"Болезнь Мак-Ардля"

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Кафедра пропедевтики внутренних болезней

Обзорная статья

Предмет: научно-исследовательская работа

Тема: "Болезнь Мак-Ардля"

Выполнила:

студентка 12 "А" группы

Умахаджиева Д.Ш.

Проверил:

асс. Косенко В.А.

Ростов-на-Дону 2020



Аннотация

В представленной работе анализируется болезнь Мак-Ардля или гликогеноз V типа - заболевание, приводящее к нарушению метаболизма мышц. В связи с этим организм человека, страдающего данным расстройством, не способен рационально распоряжаться "энергетическими" запасами гликогена, что может создавать дискомфорт, вызывать боль и сильную усталость при физических нагрузках.

Данная тема, несомненно, заслуживает внимания, т.к. рассматриваемое заболевание является наследственным, следовательно, может встречаться не только сегодня, но и у будущих поколений.

Целью проводимой работы является сбор и анализ имеющихся и опубликованных на сегодняшний день сведений о болезни Мак-Ардля.

Ключевые слова: болезнь Мак-Ардля, человек, гликогеноз, причина, обусловлено, диагностика. болезнь гликогеноз метаболизм



Введение

Цель статьи заключается в знакомстве с исследованиями по гликогенозу 5 типа для изучения самого заболевания, этиологии, патогенеза, частоты встречаемости и лечения с последующей оценкой и выведением логических заключений касательно данной темы.

Поставлены следующие задачи:

1) Анализ этиологии и частоты встречаемости болезни;

2) Изучение патогенеза;

3) Знакомство с методами диагностики и путями лечения;

4) Постановка прогноза.



Гликогеновые болезни

Гликогеновые болезни относятся к наследственным заболеваниям. Они обусловлены недостаточностью определенных ферментов, которые отвечают за метаболизм гликогена. Стоит отметить, что нарушения могут происходить на обеих сторонах обмена: как в синтезе гликогена, так и при его распаде. Средняя частота таких заболеваний составляет 1:40000.

Гликогенозы.

Такой синдром как гликогеноз возникает из-за дефекта фермента, участвующего в синтезе или мобилизации гликогена. Данное явление служит причиной накопления гликогена или изменения его структуры в разных тканях, чаще всего - в печени и мышцах. Необходимо учитывать, что при гликогенозах количество гликогена не всегда может быть изменено. Изменения одной лишь структуры молекул гликогена также можно отнести к гликогенозу[10]

На сегодняшний день известно 12 типов гликогенозы. Их делят по патогенетическому признаку на:

печеночные - 0, I, III, IV, VI, VIII, IX, Х, ХI типов,

мышечные - V и VII типов,

смешанные - II типа.

Гликогеноз 5 типа - редкое заболевание, относящееся к мышечным гликогенозам и обусловленное снижением активности фермента "мышечная фосфорилаза"[10]. В связи с этим расщепление гликогена в мышцах замедляется, происходит его накопление. Стоит обратить внимание, что все патологические признаки при данном заболевании можно заметить лишь в мышечной ткани.

Этиология и частота встречаемости гликогеноза 5 типа.

Болезнь Мак-Ардля относят к наследственным заболеваниям, т.к. наблюдается дефект гена, находящегося в области хромосомы I lql3 и отвечающего за синтез фосфорилазы мышц, которая, составляет около 5% всех растворимых мышечных белков и катализирует процессы расщепления гликогена в клетках миоцитов, например, при физической нагрузке: гликоген является основным источником глюкозы, необходимой для правильного функционирования поперечно-полосатых мышечных волокон.

Наследование упомянутого выше гена происходит по аутосомно-рецессивному типу[7]- виду наследования, при котором генетически обусловленная болезнь может проявиться только в том случае, если "дефектный" ген был получен от обоих родителей и при этом не содержится в половых (X и Y) хромосомах. Поэтому отягощенный семейный анамнез по линии обоих родителей значительно ухудшает прогноз.

Мальчики болеют гликогенозом 5 типа в пять раз чаще девочек. Средняя частота болезни 1:100000

Патогенез заболевания.

Патогенез - данный термин происходит от греческого слова pбthos - страдание, болезнь. Этим понятием обозначают механизмы возникновения и развития болезни, отдельных её проявлений на различных уровнях организма - от молекулярных нарушений до изменений в органах и системах. Знакомство с патогенезом болезни Мак-Ардля поможет изучить цепочку, приводящую к клиническим проявлениям для лучшего представления развития и течения заболевания.

