Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНЗДРАВ РОССИИ

Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего образования

«Южно-Уральский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

(ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России

Кафедра: Поликлинической терапии и клинической фармакологии

Реферат

Тема: Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Выполнил:

Проверил:

доцент к.м.н, Евдоктмов В.В.,

Челябинск

2023 год

ВВЕДЕНИЕ

Воспаление представляет собой один из патологических процессов, характеризующих многочисленные заболевания. С общебиологической точки зрения воспаление - это защитно-приспособительная реакция, но в клинической практике его всегда рассматривают в качестве патологического симптомокомплекса.

Противовоспалительные препараты - это группа ЛС, применяемых для лечения заболеваний, в основе которых лежит воспалительный процесс.

В народной медицине для снятия боли и жара издавна использовали кору ивы. Впоследствии установили, что активным ингредиентом коры ивы является салицин, который при гидролизе превращается в салициловую кислоту. Ацетилсалициловая кислота была синтезирована еще в 1853 году, но она не применялась в медицине до 1899 года, пока не были накоплены данные по ее эффективности при артрите и хорошей переносимости. И только после этого появился первый препарат ацетилсалициловой кислоты, который ныне известен во всем мире как Аспирин. С тех пор синтезировано множество соединений различной химической природы, которые подавляют болевые ощущения без нарушения (потери) сознания. Эти средства называются анальгетиками (от греческого "algos" - боль). Те из них, которые не вызывают пристрастия и в терапевтических дозах не угнетают деятельность мозга, называются ненаркотическими анальгетиками.

Ненаркотические анальгетики - группа лекарственных средств, наиболее часто назначаемых для снятия боли. В отличие от наркотических анальгетиков при их использовании не возникают привыкание и лекарственная зависимость, они не влияют на основные функции центральной нервной системы в период бодрствования (не вызывают сонливости, эйфории, заторможенности, не снижают реакций на внешние раздражители и т.п.). Поэтому ненаркотические анальгетики находят самое широкое применение при головной и зубной боли, невралгиях, миалгиях, миозитах и многих других заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями. Как при использовании ненаркотических анальгетиков, так и содержащих их средств необходимо принимать во внимание, что не все из них абсолютно безвредны.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП/НПВС) - эти препараты обладают наряду с четко выраженным анальгезирующим действием и противовоспалительной активностью.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Таблица 1

Классификация ненаркотических анальгетиков (по химическому строению)
№п/п	Группа НПВС	Препараты
1	Производные салициловой кислоты	Ацетилсалициловая кислота; салицилаты
2	Производные пиразолона	Метамизол(Анальгин); Фенилбутазон (Бутадион)
3	Производные аминофенола (анилина)	Парацетамол (Панадол, Эффералган)
4	Производные арилалкановых кислот:
	-фенилуксусной кислоты	Диклофенак натрий (Ортфен, Вольтарен)
	-фенилпропионовой кислоты	Ибупрофен, Кетопрофен
	-нафтилпропионовой кислоты	Напроксен
5	Производные индолуксусной кислоты	Индометацин (Метиндол)
6	Производные гетероарилуксусной кислоты	Кеторолак (Кетанов)
7	Препараты других химических групп
	- оксикамы	Пироксикам, Мелоксикам (Мовалис)
	- изоникотиновой кислоты	Амизон
	- сульфонанилида	Нимесулид, Найз
	- коксибы	Целекоксиб (Целебрекс), Эторикоксиб

2. ФАРМАКОДИНАМИКА

2.1 Механизм действия

нестероидный противовоспалительный лекарственный анальгетик

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис.1).

Рис.1 Механизм действия НПВС

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС:

- ЦОГ-1 - контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки ЖКТ, функцию тромбоцитов и почечный кровоток.

- ЦОГ-2 - участвует в синтезе ПГ при воспалении. ЦОГ-2 в здоровых тканях в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов (цитокины и др.), запускающих воспалительную реакцию.

В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ, классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (таблица 2 )

Таблица 2

Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм ЦОГ
Селективность	Препараты
Селективные ингибиторы ЦОГ-1	кислота ацетилсалициловая в малых дозах
Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2	кислота ацетилсалициловая в высоких дозах; Пироксикам; Диклофенак и др.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2	Мелоксикам, Нимесулид, Целекоксиб, Эторикоксиб

· селективные ингибиторы ЦОГ-1. Данная группа небольшая, так как практически все препараты, воздействующие на ЦОГ-1, затрагивают в различной степени и ЦОГ-2. Примером служит ацетилсалициловая кислота в небольшой дозировке.

· неселективные ингибиторы (блокаторы) ЦОГ-1 и ЦОГ-2 - воздействуют сразу на оба типа ферментов. Эти препараты блокируют ферменты ЦОГ-1, которые, в отличии от ЦОГ-2, постоянно находятся в нашем организме, выполняя различные важные функции. Поэтому воздействие на них может сопровождаться различными побочными эффектами, а особое негативное влияние оказывается на желудочно-кишечный тракт. Сюда относится большинство классических НПВП.

· селективные ингибиторы ЦОГ-2. Данная группа воздействует лишь на ферменты, которые появляются при наличии определенных патологических процессов, например воспаления. Прием таких препаратов считается более безопасным и предпочтительным. Они не сказываются так негативно на ЖКТ, но при этом нагрузка на сердечно-сосудистую систему идет больше (могут повышать давление).

2.2 Основные эффекты

Таблица 3

Терапевтические (лечебные)	Терапевтические / нежелательные	Нежелательные (побочные)
Противовоспалительное	Антиагригантное	Ульцерогенное
Анальгезирующее	Токолитическое	Гепатотоксическое
Жаропонижающее	Иммунодепрессивное	Нефротоксическое
Спазмолитическое	-	-

Противовоспалительный эффект

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты - Индометацин, Диклофенак, Фенилбутазон - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют.

