, а это, в свою очередь, создает предпосылки для разработки новых терапевтических подходов [11]. Еще одна группа исследователей показала, что мутация гена CCR5 может иметь благоприятное прогностическое значение при развитии РС. В частности, в исследовании R. Kantor и соавт. время достижения глубокого неврологического дефицита (EDSS = 6) было пролонгированным у носителей мутации CCR5del32 по сравнению с пациентами, не имеющими этой мутации в израильской популяции. При этом частота мутантного аллеля составила 7,4%, что сопоставимо с частотой в популяции Израиля в целом [28]. В другом исследовании также была показана ассоциация мутации CCR5del32 с более низкой клинической активностью РС [12].

В другом популяционном исследовании, наоборот, было выявлено более раннее начало заболевания у пациентов -- носителей делеции CCR5del32 по сравнению с больными РС, не имеющими этой мутации [26]. Однако эти различия касались только пациентов с ремитирующим и вторично-прогрессирующим течением РС, в то время как в группе больных с первичным прогрессированием болезни подобной закономерности не выявлено. При этом в исследовании J.A. Silversides и соавт. (2004) не было выявлено различий в скорости прогрессирования (коэффициент, равный отношению балла EDSS -- длительность болезни) в зависимости от носительства мутации CCR5del32, что противоречит данным других исследователей о положительной ассоциации между благоприятным прогнозом и носительством этой делеции. Подобные противоречия могут быть связаны с разными критериями включения пациентов и разными конечными точками наблюдения.

В ходе исследования также не обнаружено ассоциации между наличием мутации CCR5del32 и возрастом пациентов к началу заболевания, тяжестью течения, скоростью прогрессирования и частотой обострений РС. По-видимому, для того чтобы оценить прогностическое значение изучаемой делеции в развитии такого хронического заболевания, как рассеянный склероз, требуется более длительное наблюдение.

Таким образом, несмотря на хорошо документированную роль хемокинового рецептора CCR5 в патогенезе нейровоспаления в целом и при рассеянном склерозе в частности, полученные данные о частоте мутации CCR5del32 у больных РС в сибирском регионе не позволяют говорить о том, что изучаемый полиморфизм является фактором защиты либо, напротив, фактором подверженности этому заболеванию. В то же время это может быть связано с избыточной регуляцией хемокиновой системы, так как в случае недостатка CCR5 вследствие мутации функция указанных рецепторов может замещаться экспрессией других, специфичных к тем же лигандам, поскольку развитие воспаления в нервной системе является многоступенчатым процессом и включает целый каскад взаимодействий хемокин -- хемокиновый рецептор. Кроме того, противоречивые данные об ассоциации мутации гена CCR5 и клинических проявлений заболевания могут быть связаны с небольшим количеством обследованных пациентов, малой продолжительностью наблюдения и разными критериями включения и исключения пациентов из исследования. Все это наряду с небольшим количеством опубликованных данных о роли мутации CCR5del32 в развитии РС делает актуальным дальнейшее изучение данной проблемы.

Литература

1. Галеева А.Р., Хаснутдинова Э.К., Сломинский П.А., Лимборская С.А. Распространенность делеции 32 п.н. в гене рецептора хемокинов CCR5 в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика. 1998. Т. 34. № 8. С. 1160--1162.

2. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. М., 2001. 128 с.

3. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Рассеянный склероз: основные аспекты патогенеза // Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / Под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. М.: Миклош, 2004. С. 60--74.

4. Иерусалимский А.П., Малкова Н.А. Эпидемиологические исследования и их роль в изучении рассеяного склероза // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000. С. 510--536.

5. Посвалюк Н.Э., Козлова Т.А., Цеферман А.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика рассеянного склероза в Хабаровском крае // Рассеянный склероз (эпидемиология, новые методы диагностики). Новосибирск, 1985. С. 10--12.

6. Сломинский П.А., Шадрина М.И., Спицын В.А. и др. Простой и быстрый метод определения делеции 32 п.н. в гене рецептора хемокинов CCR5 // Генетика. 1997. Т. 33. № 11. С. 1596--1598.

7. Ходос Х.Г., Кожова И.И. Рассеяный склероз. Иркутск: Восточ.-Сиб. кн. изд-во, 1980. 176 с.

8. Ebers G.C., Kukay K., Bulman D.E. et al. A full genome search in multiple sclerosis // Nat. Genet 1996. № 13. P. 472--476.

9. Sawcer S., Jones H.B., Feakes R. et al. A genome screen in multiple sclerosis reveals susceptibility loci on chromosome 6p21 and 17q22 // Nat. Genet. 1996. № 13. P.464--468.

10. Garred P., Madsen H., Petersen J. et al. CC chemokine receptor 5 polymorphism in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1998. № 25. P. 1462--1465.

11. Barcellos L.F., Schito A.M., Rimmler J.B. et al. CC-chemokine receptor 5 polymorphism and age of onset in familial multiple sclerosis // Immunogenetics. 2000. № 51. P. 281--288.

12. Sellebjerg F., Madsen H.O., Jensen C.V. et al. CCR5 delta32, matrix metalloproteinase-9 and disease activity in multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. 2000. № 102 (1). P. 98--106.