Биохимия.

Освоение механизмов заболевания на микроскопическом уровне является важным помощником в определении главного звена патогенеза, воздействием на который в будущем можно предотвратить дальнейшее развитие патологического процесса.

Блокирование распада гликогена ввиду нарушения синтеза миофосфорилазы ограничивает химические реакции в цикле Кребса (цикле трикарбоновых кислот), замедляет скорость образования НАД и уменьшает его доступ к процессу окислительного фосфорилирования.

НАД (никотин-аденин-диуклеотид) или коэнзим I- это важнейший кофермент, который присутствует во всех живых клетках. Он входит в состав ферментов группы дегидрогеназ, катализирующих окислительно-восстановительные реакции, выполняет функцию переносчика электронов и водорода, которые принимает от окисляемых веществ.

Далее можно наблюдать нарушение выработки АТФ не только в анаэробном гликогенолизе, но и в процессе гидролиза фосфокреатина, а также в окислительном фосфорилировании. Все перечисленное является причиной избыточного повышения уровня АДФ во время нагрузки.

Чрезмерное образование АДФ, в свою очередь, приводит к ингибированию всех АТФ-аз, обеспечивающих мембранный транспорт ионов.

Ингибирование Ca-АТФ-азы служит причиной снижения эффективности работы кальциевого насоса, из-за чего может наступать длительный мышечный спазм

Ингибирование Na, K-АТФ-аз влияет на эффективность Na, + K-насосов, а именно - вызывает их снижение. Упомянутое приводит к чрезмерному повышению концентрации калия вне клетки, к отсутствию у сарколеммы способности возбуждаться, что проявляется типичным признаком мышечной утомляемости[5]

Генетика.

В гене миофосфорилазы, картированном на хромосоме 11q13 описано более 100 разнообразных мутаций, например:

1) нонсенс-мутации - мутации, в результате которых кодон (единица генетического кода) теряет способность кодировать какую-либо аминокислоту и становится стоп-кодоном, что может приводить к преждевременной терминации (остановке транскрипции) синтеза белка;

2) миссенс-мутации - мутация, переключающая кодон на кодирование другой аминокислоты;

3) делеция - вид хромосомной перестройки, при которой происходит потеря участка хромосомы[5]

Все перечисленные мутации могут вызывать блокирование распада гликогена в мышце. Но, стоит отметить, что корреляции между генотипом и фенотипом обнаружено не было.

В Европе наиболее частой нонсенс-мутацией при болезни Мак-Ардля является такая, при которой происходит замена цитозина на тимин (CGG to TGG) в кодоне 49 с заменой аминокислоты аргинина на триптофан [5]

Как уже было отмечено выше, наследование является аутсомно-рецессивным. Однако были случаи обнаружения семей с псевдодоминатным наследованием, т.е. заключение брака носителей готозиготы с гетерозиготой. Также у одного и того же больного было выявлено наличие 2 разных мутаций, а именно: в гене миофосфорилазы и в гене аделатдеаминазы. Данный случай был назван "double trouble"[1]

Клиническая картина.

Чаще всего, болезнь Мак-Ардля с типичными для нее проявлениями может быть замечена в детстве или у молодых взрослых. Характерно медленное течение заболевания - десятки лет. Мышцы вынуждены использовать энергию за счет свободных жирных кислот. Основными жалобами являются:

1) плохая переносимость интенсивной физической нагрузки;

2) быстрое наступление утомляемости при физической нагрузке;

3) боли в мышцах;

4) периодические судороги в икроножных мышцах (крампи)

5) приобретение мочой темного цвета после интенсивной физической нагрузки - миоглобинурия, степень выраженности которой может варьировать, провоцируя в особо тяжелых случаях развитие острой почечной недостаточности[6];

6) ощущение слабости в мышцах после нагрузки;

7) увеличение размера мышц, их уплотнение;

8) сердцебиение;

9) повышенная потливость во время физического напряжения[5]

10) возможно повышение в сыворотке крови концентрации креатинкиназы уже в покое и дополнительное возрастание ее после физической нагрузки.

11) в некоторых случаях возможно увеличение содержания в крови аммиака, инозина, гипоксантина и мочевой кислоты. Указанные изменения возникают из-за ускорения кругооборота пуриновых нуклеотидов в мышцах в связи с недостаточной выработкой АТФ.