Анальгезирующий эффект

В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность Диклофенака, Кеторолака, Кетопрофена, Метамизола при коликах и послеоперационных болях.

Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они: не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Жаропонижающий эффект

НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).

Снижение температуры происходит вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Этот эффект связан с угнетением синтеза простагландинов в гипоталамусе и ослаблением их влияния на центр терморегуляции. Изоформой фермента, представленного в этой области мозга является ЦОГ-2.

Антиагрегационный эффект

В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает Аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект

Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

3. ФАРМАКОКИНЕТИКА

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и Фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

4. ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

На сегодня список НВПС постоянно расширяется и на аптечные полки регулярно поступают препараты нового поколения, способные за короткий промежуток времени одновременно понизить температуру, снять воспаление и боль. Благодаря мягкому и щадящему воздействию минимизируется развитие негативных последствий в виде аллергических реакций, а также поражения органов желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы.

Таблица 4

Показания ненаркотических анальгетиков
Свойство медицинского средства	Заболевания, патологическое состояние организма
Жаропонижающее	Высокая температура (выше 38 градусов).
Противовоспалительное	Болезни опорно-двигательной системы - артрит, артроз, остеохондроз, воспаление мышцы (миозит), спондилоартрит. Также сюда можно отнести миалгию (появляется часто после ушиба, растяжения или травмы мягких тканей).
Анальгезирующее	Препараты используются при менструальных и головных болях (мигрени), широко применяются в гинекологии, а также при желчной и почечной колике.
Антиагрегант	Кардиологические и сосудистые нарушения: ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, сердечная недостаточность, стенокардия. Кроме того, часто рекомендуются для профилактики инсульта и инфаркта.

Противопоказания:

Нестероидные противовоспалительные средства имеют ряд противопоказаний, которые следует обязательно учитывать.

Препараты не рекомендуются для лечения, если у пациента:

· язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

· болезни почек - допускается ограниченный прием;

· нарушение свертываемости крови;

· период вынашивания плода и кормления ребенка грудью;

· раньше наблюдались выраженные аллергические реакции на медикаменты данной группы.

В некоторых случаях возможно образование побочного действия, в результате которого изменяется состав крови (появляется “текучесть”) и воспаляются стенки желудка.

Развитие негативного результата объясняется торможением выработки простагландинов не только в воспаленном очаге, но и в других тканях и клетках крови. В здоровых органах гормоноподобные вещества играют важную роль. Например, простагландины защищают оболочку желудка от агрессивного воздействия на нее пищеварительного сока. Следовательно, прием НВПС способствует развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Если же у человека имеются эти заболевания, и он все равно принимает “запрещенные” препараты, то течение патологии может усугубиться вплоть до перфорации (прорыва) дефекта.

Побочные эффекты:

1) Ульцерогенный эффект - объясняется тем, что препараты уменьшают количество простагландинов в слизистой желудочно-кишечного тракта. Физиологическая роль этих простагландинов состоит в стимуляции образования муцина (слизи), снижают секрецию соляной кислоты, гастрина, секретина. При угнетении выработки простагландинов, уменьшается синтез защитных факторов желудочно-кишечного тракта и усиливается синтез соляной кислоты, пепсиногена и т.д. незащищенная слизистая при повышенной секреции соляной кислоты приводит к возникновению язвы (проявлению ульцерогенного дейсвтия). Меньше всего это действие у Вольтарена и Пироксикама. Чаще всего ульцерогеное действие наблюдается в старческом возрасте, при длительной терапии, в больших дозах, при одновременном назначении глюкокортикоидов. Кроме того при использовании ненаркотических анальгетиков выражено влияние на свертывание крови, что может провоцировать кровотечение. Тромбоксаны спазмируют сосуды, повышают агрегацию тромбоцитов, простациклины работают в противоположном направлении. Ненаркотические анальгетики уменьшают количество тромбоксанов, за счет этого снижают свертывание крови. Наиболее выражено это действие у Аспирина, поэтому его используют даже как антиагрегант при лечении стенокардии, инфаркта миокарда и т.п. у некоторых препаратов есть фибринолитическая активность - Индометацин, Бутадион.

2) Аллергические реакции - (кожная сыпь, ангионевротический отек, приступ бронхоспазма). Также аллергическая реакция может проявляться синдромом Лайелла (эпидермальный некролиз) - тотальная отслойка эпидермиса на всей поверхности тела - начинается с образования пузырей, при нажатии на которые они расползаются все дальше и дальше, затем сливаются и происходит отслойка эпидермиса. Синдром Лайелла является неблагоприятным диагнозом, при раннем назначении глюкокортикоидов исход как правило благоприятный, далее используют мази, инфузионную терапию. Может быть лейкотриеновая астма. Поскольку ненаркотические анальгетики блокируют циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, метаболизм идет по лейкотриеновому пути в большей степени. Лейкотриены вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов (лейкотриеновая, аспириновая астма).

3) Угнетение кроветворения (агранулоцитоз, тромбоцитопения) - может наблюдаться при лечении производными пиразолона. Значительно чаще оно вызывается Бутадионом. Поэтому при систематическом приеме пиразолоновых препаратов необходим тщательный контроль за кровью.

4) Отеки. Это связано с уменьшением образования простогландинов - посредников формирования диуреза. Если Фурациллин и тиазидовые диуретики прокомбинировать с ненаркотическими анальгетиками, то идет снижение диуретического эффекта в связи с конкуренцией этих препаратов за простагландины. Особенно это опасно у больных с интоксикацией - тяжелых инфекционных больных.

5) Отравление. При длительном применении больших доз салицилатов у больных ревматизмом может привести к появлению симптомов отравления (“салициловое опьянение”). При этом отмечается головокружение, шум в ушах, расстройство слуха и зрения, тремор, галлюцинации. Тяжелое отравление может вызвать судороги и кому.

5. ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРОИЗВОДНЫЕ САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

Преимущественно назначаются перорально.

Хорошо всасываются в тонких отделах кишечника (до 80%),

максимальная концентрация в крови через1-2 часа.

Хорошо растворимые аспизол (действующее начало - ацетилсалициловая кислота) и натрия салицилат можно вводить парентерально.

Ацетилсалициловая кислота

Применяется более 100 лет.

До 80% препарата всасывается в верхних отделах тонкой кишки.

Максимальная концентрация в плазме через 1-2 часа.

Ощелачивание желудочного содержимого значительно уменьшает скорость всасывания препарата.

Период полувыведения 3 часа.

Элиминируется препарат почками (80%) частично в неизмененном виде, частично в виде метаболитов.

Метаболизируется в салицилаты.

Если суточная доза составляет 2г и более, интервалы между приемами могут быть увеличены, поскольку с увеличением дозы период полувыведения салицилатов возрастает.

50% дозы инактивируется при первом прохождении через печень (пресистемная элиминация).

Доза 300-600 мг. Интервал 4 часа. Максимальная суточная доза 3600 мг.

Применение

-ревматизм, ревматоидный артрит, инфекционно-аллергический миокардит.

-лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях

-болевой синдром (невралгия, миалгия, артралгия, головная, зубная боль)

-подавление агрегации тромбоцитов (для профилактики тромбозов коронарных сосудов, тромбозов сосудов мозга, тромбофлебитов).

Агрегация тромбоцитов регулируется системой тромбоксан - простациклин. Тромбоксан А2 синтезируется в тромбоцитах, способствует агрегации тромбоцитов и сужению сосудов. Простациклин (ПГI2) образуется эндотелием сосудов, является мощным антиагрегационным фактором и вазодилятатором. Ацетилсалициловая кислота нарушает синтез тромбоксана А2.

Эффект возникает при использовании небольших доз препарата (0,1 - 0,3 г в сутки).

Большие дозы тормозят также образование простациклина, что нивелирует антиагрегационный эффект.

Препарат обладает небольшой антикоагулянтной активностью (антагонизм с витамином К).

Побочные эффекты

Наиболее часто, независимо от пути введения, возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ.

-тошнота, рвота, гастралгия, диарея

-эрозивные поражения желудки и двенадцатиперстной кишки (до желудочных кровотечений)

-диспептические расстройства

Аллергические реакции

-ринит, конъюнктивит, бронхиальная астма, крапивница

-синдрома Видаля (сочетание ринита, полипоза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы).)

Синдром Рея (острая токсическая энцефалопатия с жировой дегенерацией печени и мозга)

Нарушение реологических свойств и свертывания крови

Нарушения функции печени, почек

Осложнения со стороны ЦНС (головная боль, транзиторное снижение слуха)

«Аспириновая астма» (удушье, ринит, крапивница).Натрия салицилат

Салициламид

· Имеют меньшую антипростагландиновую активность (меньше побочных эффектов).

· Практически не влияют на функцию тромбоцитов.

· Не вызывают синдрома Рея.

Применение

Натрия салицилат при ревматическом артрите хорошо снимает боль, скованность в суставах.

Метилсалицилат

Ацетилсалицилат лизина (ацелизин)

Смесь ацетилсалицилата и глицина. Внутрь, внутримышечно, внутривенно

Обезболивающее, жаропонижающее, антиагрегационное действия.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА

Анальгин (Дипирон, Метамизол).

Препарат был впервые представлен в 1922 г.

Выраженная анальгетическая и жаропонижающая активность.

Препарат до сих пор популярен в России. Его приобретают около 50% посетителей аптек.

! Очень трудно объяснить продолжающуюся популярность анальгина в свете известных фактов, свидетельствующих о высоком риске развития агранулоцитоза и анафилактического шока после его применения. Дань национальной традиции.

Анальгин или комбинированные продукты его содержащие запрещены более чем в 40 странах мира.

Баралгин, Пенталгин, Седалгин, Темпалгин.

В 1977 г изъят из употребления в США в связи с его способностью вызывать фатальный агранулоцитоз.

Индия (один из крупнейших производителей баралгина) запретила его применение в национальной практике поскольку эта комбинация анальгина с питофеноном и фенпивиринием повышает риск развития токсических эффектов.

Применение

-болевой синдром (невралгия, миалгия, артралгия, головная, зубная боль)

-лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях

Побочные эффекты. Серьезные ! :

-Агранулоцитоз (начальные стадии агранулоцитоза выражены в

общей слабости, ознобе, лихорадке, боли в горле, появлении язв в полости рта)

-аллергические реакции

-отек слизистых

-анафилактический шок

Бутадион

Противовоспалительная активность, болеутоляющая активность.

Хорошо всасывается в ЖКТ (85-100%).

Применение

-ревматизм, ревматоидный артрит (воспалительное поражение внесуставных мягких тканей ревматического характера)

-бурсит, капсулит, синвиит (воспалительное поражение внесуставных мягких тканей неревматического характера)

-подагрический артрит(уменьшает содержание в крови мочевой кислоты)

-инфекционно-аллергический миокардит.

Не рекомендуется детям до 15 лет из-за высокой токсичности.

У больных старше 60 лет длительность терапии не должна превышать 7 дней (в этом возрасте особенно высок риск развития апластической анемии и агранулоцитоза)

Побочные эффекты:

-ульцерогенное действие (меньше, чем у аспирина)

(угнетает в слизистой желудка синтез белка и деление клеток непосредственно, а не только через ПГ)

-гипохромная микроцитарная анемия.

