Прозапальні цитокіни (ІЛ-6, ФНП-а) як прогностичний чинник важкості ураження мозку у доношених новонароджених

Размещено на http://www.allbest.ru/

Прозапальні цитокіни (ІЛ-6, ФНП-а) як прогностичний чинник важкості ураження мозку у доношених новонароджених

Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія (ГІЕ) доношених новонароджених є важливою проблемою громадської охорони здоров'я в світі та однією з найбільш загальновизнаних причин важкого, довгострокового неврологічного дефіциту у дітей [1, 2]. Діти, які зазнали ушкодження центральної нервової системи (ЦНС) в перинатальному періоді та не мали важкої інвалідності, ризикують мати довгострокові інтелектуальні, мовні та рухові порушення. Для клінічного прогнозу розвитку дитини, яка зазнала пошкодження ЦНС, необхідна своєчасна і точна оцінка ступеня пошкодження [3]. Сучасні методи нейровізуалізації дозволяють на макроскопічному рівні визначити глибину та поширеність дефекту. Водночас, діагностика змін на клітинному та молекулярному рівні ще не стала рутинною клінічною практикою.

Патогенетичні механізми ураження мозку, попри багаторічні дослідження, в своїй молекулярній основі залишаються невідомими. Конкретні нейронні системи і популяції клітин вражаються вибірково, механізми ушкодження включають окислювальний стрес, ексайтотоксичність, запалення і активацію кількох різних шляхів клітинної загибелі. Деякий прогрес в цій області намітився в останні роки, коли стало зрозумілим, що надмірний запальний процес лежить в основі виникнення тканинних уражень при багатьох патологічних станах, а чисельні медіатори запалення і, зокрема, прозапальні цитокіни, здатні прямо чи опосередковано ініціювати програмовану чи некротичну смерть клітин [4, 5, 6].

Сучасні дослідження показали роль дисбалансу прозапальних та протизапальних медіаторів запалення у розвитку основних патологічних станів та формуванні наближених та віддалених несприятливих наслідків [7, 8]. Водночас, достатньо фрагментарними і суперечливими є дані літератури щодо первинних механізмів реагування, які провокують так званий “цитокіновий шторм”. Крім того, визначити подальший розвиток цих дітей досить складно, головним чином, через відсутність реєстру новонароджених високого перинатального ризику та недосконалість системи катамнестичного спостереження.

Мета і завдання дослідження

Встановити зв'язок між рівнем прозапальних цитокінів, досліджених у перший тиждень життя дітей з ГІЕ, та віддаленими несприятливими наслідками.

Матеріали та методи дослідження

Під спостереженням знаходились 40 доношених новонароджених дітей з ГІЕ. Всі діти в ранньому неонатальному періоді були транспортовані з проявами пошкодження ЦНС у відділення анестезіології та інтенсивної терапії новонароджених виїзною реанімаційною неонатологічною бригадою. Середній термін гестації становив 39,1±1,9 тижнів гестації. Вага при народженні у дітей становила 3290 ± 454 г, зріст - відповідно 51,6 ± 2,96 см. У віці 3 діб були отримані зразки крові, в яких досліджувався вміст інтерлейкінів твердофазним імуноферментним методом, використовуючи набори фірми «ПроКон» .

Діагноз формулювався згідно МКХ-10 та клінічного протоколу «Первинна реанімація і післяреанімаційна допомога новонародженим» МОЗ України № 312 від 08.06.2007 р. Обсяг обстежень, невідкладної та післяреанімаційної допомоги відповідав вищезазначеному документу. Зміни в мозку оцінювали за даними нейровізуалізації. Не- йросонограму (НСГ) проводили апаратом Simens Sonoline, датчик 7 мГ, на 1 і 3 тижнях життя. При необхідності здійснювали магнітно-резонансу томографію головного мозку.

Групу контролю склали 20 практично здорових новонароджених. Середній термін гестації становив 39,9±1,2 тижнів. Вага при народженні становила 3320 ± 344 г, зріст - відповідно 52,3 ± 1,92 см.