Перечисленные явления охватывают все мышечные группы, работающие в данный момент. Важным является то, что эти симптомы проходят при наступлении покоя. Наблюдается постепенное "затухание": боль обычно исчезает раньше, чем уплотнения, слабость и изменения размеров мышц. Они способны сохраняться в течение нескольких минут или часов, порой даже могут пройти лишь через несколько дней, как правило, после сильного физического напряжения.

В редких случаях возможно появление судорог и повышение креатинкиназы в крови. [3]. В симптокомплекс входит гипогликемия[2]

Значимым показателем является то, что на холоде перечисленные выше симптомы усиливаются. В качестве примера можно привести следующую ситуацию:

Если больной попробует пробежать в умеренном темпе по ровной местности, его хватит на 60-70 м, после чего бег будет представляться невозможным из-за появления слабости и боли в мышцах ног, общей усталости. Наступит увеличение икроножных мышц в объеме, приобретение ими плотности, в чем можно удостовериться, ощупав их.

Также будут наблюдаться снижение глубоких рефлексов и вегетативные нарушения, такие как: повышенный ритм работы сердца, т.е. тахикардия, общий гипергидроз - повышенное потоотделение. Вследствие накопления гликогена в сердечной мышце возможно развитие сердечной недостаточности. [8]

Однако, несмотря на возникновения некоторых изменений в мышцах, появление дискомфорта при их работе, их сила, трофика и функции не нарушаются.

Характерной особенностью гликогеноза 5 типа является невозможность разогнуть пальцы после повторного сжатия кисти в кулак. После 4-5 сильных сжатий пальцев в кулак появляются боли в сгибателях кисти и пальцев, что затрудняет их разгибание. Таким образом, после 15 сильных сжатий можно наблюдать возникновение полной болезненной сгибательной контрактуры пальцев. При этом, сгибатели приобретают опухолевидные вздутия, брюшки мышц укорачиваются и уплотняются. При наступлении покоя в течение 20-30 минут боли постепенно проходят, становится возможным разгибание пальцев, однако слабость мышц может сохраняться до нескольких часов.

Еще одним признаком является выявление локального углубления при перкуссии мышц молоточком. Его называют миотоноподобным ровиком, он способен оставаться в течение 2-4 секунд.

Ярким и характерным для болезни Мак-Ардля признаком выступает второе дыхание - феномен, при котором после утомления организма от физической нагрузки последующее продолжение усилий неожиданно приводит к тому, что человек перестаёт задыхаться и чувствует себя лучше. Оно наступает в связи с улучшением питания мышц за счет увеличения кровотока. В данном случае, после спазма, приблизительно через 5 мин, возможно повторное сжатие кисти в кулак с чрезмерным напряжением.

Также можно провести ишемический тест: сжатие больным сфигмомонометра при наложенной на плечо манжетке с давлением воздуха до 200 мм рт.ст. Как правило, боли, спазм, слабость и опухание мышц должны наступить раньше, примерно через 4-5 сжатий пальцев в кулак, и быть сильнее выраженными.

Стоит отметить, что кроме показанной выше классической картины могут присутствовать и другие проявления гликогеноза 5 типа [5]

В некоторых случаях пациенты имеют легкие симптомы, выраженные в виде "усталости" мышц или плохой выносливости, без наличия крампи или миоглобинурии. У других больных можно выявить лишь прогрессирующую мышечную слабость. У подобных людей, как правило, миопатия начинается в очень позднем возрасте [5].

Кроме того, были описаны случаи с тяжелой и довольно быстро прогрессирующей слабостью мышц. Возникала она сразу после рождения человека и сопровождалась дыхательной недостаточностью с наступлением смерти в течение 4 месяцев после рождения.

Диагностика.

При болезни Мак-Ардля возможно проведение дифференциального диагноза со следующими заболеваниями[5]:

1) Дефицит карнитинпальмитил трансферазы II - митохондриального фермента, катализирующего реакцию переноса ацильной группы жирных кислот с длинной углеводородной цепью с ацилкарнитина на кофермент А.

Стоит отметить, что дефекты гена, кодирующего данный фермент связаны с нарушениями окисления длинноцепочечных молекул жирных кислот в митохондриях и дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы II.

2) Дефицит всех ацил-CoA дегидрогеназ - группы ферментов из класса оксидоредуктаз, которые катализируют реакции переноса протона, что называют дегидрогенизацией, от субстрата - ацил-КоА жирной кислоты на электрон-переносящий флавопротеин (FAD), участвуют в процессе в-окисления.

3) Дефицит ацил-CoA дегидрогеназ с очень длинной углеродной цепью.