-гемолитическая анемия

-лейкопения, агранулоцитоз (следствие угнетения кроветвореня в костном мозге)

-при длительном приеме - задержка натрия и воды, отеки, возможно повышение АД

(из-за повышения чувствительности рецепторов почек к АДГ и блокады синтеза ПГ

-нарушение функции почек (прямое токсическое действие на почечную ткань).

ПРОИЗВОДНЫЕ АНИЛИНА

Парацетамол (Ацетаминофен)

Продукт метаболизма фенацетина.

Жаропонижающее, болеутоляющее действие.

Оба эффекта связаны со снижением ПГ в структурах головного мозга.

(Ингибирует простагландиновую синтетазу в гипоталамусе,

Препятствует выработке спинального простагландина),

Болеутоляющая активность примерно такая же, как у аспирина.

Хорошо всасывается из ЖКТ.

Максимальная концентрация в плазме через 30-90 минут.

Терапевтическая концентрация 5-29 мкг/мл,

Токсическая - от 150 мкг/мл и выше.

Период полувыведения 2-3 часа.

Рекомендуемая дозировка для взрослых 0,5-1,0 г каждые 4-6 часов

Максимум 4 г в сутки.

Суппозитории с парацетамолом. Дозы идентичны.

Обезболивающий эффект парацетамола достигает «плато» после разовой дозы 600 мг, в течение короткого времени остается на этом уровне.

Рационально разбивать максимальную дозу 4 г на большее число приемов.

Применение

-анальгезия при умеренной боли, особенно мягкотканного и костно-мышечного происхождения

(невралгия, миалгия, головная, зубная боль)

-умеренная боль при процедурах

-лечение лихорадки

-дополнение к опиоидам при более сильной боли, что позволяет уменьшить дозу опиоидов

Побочные эффекты

Парацетамол малотоксичен в среднетерапевтических дозах.

Не влияет на агрегацию тромбоцитов, не дает бронхоспазм.

Длительная монотерапия парацетамолом не вызывает нефропатии.

Практически нет ульцерогенного действия.

Редко - аллергические реакции.

-при длительном применении высоких доз - гепатотоксичен и нефротоксичен.

(образует в процессе биотрансформации в печени метаболиты - производные цистеина и меркаптуровой кислоты - повреждающие ткань печени и почек)

Вероятность токсичности увеличивается при повышенной активности ферментов цитохрома Р450, в особенности CYP2E1.

Это встречается у алкоголиков * или у лиц, принимающих индуцирующие энзимы препараты

(противоэпилептические, рифампицин).

Голодание или рвота, которые приводят к уменьшению печеночного глютатиона, также могут быть важным фактором в развитии токсичности.

-тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Не рекомендуется прием препарата более 7 дней.

Передозировка

При передозировке (однократная доза более 100 мг/кг)может вызвать:

-токсическое поражение печени

-гипогликемию

-острый некроз почечных канальцев.

Назначают прием ацетилцистеина и метионина.

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

В целом препараты этой группы относятся к токсичным препаратам.

Индометацин

Одно из наиболее эффективных противовоспалительных средств.

Один из сильнейших ингибиторов синтеза ПГ.

Блокирует циклооксигеназу лимфоидной ткани, снижая активность b-лимфоцитов, синтез иммуноглобулинов и образование иммунных комплексов.

Жаропонижающие свойства не выражены.

Выраженный анальгетический эффектом, уступает только кеторолаку, кетопрофену и диклофенаку.

Хорошо абсорбируется из ЖКТ, почти полностью связываются с белками плазмы.

Максимальная концентрация в крови через 2 часа.

Период полувыведения 7 часов.

Основной путь выведения - связывание с глюкуроновой кислотой, конъюгаты которой выделяются с мочой и желчью.

Доза 50-100 мг.

Интервалы 6-12 часов.

Максимальная суточная доза 200 мг.

Выпускается в суппозиториях для ректального применения.

Применение

При патологии, обусловленной аутоиммунными и иммуннокомплексными повреждениями

-при воспалительных заболеваниях соединительной ткани, костно-мышечной системы

-при ревматоидном артрите

-при подагре

Побочные эффекты

-со стороны ЖКТ (до эрозивно-язвенных поражений и кровотечений)

-со стороны ЦНС (головокружение, головня боль, депрессия, галлюцинации, периферические нейропатии, светобоязнь)

-со стороны крови (лейкопения, апластическая анемия)

-аллергические реакции, головные боли, расстройства сна, депрессия.

Сулиндак=Клинорил

Превращается в активный метаболит сульфид.

Время достижения пика концентрации 2-4 часа.

Время полувыведения 7 часов.

Доза 100-200 мг.

Интервал 12 часов.

Максимальная суточная доза 400 мг.

Применение

-полиартрит, остеоартрит

-острая подагра

-острые и хронические болевые синдромы - кеторолак.

Побочные эффекты

Достаточно токсичны.

-осложнения со стороны ЖКТ

-депрессии, галлюцинации

-ретинопатия и кератопатия - индометацин

-гемолитическая анемия

Кеторолак

Применение кеторолака было приостановлено в 90-е годы в Германии и во Франции из-за частых случаев острой почечной недостаточности и желудочно-кишечных кровотечений.

Максимальная концентрация в крови через 30-40 минут после энтерального приема.

Период полувыведения 3-4 часа.

Доза 10 мг.

Интервал 4-6 часов.

Максимальная суточная доза 40 мг.

Кеторолак не рекомендуют назначать более 5 дней подряд, несмотря на его высокую анальгетическую активность

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Диклофенак

Выраженный противовоспалительный эффект.

Выраженное жаропонижающее и болеутоляющее действие

По силе анальгетического действия близок к кетопрофену.

По силе противовоспалительного действия уступает только индометацину.

Практически полностью всасывается в ЖКТ.

На 95-99% связывается с белками плазмы крови.

Максимальная концентрация препарата в крови - через 30-60 минут.