Після виписки зі стаціонару всі діти були поставлені на облік в кабінет катамнезу консультативної поліклініки Вінницької обласної дитячої клінічної лікарні. Забезпечувався індивідуальний підхід до кожного пацієнта з визначенням програми огляду спеціалістами в день звернення (офтальмолог, отоларинголог, фізіотерапевт, невропатолог, ортопед, нейрохірург) та проведення обстежень (лабораторні обстеження, НСГ, ультразвукове обстеження, рентгенобстеження, елек- троенцефалографія). Стан здоров'я оцінювали у віці 12 місяців. Віддаленими несприятливими наслідками ГІЕ вважали дитячий церебральний параліч, затримку психомоторного розвитку, затримку фізичного розвитку, епісиндром.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою пакету програмного забезпечення Statistica 6.1. Для обробки результатів дослідження використовували стандартні методи математичної статистики із визначенням середньоарифметичних величин (М), стандартного відхилення (б) і похибки середньої величини (m). Вірогідність відмінностей між відносними величинами визначалось за методом кутового перетворення Фішера “ф”. Порівняння кількісних показників з нормальним розподілом було проведено з використанням t-критерію Стюдента, з непараме- тричним розподілом - U-критерію Манна-Уітні. Різницю параметрів вважали статистично значущою при р<0,05. З метою визначення чутливості та специфічності було застосовано ROC - аналіз.

Дослідження схвалено Комісією з питань біо- медичної етики Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова.

Результати дослідження та їх обговорення

Всі діти народилися від вагітності, що мала патологічний перебіг. Дані представлені у таблиці новонароджений дефіцит неврологічний

Таблица. Перебіг вагітності та пологів у матерів дітей з ГІЕ (абс., %)

Аналіз даних про особливості перебігу вагітності і пологів показав, що у всіх дітей з гіпоксичною енцефалопатією мав місце обтяжений перебіг вагітності і пологів, а у 45 % жінок спостерігалося поєднання різних видів патології.

Стан після народження за шкалою Апгар у 55 % дітей основної групи оцінений від 1 до 4 балів, у решти дітей - 5-6 балів. Всім дітям відповідно до важкості стану проводилися невідкладні заходи у пологовій залі, які включали відновлення прохідності дихальних шляхів, стимуляцію та відновлення дихання, забезпечення респіраторної підтримки та підтримку серцевої діяльності. Слід зазначити, що більше половини дітей мали забруднені меко- нієм навколоплідні води, відповідно реанімаційні заходи включали санацію трахеї через інтубаційну трубку. Подальше лікування 30 (75 %) дітей полягало в забезпеченні штучної вентиляції легень (ШВЛ), середня тривалість перебування на ШВЛ складала 5,36 ± 2,3 дні. Проводилася підтримка гемодинаміки, парентеральне та ентеральне харчування, раннє відновне лікування.

Характеристика ураження мозку за даними НСГ у першу добу життя показала зміни пульсації судин головного мозку: зниження - у 24 (60 %) дітей, підвищення - у 8 (20 %); розширення бічних шлуночків мало місце у 15 (37,5 %) пацієнтів, ущільнення паренхіми мозку - у 12 (30 %). Подальше обстеження дозволило виявити нетравматичні крововиливи в мозок у 6 (15 %) дітей, лейкомаляція сформувалася у 4 (10 %) пацієнтів.

За результатами катамнестичного спостереження встановлено, що у віці 12 місяців 14 дітям була призначена соціальна допомога по інвалідності, що склало 35 %. Причинами інвалідності були дитячий церебральний параліч (ДЦП) у 9 дітей (22,5 %), гідроцефалія - у 3 дітей (7,5 %), епісиндром - у 2 дітей (5 %). 8 дітей на першому році життя мали затримку психомоторного розвитку та синдром рухових порушень, що склало 20 % дітей з ГІЕ. Розвиток решти 18 (45 %) пацієнтів основної групи відбувався відповідно до фізіологічних закономірностей і у віці 12 місяців вони не мали несприятливих наслідків ГІЕ.