13. Balashov K.E., Rottman J.B., Weiner H.L., Hancock W.W. CCR5(+) and CXCR3(+) T cells are increased in multiple sclerosis and their ligands MIP-1alpha and IP-10 are expressed in demyelinating brain lesions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. № 96 (12). P. 6873--6878.

14. Trebst C., Staugaitis S.M., Tucky B. et al. Chemokine receptors on infiltrating leucocytes in inflammatory pathologies of the central nervous system (CNS) // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2003. № 29 (6). P. 584--595.

15. Karni A., Balashov K., Hancock W.W. et al. Cyclophosphamide modulates CD4+ T cells into a T helper type 2 phenotype and reverses increased IFN-gamma production of CD8+ T cells in secondary progressive multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. 2004. № 146 (1--2). P. 189--198.

16. Brьhl H., Cihak J., Stangassinger M. et al. Depletion of CCR5-expressing cells with bispecific antibodies and chemokine toxins: a new strategy in the treatment of chronic inflammatory diseases and HIV // The Journal of Immunology. 2001. № 166. P. 2420--2426.

17. Jalonen T.O., Pulkkinen K., Ukkonen M. et al. Differential intracellular expression of CCR5 and chemokines in multiple sclerosis subtypes // J. Neurol. 2002. № 249 (5). P. 576--583.

18. Schreiber K., Otura A.B., Ryder L.P. et al. Disease severity in Danish multiple sclerosis patients evaluated by MRI and three genetic markers (HLA-DRB1*1501, CCR5 deletion mutation, apolipoprotein E) // Mult. Scler. 2002. № 8 (4). P. 295--298.

19. Yudin N.S., Vinogradov S.V., Potapova T.A. et al. Distribution of CCR5-delta 32 gene deletion across the Russian part of Eurasia // Hum. Genet. 1998. № 102. P. 695--698.

20. Jagodzinski P.P., Lecybyl R., Ignacak M. et al. Distribution of Д32 alelle of the CCR5 gene in population of Poland // J. Med. Genet. 2000. № 45. P. 271--274.

21. Ebers G.C., Bulman D. The geography of MS reflects genetic susceptibility // Neurology. 1986. № 36. P. 108.

22. Sorensen T.L., Tani M., Jensen J. et al. Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients // J. Clin. Invest. 1999. № 103 (6). P. 807--815.

23. Martinson J.J., Chapman N.H., Rees D.C. et al. Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion // Nature genetics. 1997. № 16. P. 100--103.

24. Haase C.G., Schmidt S., Faustman P.M. Frequencies of the G-protein beta 3 subunit C825T polymorphism and the D32 mutation of the chemokine receptor-5 in patients with multiple sclerosis // Neurosci. Lett. 2002. V. 27. № 330 (3). P. 293--295.

25. Pulkkinen K., Luomala M., Kuusisto H. et al. Increase in CCR5 D32/D32 genotype in multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand. 2004. № 109 (5). P. 342--347.

26. Silversides J.A., Heggarty S.V., McDonnell G.V. et al. Influence of CCR5 delta32 polymorphism on multiple sclerosis susceptibility and disease course // Multiple Sclerosis. 2004. № 10 (2). P. 149--152.

27. Balanovsky O., Pocheshkhova E., Pshenichnov A. et al. Is spatial distribution of the HIV-1-Resistant CCR5Д32 allele formed by ecological factors? // J. of Physiological anthropology and applied human science. 2005. № 24. P. 375--382.

28. Kantor R., Bakhanashvili M., Achiron A. A mutated CCR5 gene may have favorable prognostic implications in MS // Neurology. 2003. V. 22. № 61 (2). P. 238--240.

29. Kurtzke J.F., Beebe J.W., Norman J.E. Epidemiology of multiple sclerosis in US veterans. Part I. Race, sex and geographic distribution // Neurology. 1979. № 29. P. 1228--1235.

30. Murphy P.M., Baggiolini M., Charo I.F. et al. Nomenclature for chemokine receptors // Pharmacological reviews. 2001. № 52 (1). P. 1245--1273.

31. Hvas J., McLean C., Justesen J. Perivascular T cells express the proinflammatory chemokine RANTES mRNA in multiple sclerosis lesions // Scand. J. Immunol. 1997. № 46. P. 195--203.

32. Sadovnick A.D., Ebers G.C. Epidemiology of multiple sclerosis: a critical overview // Can. J. Neurol. Sci. 1993. № 20 (1). P. 17--29.

33. Sallusto F., Lanzavecchia A., Mackay C.R. Chemokines and chemokine receptors in T-cell priming and Th1/Th2-mediated responses // Immunol. Today. 1998. № 19. P. 568--574.

34. Bennetts B.H., Teutsch S.M., Buhler M.M. et al. The CCR deletion mutation fails to protect against multiple sclerosis // Hum Immunology. 1997. № 58 (1). P. 52--59.

35. Favorova O.O., Andreewski T.V., Boiko A.N. et al. The chemokine receptor CCR5 deletion mutation is associated with MS in HLA-DR4-positive Russians // Neurology. 2002. № 59. P. 1652--1655.

36. Trebst C., Ransohoff R.M. Investigating chemokines and chemokine receptors in patients with multiple sclerosis: opportunities and challenges // Arch. Neurol. 2001. № 58. P. 1975--1980.

Размещено на Allbest.ru