Период полувыведения 2 часа

Отличительная особенность - способность накапливаться в очаге воспаления (в синовиальной жидкости). . При ревматоидном артрите хорошо проникает в полости суставов.

Доза 25-75 мг.

Интервал 8-12 час.

Максимальная суточная доза 150 мг.

Выпускается в суппозиториях для ректального применения.

Применение

-ревматизм

-ревматоидный артрит

-миозиты

-радикулиты

-невриты

Побочные эффекты

Низкая токсичность.

-расстройства со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии).

-нарушения со стороны ЦНС (головная боль, бессоница)

По ульцерогенной активности препарат существенно уступает аспирину, индометацину, напроксену.

Возможны кожные аллергические реакции.

ПОИЗВОДНЫЕ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Ибупрофен=Бруфен=Дигнофлекс

Сильное жаропонижающее действие.

Малотоксичен.

Стимулирует образование эндогенного интерферона.

Медленно проникает в полость сустава, но длительно задерживается в синовиальной ткани.

Время достижения пика концентрации 0,5-1,5 часа.

Время полувыведения 2-2,5 часа.

Доза 200-400 мг.

Интервалы 6-8 часов.

Максимальная суточная доза 1600 мг.

Применение

-лечение ревматоидного артрита

-снижение температуры тела

-болевой синдром (невралгия, миалгия, артралгия, головная, зубная боль, суставной синдром при обострении подагры, бурсит, радикулит).

Побочные эффекты

-изжога, тошнота, рвота, аллергия

-при длительном применении - нарушение функции печени и почек

-тромбоцитопении, гемолитическая анемия

-аллергические реакции

-головокружения

Напроксен

Противовоспалительное, жаропонижающее действие.

По противовоспалительному - сильнее, чем ибупрофен.

По жаропонижающему - сильнее, чем аспирин.

Действует длительно, так как медленно выводится из организма (Т1/2 13 часов).

Быстро проникает в ткани ижидкости организма (и в суставы).

Побочные эффекты

Боли в эпигастрии, изжога, тошнота, кишечные расстройства, головные боли, аллергические реакции.

Выпускается в суппозиториях для ректального применения.

Выпускается в лекарственных формах быстрого или замедленного высвобождения.

Время достижения пика концентрации 1-2 часа.

Время полувыведения 15 часов.

Доза 250-500 мг.

Интервалы 12 часов.

Максимальная суточная доза 1000 мг.

Кетопрофен

Одно из наиболее эффективных НПВС.

По анальгетической активности превосходит большинство НПВС (в эквивалентных дозах).

Есть данные о высокой эффективности препарата при лечении мигрени и головной боли др. этиологии.

Противовоспалительный и анальгетический эффект в дозе 200-300 мг в сутки, превышает эффект других НПВС при болях различной природы.

Хорошо всасывается после приема внутрь.

Максимальная концентрация в плазме через 0,5-1,5 часа.

Период полувыведения до 2 часов.

Быстрое и достаточно полное выведение препарата делает маловероятным развитие побочных эффектов.

Для купирования очень сильных головных болей препарата вводится внутримышечно по 100 мг 1-2 раза в сутки.

Для купирования острых болей также применяется Кетонал форте (таблетки 100 мг).

Может применяться в виде свечей (100мг).

Есть форма ретард (150 мг).

Доза 50-150 мг.

Интервалы 8-24 часа.

Максимальная суточная доза 300 мг.

Применение

-ревматические заболевания

-радикулиты

Вводится внутрь и внутримышечно.

Хорошо переносится.

Побочные эффекты

Препарат считается одним из самых безопасных «стандартных» НПВС.

-небольшая частота гастроэнерологических побочных эффектов.

-иногда аллергические реакции, головокружение, сонливость.

-при длительном применении у групп риска вероятность нарушения функций печени и/или почек.

Тиапрофеновая кислота=Сургам

Время достижения пика концентрации 1,5 часа.

Время полувыведения 3 часа.

Дозы 200-300 мг.

Интервалы 8-12 часов.

Максимальная суточная доза 600 мг.

ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

Мефенамовая кислота

По противовоспалительному действию превосходит в 2-4 раза ацетилсалициловую кислоту.

По жаропонижающему действию = ацетилсалициловой кислоте.

По анальгетической активности = бутадиону.

Время достижения пика концентрации 2-4 часа.

Время полувыведения 3-4 часа.

Доза 500 мг

Максимальная суточная доза 1500 мг.

Применение

-при ревматизме

-при мышечных и суставных болях

-при невралгиях

Местное использование малых концентраций улучшает процессы регенерации, с тимулирует эпителизацию поврежденной слизистой оболочки,

оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и анестезирующее действие.

Побочные эффекты

Тошнота, боли в брюшной полости, поносы.

Аллергические реакции.

Гемолитическая анемия, лейкопения.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 (ЦОГ-2)

В 1994 г. J. Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1.

Открыты две основные изоформы ЦОГ:

ЦОГ-1 обеспечивает синтез ПГ , регулирующих физиологическую активность клеток

Структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток.

ЦОГ-2 обеспечивает синтез ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации

В норме обнаруживается в большинстве тканей лишь в следовых количествах

(за исключением головного мозга и коркового вещества почек), однако на фоне развития воспаления экспрессия ЦОГ-2 резко увеличивается.

ЦОГ-1 локализуется в эндоплазматической сети, а ЦОГ-2 - как в эндоплазматической сети, так и в ядерной мембране (причем ЦОГ-1 и ЦОГ-2 используют различные пулы арахидоновой кислот, которые мобилизуются под влиянием различных стимулов).

В структуре ЦОГ-1 и ЦОГ-2 имеются различия

Присутствие небольшой боковой цепи валина в ЦОГ-2 приводит к появлению новой полости (отсутствующей в ЦОГ-1), с которой взаимодействуют селективные ингибиторы ЦОГ-2.