4) Карнитиновая миопатия. Карнитин - природное вещество, родственное витаминам группы В. Основная функция карнитина - энергетическая, осуществляется следующим образом: при достаточном поступлении O₂ достигается благодаря транспорту длинноцепочечных жирных кислот в форме ацил-L-карнитина через внутреннюю мембрану митохондрий с целью дальнейшего в-окисления и образования АТФ.

5) Миотония Томсена - редкое наследственное нервно-мышечное заболевание, которое характеризуется длительными тоническими спазмами мышц, возникающими после начальных произвольных движений.

6) Полимиозит - редкое аутоиммунное заболевание, для которого характерно воспаление поперечно-полосатых мышц с последующим развитием слабости в плечевом и тазовом поясе, туловище. Также возможно нарушение глотания, поражение кожи, суставов, внутренних органов.

Диагностика болезни Мак-Ардля включает клиническое обследование, определение активности мышечной гликоген-фосфорилазы в биоптате мышечного волокна. Для подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетический анализ с целью обнаружения мутаций в гене этого фермента.

Основные диагностические признаки при гликогенозе 5 типа[4]:

1) неувеличивающийся уровень лактата и пирувата в крови в ответ на физическую нагрузку;

2) накопление гликогена нормальной структуры;

3) отсутствие фосфорилазы в биоптатах мышечной ткани.

Метаболическую миопатию можно быстро обнаружить с помощь. ишемической пробы с физической нагрузкой. На наличие мышечного гликогеноза указывает отсутствие прироста лактата в крови и резкое повышение уровня аммиака. Данные показатели отражают нарушение превращения мышечного гликогена или глюкозы в молочную кислоту. Получение аеомальных результатов указанной пробы характерны не только для гликогеноза типа V, но и для других нарушений гликогенолиза или гликолиза в мышцах, например, при недостаточности мышечной фосфофруктокиназы, недостаточности фосфоглицераткиназы, недостаточности фосфоглицератмутазы или недостаточности лактатдегидрогеназы.

Также для диагностики можно провести магнитно-резонансную томографию с фосфором (31Р-МРТ). Она позволяет неинвазивно оценивать уровень обмена веществ в мышцах. При гликогенозе типа V внутриклеточный рН не снижается, а активность креатинфосфата при нагрузке резко падает. Поэтому диагноз необходимо подтвердить результатами определения активности фермента в мышцах

Еще одним способом является изучение семейного анамнеза и биохимическое исследование крови. Важное значение для постановки диагноза имеет характер сахарной кривой при нагрузке и обнаружение отсутствия молочной кислоты в сыворотке крови при интенсивных физических нагрузках.

Как уже было упомянуто выше, при гликогенозе 5 типа уровень креатинкиназы значительно повышается. В моче можно миоглобинурию, в связи с чем могут появляться лабораторные признаки почечной недостаточности.

Также можно проверить реакцию организма на введение глюкагона и адреналина, что послужит хорошим признаком для дифференцировки болезни Мак-Ардля от других патологий

При диагностике гликогеноза 5 типа можно провести электромиографию - регистрация электрической активности мышц, метод исследования биоэлектрических потенциалов, которые возникают в скелетных мышцах человека при возбуждении мышечных волокон.

На ЭМГ в момент наступления спазма мышц после физических упражнений регистрируют так называемое электрическое "молчание".

После перкуссии, о чем упоминалось раннее, можно обнаружить "миотоноподобный" ровик [5].

Во время и после ишемического теста берут венозную кровь на исследование. Результатом должно оказаться отсутствие повышения уровня молочной и пировиноградной кислоты в венозной крови.

Вдобавок проводят гистохимическое и биохимическое исследование мышц, после чего выявляется чрезмерное накопление гликогена в мышечных волокнах и снижение активности мышечной фосфорилазы [5]

Для точной диагностики нужно провести ДНК анализ, который позволит обнаруженить мутацию в гене миофосфорилазы.

Фосфорная магнитно-резонансная спектроскопия мышцы помогает диагностировать гликогеноз 5 типа по нарушениям энергетического обмена миофосфорилазы [5].

Лечение

В настоящее время специфических методов лечения для болезни Мак-Ардля не разработано и оно, как правило, является симптоматическим. Т.к. большинство жалоб пациентов с данной патологией и появление клинических симптомов обусловлено выполнением физических упражнений, рекомендуется исключить чрезмерные физические нагрузки. Но умеренные регулярные нагрузки стоит осуществлять, потому что они улучшают работоспособность организма.