Показник інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) у новонароджених з ГІЕ становив 76,32 ± 20,3 нг/л і достовірно перевищував значення цього цитокіну у дітей контрольної групи (р<0,05). Показник фактора некрозу пухлин - альфа (ФНП-а) був 336,37 ± 79,3 нг/л, що достовірно вище показника здорових новонароджених (р<0,05).

Подальший аналіз показників цитокінів був проведений в групах дітей, сформованих в залежності від наслідків ГІЕ у віці 12 місяців: групу А склали 14 дітей з важкими несприятливими наслідками ГІЕ, що призвели до інвалідності; у групу Б увійшли 18 дітей, які у віці 1 року не мали несприятливих наслідків та розвивалися фізіологічно. Показники цитокінів представлені у таблиці 2.

Таблиця 2. Показники прозапальних цитокінів у новонароджених дітей в залежностівід несприятливих наслідків ГІЕ у віці 12 міс

Отримані дані свідчать про наявність суттєвих відмінностей у показниках прозапальних цито- кінів у ранній неонатальний період у дітей, розвиток ГІЕ у яких привів до формування важких неврологічних наслідків та формування в подальшому інвалідності у віці 12 місяців. Так, ІЛ-6 був у 3 рази вищим, ніж у дітей з ГІЕ без несприятливих віддалених наслідків. Показник ФНП-а в цих групах був вищим на 30 %.

Таблиця 3. Коефіцієнти кореляції прозапальних цитокінів ІЛ-6, ФНП-а у новонароджених дітей з ГІЕ

Аналіз кореляційних залежностей показав наявність достовірного зв'язку між прозапальними цитокітами та клініко-параклінічними показниками ГІЕ, причому, вищу кореляцію показників мають діти з важчим ураженням мозку, котре призвело до формування несприятливих наслідків і інвалідності (табл. 3). Водночас, рівні прозапальних цитокінів ІЛ-6, ФНП-а не залежать від маси тіла при народженні, рівня гемоглобіну, еритроцитів, лейкоцитів, зокрема, лімфоцитів та моноцитів при народженні, білірубіну крові, електролітів, цукру крові, тривалості зондового вигодовування та тривалості госпіталізації.

Проаналізовано діагностичну цінність значення вмісту ІЛ-6 у сироватці крові в ранньому неонатальному періоді в залежності від наявності чи відсутності інвалідності у віці 12 міс. (рис. 1).

Аналіз оцінки специфічності та чутливості показника вмісту ІЛ-6 у сироватці крові в ранньому неонатальному періоді для прогнозування несприятливих віддалених наслідків ГІЕ за допомогою ROC-кривих показав, що площа AUC під ROC-кривою склала 0,759 [95% ДІ 0,579-0,939]. Точка відсічки знаходяться на рівні 27,8 нг/л (чутливість 73,3 %, специфічність 72,2 %).

Рис. 1. ВД^крива залежності вмісту Ш-6 у сироватці крові в ранньому неонатальному періоді від наявності чи відсутності інвалідності у віці 12 міс.

Оцінка неврологічного прогнозу немовлят, які перенесли перинатальну гіпоксію та ГІЕ є складним завданням. Прогнози зазвичай базуються на даних, отриманих від неврологічних тестів, електроенце-фалографії і нейровізуалізації, але їхня чутливість і специфічність далеко не оптимальні, і вони не завжди надійно прогнозують майбутні неврологічні наслідки. Задля поліпшення прогностичної оцінки застосовують різні біохімічні маркери, зокрема, прозапальні цитокіни. Отримані нами дані співпадають з даними інших дослідників [9, 10] щодо суттєвого збільшення вмісту ІЛ-6 та ФНП-а в перші дні після народження у дітей, які мають глибокий неврологічний дефіцит у віці 12 місяців

Висновки

новонароджений дефіцит неврологічний

1.ГІЕ новонароджених призводить до несприятливих віддалених наслідків у 35 % дітей у віці 12 місяців. Причинами інвалідності були ДЦП у 22,5%, гідроцефалія - у 7,5 %, епісиндром - 5 %.