В последние годы изучается роль ЦОГ-2

1) в регуляции физиологических процессов, выходящих за рамки воспаления (эмбриогенез, репродукция)

2) некоторые формы патологии ЦНС (эпилепсия, инсульт)

3)атеросклеротическое поражение сосудов

4) злокачественные новообразования (аденоматоз, рак толстой кишки)

5) остеопороз

6)бронхиальная астма.

При патологической активации клеток микроглии, выполняющие роль фагоцитирующих клеток в ЦНС, они экспрессируют ЦОГ-2.

При этом ингибирование ЦОГ-2 вызывает подавление апоптоза нейронов.

Это позволяет частично объяснить данные клинических исследований о том, что НПВС замедляют развитие симптомов болезни Альцгеймера.

КОКСИБЫ - СПЕЦИФИЧЕСКИЕ (СЕЛЕКТИВНЫЕ) ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2.

Эти первые находки привели к формулированию гипотезы о том, что избирательное угнетение ЦОГ-2 приведет к подавлению патологии - воспаления и боли, не затрагивая физиологических, ЦОГ-1-регулируемых процессов в желудке, почках и тромбоцитах, то есть не вызывая побочных эффектов. Данная гипотеза стимулировала интенсивный поиск селективных ингибиторов ЦОГ-2, и с 1999 года на рынке лекарств появились такие высокоизбирательные ингибиторы ЦОГ-2, как целекоксиб и рофекоксиб (последний в настоящее время не используется).

Однако в настоящее время показано, что ЦОГ-2 экспрессируется и участвует не только в патологических процессах. В некоторых тканях ЦОГ-2 синтезируется постоянно, то есть также является «конститутивным» ферментом. ЦОГ-2 постоянно присутствует в головном и спинном мозге, почках, костной ткани (Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, et al., 2000; Warford-Woolgar L, Peng CY, Shuhyta J, et al., 2006). Данный фермент экспрессируется в эпителии матки в отдельные периоды на ранней стадии беременности и играет важную роль в ангиогенезе, необходимом для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и формирования плаценты, в неонатальном развитии плода (поэтому применение ЦОГ-2 ингибиторов противопоказано при беременности) (Wallace JL, 1999; Xu Y, Knipp GT, Cook TJ, 2005). ЦОГ-2 также экспрессируется в тканях при разрешении воспаления слизистой, заживлении ран и язв. Следовательно, ингибиторы ЦОГ-2 замедляют заживление язв желудка (за счет влияния на факторы роста и ингибирование ангиогенеза) и могут не подойти пациентам, у которых уже существует язвенный дефект (Poonam D, Vinay CS, Gautam P, 2005; Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, 2005; Wallace JL, e.a, 1998). Имеются отдельные сообщения о том, что ЦОГ-2 может, как и ЦОГ-1, играть важную роль в защите слизистой желудка.

Кроме ингибирования циклооксигеназ, НПВС способны действовать и через другие механизмы. Имеет значение действие препаратов на клеточную инфильтрацию в поздние стадии острого воспаления. НПВС угнетают хемотаксис моноцитов и способность сегментоядерных гранулоцитов к фагоцитозу (Tanaka S, Tatsuguchi A., Futagami S., et al., 2006). Кроме того, они подавляют экспрессию и синтез молекул адгезии в эндотелии и тем самым уменьшают краевое стояние и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, чем снижают их флогогенную активность: снижение уровня инфильтрации очага воспаления снижает выработку антикейлонов, токсичных свободных радикалов и других лейкоцитарных факторов, что приводит к уменьшению митотической и синтетической активности фибробластов (Cryer В. Feldman M., 1998; Eisele G, Schwedhelm E, Scheiffer B, et al., 2004). Таким образом, происходит умеренное подавление пролиферативной стадии воспаления. Имеются данные о стабилизации мембран лизосом под действием НПВС, что препятствует высвобождению из них гидролитических ферментов. НПВС могут снижать активность биосинтеза гистамина, серотонина и брадикинина, что также способствует подавлению воспаления на любой стадии. Предполагают, что НПВП тормозят активность фактора транскрипции NFkB, ингибируя, таким образом, стимуляцию оксид азот-синтетазы (Насонов Е.Л., 2001; Pelletier IP. 1999).

Достаточно давно было отмечено, что парацетамол и некоторые производные пиразолона (феназон, метамизол) слабо влияют на синтез простагландинов в периферических тканях, но подавляют продукцию простагландинов в ЦНС (Vane JR. 1971; Flower RJ, Vane JR, 1972). В последние годы появились сведения о том, что в ЦНС экспрессирован третий, отличный от первых двух тип ЦОГ, названный ЦОГ-3. Высказывается предположение, что она является разновидностью фермента ЦОГ-1 (Chandrasekharan NV, e.a, 2002; Swierkosz TA, e.a, 2002). Ингибирование ЦОГ-3 головного мозга сопровождается подавлением боли и снижением температуры тела при лихорадке. Таким образом, ингибирование ЦОГ, в первую очередь ЦОГ-2 и подавление синтеза простагландинов приводит к уменьшению таких проявлений воспаления, как гиперемия, отёк, боль и лихорадка.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ встречаются гораздо реже.

Рекомендуются:

-при высоком риске желудочно-кишечных кровотечений

-при приеме больших доз НПВС

Целекоксиб

Также эффективен как напроксен при остеоартрите и и ревматоидном артрите.

Время достижения максимальной концентрации 1,7-2,1 часа.

Период полувыведения 9-10,5 часов.

Суточная доза 200-400 мг.

Обычно дается 2 раза в день.

Подвергается полному метаболизму в печени и может приниматься во время еды.

Противопоказан лицам с аллергией на сульфаниламиды.

