Лансопразол – препарат выбора в лечении кислотозависимых заболеваний

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лансопразол - препарат выбора в лечении кислотозависимых заболеваний

С.А. Алексеенко

Представлены характеристика ингибитора протонной помпы - лансопразола, особенности его фармакодинамики и фармакокинетики. Рассматриваются современные оценки клинической эффективности лансопразола в лечении кислотозависимых заболеваний пищеварительного тракта: язвенной болезни, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, НПВП-гастропатии, функциональной диспепсии. Анализируются безопасность лечения лансопразолом, частота и спектр побочных эффектов. В настоящее время имеется достаточно оснований для заключения, что лансопразол отвечает современным требованиям к блокаторам желудочной секреции и является препаратом выбора в лечении кислотозависимых заболеваний.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) представляют собой последнюю генерацию антисекреторных средств, обладающих единым механизмом действия в виде необратимой блокады протонной помпы париетальной клетки. В настоящее время используются следующие препараты этой группы: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол. Клинические испытания проходит тенатопразол.

Лансопразол синтезирован в 1988 г. В 1991 г. препарат введен в клиническую практику компанией Takeda Pharmaceutical Company, Osaka, Japan [21]. Препарат отличается от омепразола структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах и более выраженной липофильностью. Так же как и омепразол, он связывается с молекулами цистеина 813 и 892, находящимися в 6-м и 8-м трансмембранных сегментах Н+/К+-АТФазы, кроме того, лансопразол связывается еще и с цистеином 321, находящимся в конце третьего экстрацеллюлярного сегмента [1].

Фармакодинамика и фармакокинетика

У здоровых добровольцев использовали двойной слепой плацебо-контролируемый перекрестный метод сравнительного изучения антисекреторного эффекта лансопразола и омепразола. Десять мужчин получали 15 или 30 мг лансопразола, 20 или 40 мг омепразола или плацебо в течение 5 дней [9]. В первый день постпрандиальная желудочная секреция уменьшилась соответственно на 35 и 45 % после приема 15 или 30 мг лансопразола и на 16 и 42 % после 20 или 40 мг омепразола. Через 5 дней приема отмечено снижение постпрандиальной желудочной секреции на 48 и 82 % при приеме 15 или 30 мг лансопразола и на 39 и 83 % при приеме 20 или 40 мг омепразола. Результаты исследования установили эквивалентность антисекреторного эффекта 30 мг лансопразола и 40 мг омепразола, 15 мг лансопразола и 20 мг омепразола, кроме того, лансопразол быстрее подавлял желудочную секрецию, чем омепразол. протонный помпа ингибитор

Различия в антисекреторном эффекте лансопразола и омепразола объясняются следующим образом [5]. Период полувыведения лансопразола и омепразола равен 1,3 и 0,7 часа соответственно. Биодоступность лансопразола составляет более 85 % при приеме первой дозы и остается постоянной при повторных приемах. При приеме первой дозы омепразола биодоступность составляет всего 35 %, при повторных приемах нарастает к третьему - пятому дню до 60 %. Кроме того, метаболизм омепразола осуществляется в печени преимущественно изоформой CYP2C19 системы цитохрома Р 450, а лансопразола - дополнительно изоферментом CYP3A4. В результате этого при приеме омепразола наблюдается более выраженная вариабельность антисекреторного эффекта в зависимости от гетерогенности гена CYP2C19.

При назначении лансопразола необходимо учитывать его следующие особенности [1,5]. Скорость абсорбции и биодоступность лансопразола в два раза выше при приеме препарата в утренние часы по сравнению с вечерними. Биодоступность лансопразола снижается при приеме препарата одновременно с едой и антацидами. При равной суточной дозе прием препарата два раза в сутки сопровождается более выраженным антисекреторным эффектом по сравнению с одноразовым приемом. Лансопразол обладает более выраженным антисекреторным эффектом по сравнению с блокаторами Н 2-рецепторов гистамина. В отличие от других ИПП лансопразол в высокой концентрации экскретируется с молоком.

Лансопразол на 97 % связывается белками плазмы крови, метаболизируется в печени и выводится из организма в виде нескольких метаболитов: 5-гидрокси-лансопразола, 5-гидрокси-лансопразола сульфона, лансопразола сульфона и лансопразола сульфида. Почками выводится 20 % метаболитов, кишечником - 80 %. У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения лансопразола увеличивается в 5-7 раз [20]. Установлено, что лансопразол не взаимодействует с этанолом, кофеином, клэритромицином, преднизолоном, пероральными контрацептивами, пропранололом, варфарином и диазепамом [1,12].