Если возникает необходимость, можно перед нагрузкой принимать внутрь глюкозу или фруктозу. Введение глюкагона также увеличивает переносимость нагрузок.

Для предотвращения или ограничения поступления в организм аминокислот, содержащих разветвлённые боковые цепочки, необходимо соблюдать специальную диету. В некоторых случаях помощь могут оказать добавки креатина.

Также возможен прием Изадрина - препарата, стимулирующего бета-адренорецепторы путем активации аденилатциклазы, увеличения содержания цАМФ. Аденилатциклаза - фермент, который способен катализировать превращение АТФ в 3',5'-цАМФ с образованием пирофосфата.

Не исключен прием витамина B6, т.к. при болезни Мак-Ардля уровень пиридоксальфосфата в мышцах снижен приблизительно на 80%, что необходимо восполнить.

Был обнаружен случай пробного лечения гликогеноза 5 типа путем испытания различных медикаментов, которые принимали внутрь: фруктоза, глюкоза, сукроза 75 г, D-рибоза внутрь по 15 г в 150 мл физиологического раствора в течение 7 дней [5]

Как правило, на продолжительность жизни болезнь Мак-Ардля обычно не влияет.

Для предотвращения рождения ребенка с гликогенозом 5 типа в семьях, в которых обнаружили аналогичные больные, нужно провести медико-генетическое консультирование, чтобы исключить вероятность возникновения гетерозиготы с рецессивными генами заболевания у потомков.

Также был замечен случай лечения пациентов с заболеванием Мак-Ардля с помощью плазмофереза [4]

Для предупреждения возникновения осложнений во время родов у пациентки с болезнью Мак-Ардля возможно анестезиологическое обеспечение оперативного родоразрешения [9]



Заключение

Болезнь Мак-Ардля или гликогеноз 5 типа - это гликогеноз, который связан с дефектом мышечной фосфорилазы. Несмотря на редкую встречаемость патологии по сравнению со многими другими наследственными заболеваниями, необходимо диспансерное наблюдение пациента врачом медико-генетического центра и терапевтом (педиатром) поликлиники. Важным является проведение лечебной физической культуры и правильного мотивирования людей с данной патологией, особенно с упором на занятия аэробными упражнениями. Прогноз заболевания можно назвать приятным при условии выполнения лечения и строго соблюдения мер профилактики.



Список использованной литературы

1) Di Mauro S., Spiegel R. Progress and problem in muscle glycogenoses. Acta Myol. 2011; XXX: 96-102.;

2) Доскина Е.В. "Пациент с гипогликемией на приеме врача общей практики"/ журнал "Медицинский совет" №05, 2016;

3) Егорова И.Э., Бахтаирова В.И. "Первичные энзимопатии: биохимические основы патогенеза, клинические проявления, диагностика", учебное пособие для студентов, Иркутск 2018 г.;

4) Жулев Н.М., Карпцова Е.В. "Плазмаферез в лечении идиопатических воспалительных миопатий", Казанский медицинский журнал, 2010 г.;

5) Казаков В.М., Руденко Д.И., Стучевская Т.Р., Колынин В.О. "Метаболические миопатии: Обзор клинико-морфологических и генетических особенностей, способов диагностики и лечения отдельных форм", Неврологический журнал, № 2, 2018 г.;

6) Краснов М.Ю., Павлов Э.В., Ершова М.В., Тимербаева С.Л., Иллариошкин С.Н. "Спектр неврологических синдромов, ассоциированных с антителами к глутамат-декарбоксилазе", издание "Анналы клинической и экспериментальной неврологии" Том 9. № 4 2015 г.;

7) Литвицкий П.Ф., Мальцева Л.Д. "Расстройства углеводного обмена у детей: гипогликемия, гипергликемия, гликогеноз, агликогеноз, гексоземия", "Вопросы современной педиатрии" /2017/ том 16/ № 5;

8) Марамыгин Д.С., Суменкова Д.В. "Актуальные представления о гликогеновых болезнях", 2018 г.;

9) Трошин П.В., Пырегов А.В., Письменский С.В., Калачин К.А., Сазонова Е.Ю., Беляев А.И. "Анестезиологическое обеспечение оперативного родоразрешения у пациентки с гликогенозом 5 типа (болезнь мак-ардла)", акушерство и гинекология, 2019 г.;

10) Шарпань Ю.В., Богуш Н.Л. "Патофизиология углеводного обмена. Сахарный диабет", методическая разработка для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов, Москва 2013 г.



Размещено на Allbest.ru

...