Рофекоксиб

Время достижения максимальной концентрации 2-3 часа.

Период полувыведения 17 часов.

Суточная доза 12,5-25 мг.

Может применяться 1 раз в сутки.

Биодоступность выше 90%.

Таблетки и суспензии биоэквивалентны.

Метаболизируется до неактивных продуктов, больше половины препарата выделяется с мочой в виде метаболитов.

ОКСИКАМЫ - ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2.

Нимесулид

Высокое противовоспалительное и анальгетическое действие. Пролонгированный эффект.

Биодоступность: 100.

Время достижения максимальной концентрации 1,2-3,2 часа.

Период полувыведения 1,8-4,7 часа.

Суточная доза 100-200 мг

Применение

-хронически текущие ревматические заболевания

-невралгии, миалгии, травматические воспаления мягких тканей, опорно-двигательного аппарата.

Побочные эффекты

-умеренная ульцерогенная активность

-головокружение, бессоница, депрессия

Мелоксикам

Биодоступность: 100.

Время достижения максимальной концентрации 5-6 часов.

Период полувыведения 20 часов.

Суточная доза 7,5-15 мг.

Печеночная или почечная недостаточность не нарушают фармакокинетику.

Пироксикам

Анальгетический эффект сильнее, чем у ибупрофена, напроксена и бутадиона

Действует длительно.

Период полувыведения - 36-50 часов.

Время достижения пика концентрации 2-4 часа.

Доза 10-40 мг. Интервалы 12-24 часа.

Максимальная суточная доза 40 мг.

Хорошо проникает в суставы, не повреждая хрящевой ткани.

Теноксикам

Время достижения пика концентрации 1-2,5 часа.

Время полувыведения 72 часа.

Доза 10-20 мг.

Интервалы 24 часа.

Максимальная суточная доза 20 мг.

6. МЕТОДЫ УЛУЧШЕНИЯ ПЕРЕНОСИМОСТИ НПВС

Для профилактики язвы желудка при лечении НПВС пытались применять противоязвенные препараты, в частности препараты из группы цитопротекторов (сукральфат), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин и др.), ингибиторы протонового насоса (омепразол). Однако наиболее перспективными представляются синтетические аналоги простагландинов, которые в подобных случаях можно рассматривать как средства заместительной терапии. С этой целью стали использовать риопростил и мизопростол, которые не только тормозят секрецию соляной кислоты, но и стимулируют образование слизи и бикарбоната, оказывая тем самым двойное протективное действие. Результаты исследований, проведенных на большой группе пациентов показали, что мизопростол в дозе 200 мкг 4 р/сут существенно снижает частоту изъязвлений слизистой оболочки желудка у больных, длительно принимавших НПВС. В настоящее время создан комбинированный препарат артротек, в состав которого входит диклофенак (50 мг) и мизопростол (200 мкг), что позволяет проводить противовоспалительную терапию у больных группы риска.

Для предотвращения аутолиза клеток слизистой оболочки желудка, индуцируемого НПВС, предлагают совместно с ними использовать протонсвязывающие лекарственные средства (натрия бикарбонат, холинолитики).

Мезокарб и антиоксидант - токоферол усиливают противовоспалительное действие АСК и уменьшают ее токсичность. Для устранения гастротоксичности НПВС (индометацин, вольтарен) назначают трентал, улучшающий микроциркуляцию и потенциирующий противовоспалительное действие НПВС, а совместно с АСК рекомендуют применять витамины С и Е, уменьшающие ее токсическое действие на слизистую оболочку желудка и не снижающие кровоток в ней.

Применяется препарат микристин, представляющий собой гранулированный микрокристаллический препарат АСК, заключенный в оболочку из поливинилацетата, меньше раздражающий ЖКТ.

Отмечено, что минимальное ульцерогенное действие оказывает АСК с кишечнорастворимым покрытием. Она является альтернативой обычной АСК, так как, улучшая периферическую микроциркуляцию, не вызывает побочных эффектов.

Известно, что комплексы меди с лекарственными средствами обладают противовоспалительной активностью. Соединение меди с салицилатами и АСК, наряду с уменьшением ульцерогенного действия вызывает усиление противовоспалительного и жаропонижающего действия.

Потенциальный интерес представляют также препараты, угнетающие как циклооксигеназный, так и липоксигеназный путь синтеза медиаторов воспаления. Так, соединение WR-755 С блокирует и ЦОГ и ЛОГ. Отсутствие, или меньшая выраженность у них побочных эффектов, свойственных НПВС, позволяет надеяться, что лекарственные средства такого профиля могут быть включены в схему лечения уже в недалеком будущем.

Парацетамол, оказывая антиоксидантное действие и стимулируя биосинтез ПГ в сочетании с другими НПВС уменьшает их ульцерогенное действие. При необходимости кратковременного (в течение нескольких дней) назначения анальгетиков и антипиретиков парацетамол может считаться в настоящее время препаратом выбора. Создан препаратбенорилат, представляющий собой жирорастворимый эфир АСК и парацетамола, предложенный для лечения воспалительных заболеваний.

Одним из путей снижения гастротоксичности НПВС является использование противовоспалительных средств в виде пролекарств. Так набуметон и сулиндак не обладают противовоспалительной активностью, но в результате биотрансформации в печени превращаются в активные метаболиты, теряя способность накапливаться в кардиальном отделе желудка.

Улучшение переносимости НПВС может быть достигнуто путём изменения тактики их применения, которое предполагает:

а) снижение дозы (использование минимальных эффективных доз);

б) переход на парентеральное, ректальное или местное введение (однако, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, этот подход не решает проблему полностью).