Клиническая эффективность

Язвенная болезнь. Для лечения обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки необходимо поддерживать рН содержимого желудка > 3 в течение 18-22 часов [7]. Такой антисекреторный эффект оказывает лансопразол в суточной дозе 30 мг. Проведенные многочисленные исследования показали, что при приеме лансопразола в дозе 30 мг/сут частота рубцевания дуоденальных язв через 4 недели составляла 90-95 % [1,24]. При лечении дуоденальных язв эффективность лансопразола сопоставима с другими ИПП и превосходит таковую блокаторов Н 2-рецепторов гистамина. При язвах желудка лечение лансопразолом в терапевтической дозе 30 мг/сут превосходит по эффективности лечение омепразолом и блокаторами Н 2-рецепторов гистамина. Частота рубцевания язв желудка составляет при этом от 80 до 97 % за 8 недель лечения [10, 23].

В настоящее время обязательным стандартом лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter руlori-инфекцией, является антихеликобактерная терапия. Эффективность лансопразола в качестве компонента антихеликобактерной терапии изучена в многочисленных исследованиях [6]. Рекомендуемая суточная доза 60 мг в два приема обеспечивает рН желудка > 5 в течение 18-24 часов. В большинстве исследований уровень эрадикации Helicobacter pylori с использованием лансопразола достигал 90 % и выше.

По данным последующих исследований и метаанализа их результатов установлено, что все ИПП в схемах эрадикационной терапии приблизительно равны по эффективности [25]. В отдельных работах имеются сведения о зависимости результатов эрадикации Helicobacter pylori с использованием лансопразола от гетерогенности гена CYP2C19. У гомозигот она ниже, при неудаче эрадикационной терапии в дальнейшем требуется схема лечения с более высокой дозой лансопразола (по 30 мг 4 раза в сутки) [11]. В США выпускается удобная для пациентов единая упаковка лекарственных препаратов, необходимых для тройной 7-дневной эрадикационной терапии, включающая лансопразол, амоксициллин и кларитромицин.

В настоящее время в США и других странах (в России не зарегистрирована) в хирургической практике используется внутривенная форма лансопразола для остановки и профилактики гастродуоденальных кровотечений. Для остановки кровотечения и профилактики рецидивов необходимо поддерживать внутрижелудочный показатель рН > 6,0 свыше 75 % времени суток. Проведенные исследования показали, что эти требования соблюдаются при введении лансопразола внутривенно в виде болюса 90 мг с последующей постоянной инфузией препарата 6 мг/ч. Такой режим эквивалентен болюсному внутривенному введению 80 мг омепразола с последующей постоянной инфузией 8 мг/ч [19].

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). В настоящее время имеется большое количество исследований, посвященных оценке эффективности лансопразола в лечении ГЭРБ, результаты которых представлены в ряде обзоров и метаанализов [18,22]. В лечении рефлюкс-эзофагита лансопразол превосходит по клинической эффективности блокаторы Н 2-рецепторов гистамина. При ГЭРБ необходимо поддерживать в пищеводе уровень рН > 4 не менее 21 часа в сутки в течение 8 недель. Блокаторы Н 2-рецепторов гистамина и антациды не соответствуют этим критериям. Лансопразол обеспечивает необходимый антисскреторный эффект в суточной дозе 60 мг в два приема. При сравнении с другими ИПП лансопразол не уступает в действии омепразолу [24]. Эзомепразол в ежедневной дозе 40 мг сопоставим по эффективности с лансопразолом в дозе 60 мг в два приема [15]. На результаты лечения ГЭРБ лансопразолом влияет гетерогенность гена CYP2C19 [17]. Генотипирование пока малодоступно для широкой клинической практики. В связи с этим при недостаточной эффективности лечения необходимо проводить мониторирование уровня рН в желудке и пищеводе. При низком антисекреторном эффекте дозу препарата следует увеличивать вдвое либо назначать рабемразол, эффективность которого не зависит от гетерогенности гена CYP2C19 [3]. Для поддерживающей терапии ГЭРБ рекомендуется ежедневный прием 15 мг лансопразола, что сопоставимо по эффективности с 20 мг омепразола, но уступает эзомепразолу в дозе 20 мг. Следует отметить, что стоимость генериков лансопразола и омепразола гораздо ниже таковой эзомепразола и рабепразола, что имеет немаловажное значение для пациента и зачастую определяет выбор препарата исходя из финансовых возможностей, особенно для длительного приема.

НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты)-гастропатии. Использование ИПП для лечения и профилактики НПВП-гастропатий является стандартом в клинической практике. ИПП обеспечивают поддержание внутрижелудочного рН > 4 не менее 18 часов в сутки, уменьшают обратную диффузию ионов водорода, снижают агрессивность желудочного сока, в т. ч. за счет уменьшения активации пепсина. Блокаторы Н 2-рецепторов гистамина и антациды этим критериям не соответствуют.