2.Отримані дані свідчать про наявність зв'язку між рівнем прозапальних цитокінів, досліджених у перший тиждень життя доношених дітей з ГІЕ, та наслідками ураження мозку у віці 12 місяців. Так, ІЛ-6 був у 3 рази вищим, ніж у дітей з ГІЕ без несприятливих віддалених наслідків. Показник ФНП-а в цій групі був вищим на 30 %. Показники корелюють з оцінкою за шкалою Апгар при народженні, тривалістю ШВЛ та оксигенотерапії.

3.Показник вмісту ІЛ-6 у сироватці крові в ранньому неонатальному періоді є чутливим (73,3 %) і специфічним (72,2 %) маркером щодо прогнозування несприятливих віддалених наслідків ГІЕ. Перспективи подальших досліджень полягають у оптимізації катамнестичного спостереження за дітьми з ГІЕ з метою поліпшення віддалених несприятливих наслідків.

Конфлікт інтересів: автори не заявляли будь-якого конфлікту інтересів.

Література

1.Касян СН, Тарасова ИВ, Клименко ТМ. Состояние здоровья детей, перенесших перинатальное гипоксическое поражение центральной нервной системы. Перинатология и педиатрия. 2014;1:101-4. doi: 10.15574/ PP.2014.57.101

2.Pin TW, Eldridge B, Galea MP. A review of developmental outcomes of term infants with post-asphyxia neonatal encephalopathy. Eur J Paediatr Neurol. 2009;13(3):224-34. doi: 10.1016/j.ejpn.2008.05.001.

3.van Laerhoven H, de Haan TR, Offringa M, Post B, van der Lee JH. Prognostic tests in term neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a systematic review. Pediatrics. 2013;131(1):88-98. doi: 10.1542/peds.2012-1297.

4.Graham EM, Everett AD, Delpech JC, Northington FJ. Blood biomarkers for evaluation of perinatal encephalopathy: state of the art. Curr Opin Pediatr. 2018;30(2):199-203. doi: 10.1097/M0P0000000000000591.

5.Wang Y, Cao M, Liu A, Di W, Zhao F, Tian Y, et al. Changes of inflammatory cytokines and neurotrophins emphasized their roles in hypoxic-ischemic brain damage. Int J Neurosci. 2013;123(3):191-5. doi: 10.3109/00207454.2012.744755.

6.Bajnok A, Berta L, Orban C, Tulassay T, Toldi G. Cytokine production pattern of T lymphocytes in neonatal arterial ischemic stroke during the first month of life-a case study. J Neuroinflammation. 2018;15(1):191. doi: 10.1186/s12974-018- 1229-y.

7.Perrone S, Weiss MD, Proietti F, Rossignol C, Cornacchione S, Bazzini F, et al. Identification of a panel of cytokines in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy treated with hypothermia. Cytokine. 2018;111:119-24. doi: 10.1016/j.cyto.2018.08.011.

8.Northington FJ, Chavez-Valdez R, Martin LJ. Neuronal cell death in neonatal hypoxiai-chemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;31(1):178-89. doi: 10.1002/ana.22419.

9.Chaparro-Huerta V, Flores-Soto ME, Merin Sigala ME, Barrera de Leon JC, Lemus-Varela ML, Torres-Mendoza BM, et al. Proinflammatory Cytokines, Enolase and S-100 as Early Biochemical Indicators of Hypoxic-Ischemic Encephalopathy Following Perinatal Asphyxia in Newborns. Pediatr Neonatol. 2017;58(1):70-6. doi: 10.1016/j. pedneo.2016.05.001.

10.Sumanovic-Glamuzina D, Culo F, Culo MI, Konjevoda P, Jerkovic-Raguz M. A comparison of blood and cerebrospinal fluid cytokines (IL-1p, IL-6, IL-18, TNF-a) in neonates with perinatal hypoxia. Bosn J Basic Med Sci. 2017;17(3):203-10. doi: 10.17305/bjbms.2017.1381.

Размещено на Allbest.ru