Применение селективных препаратов также может способствовать улучшению переносимости НПВС. Как отмечалось выше, существует два изофермента циклооксигеназы, которые блокируются НПВС: ЦОГ-2, ответственный за продукцию простагландинов, и ЦОГ-1, который контролирует выработку простагландинов, поддерживающих целостность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный кровоток и функцию тромбоцитов. Следовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2 должны вызывать меньше нежелательных реакций. Первыми такими препаратами являются мелоксикам, набуметон и целебрекс. Контролируемые исследования, проведённые у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, показали, что они переносятся лучше, чем диклофенак, пироксикам, ибупрофен и напроксен, не уступая им по эффективности.

Перспективно также создание селективных антагонистов простагландиновых рецепторов (существуют по крайней мере 3 типа рецепторов ПГ-Е).

Хорошие результаты может принести также работа над созданием НПВС, освобождающих оксид азота (NO). Оксид азота, поддерживая гастроинтестинальный кровоток и ингибируя адгезию и активацию нейтрофилов, препятствует проявлению ульцерогенного действия НПВС. В качестве представителя этого поколения НПВС можно назвать, в частности,нитрофенак (диклофенак, обогащенный донором NO).

В настоящее время обсуждается целесообразность проведения у Helicobacter pylori (Hp)-положительных больных, получающих НПВС, эрадикационной антигеликобактерной терапии. Согласительная конференция европейской группы по изучению Helicobacter pylori (Маастрихт, 1996 г.) отнесла необходимость применения НПВС у Hp-положительных больных ко второй категории показаний к эрадикационной антигеликобактерной терапии ("терапия может оказаться полезной"). Проведение такого курса является особенно целесообразным у тех лиц, у которых в анамнезе имелись указания на наличие язвенной болезни, поскольку уничтожение Hp в таких случаях снижает риск её обострения на фоне применения НПВС.

Развитие язвы желудка у больного требует отмены НПВС и применения противоязвенных препаратов. Продолжение приёма НПВС, например, при ревматоидном артрите, возможно только на фоне параллельного назначения мизопростола и регулярном эндоскопическом контроле. Заживление язв желудка при продолжительном приёме НПВС также может быть достигнуто путём применения омепразола.

Применение антацидов для улучшения переносимости НПВС менее эффективно.

Почки

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.

I. Путём блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклинов в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведёт к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объёма диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отёки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон, бутадион, АСК.

II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным и в этом отношении являются фенацетин, бутадион, анальгин, индометацин, ибупрофен. Возможно серьёзное поражение почек вплоть до развития тяжёлой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициального нефрита.

В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение развивается при длительном приёме НПВС (3-6 месяцев). После отмены препаратов патологическая симптоматика регрессирует.

Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, заболевания печени (особенно цирроз), предшествующая почечная патология, снижение объёма циркулирующей крови, гипонатриемия, длительный приём НВПС, сопутствующий приём диуретиков, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические формы), избыточная масса тела, алкоголизм, состояние после оперативных вмешательств.

Гематоксичность

Гематологические осложнения при приёме НПВС проявляются развитием гипохромной микроцитарной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении (последние две формы имеют иммуноаллергическую природу). Прежде всего, эти осложнения развиваются на фоне приёма производных пиразолона, индометацина и АСК. Отмена препарата приводит к нормализации гемограммы в течение 1-2 недель. Более тяжело протекают осложнения, связанные с угнетением кроветворения в костном мозге, которые клинически проявляются лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией. Высокая степень риска развития этих осложнений связана с приемом анальгина, фенацетина, единичные случаи описаны при приёме фенилбутазона и индометацина.

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счёт торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

НПВС в той или иной степени проявляют гепатотоксическое действие, которое развивается по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Для иммуноаллергических гепатитов характерны развитие в начале приёма (производных пиразолона) и отсутствие связи между дозой и тяжестью клинической симптоматики. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Более часто эти осложнения развиваются при использовании фенилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия; крайне редко - при лечении толметином, меклофенамовой и мефенамовой кислотами.

Побочные эффекты со стороны нейросенсорной сферы

Чаще отмечаются при использовании НПВС, хорошо проникающих через ГЭБ (в 1-6%, а при использовании индометацина - до 10% случаев). В основном они проявляются головокружением, головными болями, чувством утомления и расстройствами сна. Для индометацина характерно развитие ретинопатии и кератопатии (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный прием ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва. Нарушения психики могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (до 1,5-4% случаев на фоне приема индометацина), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме АСК, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона.

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

Весьма многообразны проявления со стороны кожи и слизистых оболочек, которые составляют 12-15% всех побочных реакций (чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов). Обычно кожные проявления возникают на 1-3-й неделе лечения, а при повторном применении препарата - в первые дни. Эти осложнения чаще имеют доброкачественный характер и проявляются зудящими сыпями (скарлатино- и кореподобными), фотосенсибилизацией либо крапивницей, которая обычно сопровождается отёком. К более тяжелым кожным проявлениям относятся полиморфная эритема (на фоне любого НПВС), пигментная фиксированная эритема (специфичная для препаратов пиразолонового ряда), синдром Стивенса-Джонсона, Лайела. Приём пиразолона, оксимов может осложниться токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения псориаза, ибупрофена - развитием аллопеции.

При приёме НПВС (особенно АСК) могут развиваться аллергические реакции в виде ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, полиноза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы), гиперэозинофилия. Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,5% всех осложнений).

Частота реакций гиперчувствительности при терапии НПВС убывает в следущей последовательности (Commitee on Safety of Medicines, 1986):

диклофенак > напроксен > пироксикам > ибупрофен > индометацин > кетопрофен.

Бронхоспазм

Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и чаще при приёме АСК. Его причинами могут быть аллергические механизмы, торможение синтеза простагландина ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором, а также преобладание альтернативного пути метаболизма арахидоновой кислоты, завершающегося образованием лейкотриенов (ЛТ-С4, Д4, Е4), вызывающих бронхоспазм.

...