Лансопразол обеспечивает подобный антисекреторный эффект в суточной дозе 30 мг [13]. NSAID-Associated Gastric Ulcer Group провела двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование у 537 пациентов, получавших длительно НПВП [14]. НПВП-гастропатия была выявлена у 18 % пациентов, в течение 12 недель получавших НПВП в сочетании с лансопразолом в дозе 30 мг/сут, и у 49 % пациентов, принимавших НПВП с плацебо.

Аналогичные показатели были получены авторами в ранее проводимом исследовании [4]. Были обследованы 105 больных, получавших диклофенак в суточной дозе 100 мг в течение 4 недель. У 31 пациента, который получал диклофенак в сочетании с лансопразолом в суточной дозе 30 мг, частота развития НПВП-гастропатий составила 16,1 %. У остальных 74 пациентов, получавших только диклофенак, частота развития НПВП-гастропатий составила 40,1 %.

В многоцентровом исследовании [13] провели 24-часовое мониторирование внутрижелудочного рН у пациентов, принимавших НПВП в сочетании с различными ИПП (лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг и эзомепразол 40 мг). Внутрижелудочный рН > 4,0 поддерживался при приеме лансопразола в течение 66,5 % суток, пантопразола - 60,8 % и эзомепразола - 74,2 %. Лансопразол успешно используется в лечении язв желудка, ассоциированных с приемом НПВП, превосходя по эффективности блокаторы Н 2-рецепторов гистамина. Его также применяют для предупреждения рецидивов язв после эрадикации Helicobacter pylori у лиц, длительно принимавших НПВП, для предупреждения язвообразования - у кардиологических больных, длительно принимавших малые дозы аспирина [1]. В США широко используется набор таблеток в одной упаковке, которая вместе с напроксеном содержит лансопразол, предназначенный для профилактики НПВП-гастропатий.

Функциональная диспепсия. Для лечения синдрома эпигастральной боли у больных функциональной диспепсией рекомендуется назначать лансопразол в суточной дозе 15 мг. Проведенное двойное слепое многоцентровое исследование у 609 больных показало, что 4-недельный курс лансопразола в суточной дозе 15 мг превосходил по эффективности купирования эпигастральной боли у пациентов с функциональной диспепсией 4-недельный курс омепразола в суточной дозе 10 мг [16].

Переносимость и побочные эффекты

К настоящему времени накоплен значительный опыт использования лансопразола, свидетельствующий о высоком профиле безопасности препарата при длительном применении.

Противопоказания к применению лансопразола:

* гиперчувствительность;

* злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта;

* I триместр беременности;

* кормление грудью.

С осторожностью лансопразол назначают:

* при печеночной недостаточности;

* во И и III триместрах беременности;

* пациентам пожилого и детского возраста.

Лансопразол может повышать уровень гастрина в сыворотке крови на 50-100 % с достижением максимума через 2 месяца лечения и возвращением к исходным значениям после окончания курса лечения. При длительных (месяцы и годы) курсах лечения лансопразол не оказывает клинически значимого эффекта на структуру слизистой оболочки желудка [1]. В качестве [иллюстрации хорошей переносимости препарата следует привести наблюдения 805 врачей общей практики и 200 гастроэнтерологов Нидерландов за 10 008 пациентами, получавшими лансопразол. Побочные эффекты, такие как диарея (3,7 %), головная боль (2,5 %), тошнота (2,2 %). кожные реакции (2,0 %), головокружение (1,8 %), отмечены у 17,4 % пациентов [1,8].

На российском рынке лансопразол представлен генериками. Большой интерес вызывает объективная оценка их клинической эффективности в связи с возможными различиями в качестве лекарственных средств. В настоящее время проведение 24-часового мониторирования внутрижелудочного уровня рН является объективным и доступным методом тестирования антисекреторных средств в клинической практике.

При проведении исследований надлежит учитывать некоторые методические особенности. Например, суточное мониторирование внутрижелудочного уровня рН проводить на 3-5-й день приема лансопразола. В случае отсутствия эффекта повторный мониторинг следует проводить после удвоения дозы препарата. Стоимость одной процедуры невелика и значительно ниже стоимости длительного приема неэффективного лекарственного средства.

Возможные неудачи лечения могут быть связаны с неправильным приемом препарата (во время еды, одновременно с антацидами), низким комплаенсом, особенностями метаболизма пациента (наличием гомозиготного гена CYP2C19), низким качеством лекарственного средства. В связи с этим большое значение имеет появление на российском фармацевтическом рынке качественного генерического Лансопразола, производимого компанией "МАКИЗ-ФАРМА". Его низкая курсовая стоимость сделала его доступным для разных категорий больных.

Таким образом, имеющиеся к настоящему времени информация и клинический опыт применения лансопразола более чем в 100 странах позволяют считать его эффективным и безопасным препаратом выбора в лечении кислотозависимых заболеваний.

Литература

1. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М., 2001. 304 с.

2. Курилович С.А., Черношейкина Л.Е., Шлыкова Л.Г. Лансопразол и блокада желудочной секреции: есть ли различия среди генериков? // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. № 3. С. 31-34.

3. Adachi K., Katsube Т., Kawamura A., et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1259-66.

4. Aiexeenko S.A., Nikonov E.L., Amathnyak A.G. Gastroprotective effect of lansoprazole in osteoarthritis patients long-time receiving didophenac. Ann Rheum Dis 2001;60(Suppl. 1) 325.

5. Barradell L.B., Faulds D., McTavish D. Lansoprazole. A review of pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic efficacy in acid-related disorders. Drugs 1992;44(2):225-50.

6. Bazzoli F., Pozzato P., lagan M., et al. Efficacy of lansoprazole in eradicating Helicobacter pylori: a meta-analysis. Helicobacter 1998;3(3):195-201.

7. Burget D.W., Chiverton S.G., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology 1990;99:345-51.

S. Claessens A., Heerdink E., van Eijk J., et al. Safety review in 10008 users of lansoprazole in daily practice. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2000;9:383-91.

9. Dammann H.G., Fuchs W., Richter G., et al. Lansoprazole versus omeprazole: influence on-stimulated gastric secretion. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:359-64.

10. Florent C., Audiger J.C., Boyer J., et al. Efficacy and safety of lansoprazole in the treatment of gastric ulcer: a multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:1135-39.

11. Furuta T., Shirai N., Takashima M., et al. Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with proton pump inhibitor, amoxicillin, and claritromycin. Clin Pharmacol Ther 2001;69(3):158-68.

12. Girre C., Coutelle C., David P., et al. Lack of effect the of lansoprazole on pharmacokinetics of ethanol in male volunteers. Gastroenterol 1994;106 (Suppl.):A504.

13. Goldstein J.L., Miner P.B., Schlesinger P.K., et al. Intragastric acid control in non-steroidal anti-inflammatory drug users: comparison of esomeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1189-96.

14. Graham D.Y., Agrawal N.M., Campbell D.R., et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. NSAID-Associated Gastric Ulcer Group. Arch intern Med 2O02;162(2):169-78.

15. Johnson D.A., Stacy T., Ryan M., et al. A comparison of esomeprazole and lansoprazole for control of intragastric pH in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:129-34.

16. Jones R.H., Crouch S.L. Low-dose lansoprazole provides greater relief of heartburn and epigastric pain than low-dose omeprazole in patients with acid-related dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(3)-.413-19.

17. Kawamura M., Ohara S., Koike T., et al. The effect of lansoprazole on erosive reflux oesophagitis are influenced by CYP2C19 polymorphism. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:965-73.

18. Manzionna G., Pace F., Bianchi Porro G. Efficacy of lansoprazole In the short- and long-term treatment of gastro-oesophagcai reflux disease. A systematic overview. Clin Drug Invest 1997;14(6): 450-56.

19. Metz D.C., Amer F., Hunt B., et al. Lansoprazole regimens that sustain Intragastric pH > 6,0: an evaluation of intermittent oral and continuous intravenous infusion dosages. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:985-95.

20. Siringo S., Bolondi L., Gramantieri L., et al. Pharmacokinetic of lansoprazole in cirrhotics with different degree of liver function derangement. Gastroenterol 1996;1lO(Suppl.):A90.

21. Tateno M., Nakamura N. Phase I study of lansoprazole (AG-1749) antiulcer agent. Capsule form. Rmsho lyaku 1991;7:51-62.

22. Tolman K.G., Chanramouli J., Fang J.C. Protonpump inhibitors if: the treatment gasiro oesophageal reflux disease. Expert Opin Pharmacother 2000;1(6):l171-94.

23. Tunis S.R., Sheinhait I.A., Schmid C.H., et al. Lansoprazole compared with histamine2-receptor antagonists in healing gastric ulcers: a meta-analysis. Clin Ther1997;19(4):743-57.

24. Vakil N., Fennerty M.B. Systematic review: direct comparative trials of the efficacy of proton pumps inhibitors in the management of gastroesophageal reflux disease and peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:559-68.

25. Vergara M., Vallve M., Gisberty P., et al. Meta-analysis: comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:647-54.

Размещено на Allbest.ru