Особливості перебігу вагітності та пологів у жінок із невиношуванням вагітності асоційованим зі спадковими тромбофіліями

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особливості перебігу вагітності та пологів у жінок із невиношуванням вагітності асоційованим зі спадковими тромбофіліями

Лоскутова Тетяна Олександрівна

Д-р. мед. наук, професорка, професорка кафедри

акушерства та гінекології

Дніпровський державний медичний університет, Україна

Анотація

Ключові слова. Звичне невиношування вагітності, вагітність, спадкові тромбофілії, поліморфізм генів. невиношування вагітності маловоддя

Питання невиношування вагітності (НВ) у жінок відіграють одну із головних ролей серед проблем сучасного акушерства. Майже кожна десята бажана вагітність переривається спонтанно. Найбільша кількість мимовільних викиднів 81,1% спостерігається у I триместрі. Етіологія до 20% повторних викиднів залишається невідомою після виключення всіх можливих причин [1,2]. Як свідчать літературні джерела, частота невиношування й недоношування вагітності залишається стабільно високою та перебуває на рівні 10-30%, зросла також частота передчасних пологів [2,3]. В розумінні етіології невиношування вагітності найбільшу роль відіграють генетичні, анатомічні, ендокринні, імунні, інфекційні чинники [3]. Вважається, що більшість спорадичних ранніх втрат вагітності на малому терміні пов'язано з хромосомними аномаліями плода і не є ознаками проблем в організмі жінки. У той же час залишаються незмінними погляди на суттєву роль у розвитку невиношування вагітності ряду негативних чинників - паління, алкоголь, наркоманія, низький соціально-економічний статус, дефіцит або надмірність маси тіла, хронічні стреси [2]. Відомо також, що ЗНВ має мультифакторний генез, який включає в себе генетичні, імунні, інфекційні, анатомічні, ендокринні та тромбофілічні компоненти [5]. Але жоден з них не в змозі повністю пояснити виникнення репродуктивних втрат, бо до 40% випадків НВ залишаються без встановленої причини. Напружена демографічна ситуація, багатокомпонентна та до кінця невідома етіологія НВ спонукає до необхідності прогнозування цієї патології задля її виявлення та лікування.

Звичне невиношування вагітності (ЗНВ), що визначається як втрати двох вагітностей до 20 тижнів з останньої менструації, зустрічається у 1 -3% всіх пар, які намагаються завагітніти згідно рекомендацій ESHRE 2017 [2]. На підставі наявних даних існує консенсус щодо того, що жінки не повинні піддаватися великому обстеження після втрати вагітності в першому триместрі або на початку другого триместру, враховуючи, що це відносно поширена і спорадична подія з незначно підвищеним ризиком рецидиву. Королівський коледж акушерів і гінекологів визначає звичне невиношування як три або більше послідовних втрати вагітності. Комітет з практики Американського товариства репродуктивної медицини визначає звичне невиношування як дві або більше втрати вагітності, підтверджені ультразвуком або гістологією, не обов'язково послідовні [6]

У проспективних дослідженнях ризик втрати кожної наступної вагітності збільшується з кожною втратою приблизно на 11% серед жінок без пологів в анамнезі, до приблизно 40% після трьох або більше втрат згідно Magnus M.C. та співавторів (2019)[4]. Відомими факторами ризику для звичного невиношування є вік жінки, попередні втрати вагітності, структурні хромосомні аномалії у батьків, маткові аномалії, ендокринні порушення, антифосфоліпідний синдром (АФС) та спадкові тромбофілії. Навіть після обширного обстеження причина звичного невиношування виявляється менш ніж у 50% пар. Отже, більшість випадків залишаються без модифікуючого фактору ризику. Прогностичними факторами для більшості пацієнтів завжди були вік жінки і кількість попередніх вагітностей [2,5].

Існує значна розбіжність між повідомленими показниками народжуваності та частотою гестаційних ускладнень наступної вагітності у жінок із ЗНВ [7,8]. Повідомлялося, що ймовірність народження дитини під час наступної вагітності у нелікованих жінок із ЗНВ становить 42-86% після трьох викиднів і зменшується зі збільшенням кількості втрат вагітності, досягаючи лише 23-51% після >5 втрат [7]. Це спостереження свідчить про те, що кількість викиднів -- вірогідний показник тяжкості стану, який є головним визначальним фактором репродуктивного успіху жінок із ЗНВ [7,8]. З іншого боку, кілька досліджень та оглядів, які досліджували результат послідовної вагітності у жінок із ЗНВ, виявили, що вона була обтяжена багатьма акушерськими та перинатальними ускладненнями, які виникали частіше, ніж у жінок контрольної групи без ЗНВ [7], хоча цей висновок спостерігався не у всіх дослідженнях [8]. Таким чином, клініцистам важко забезпечити чітке консультування, з точки зору прогнозу, для жінок зі ЗНВ щодо наступної вагітності після завершення діагностичного обстеження [3,9,10]. У той час як результат наступної вагітності у жінок з невиношуванням щодо живонародження, пологів і перинатальних ускладнень добре встановлений, доступно менше інформації про акушерські ризики, які можуть виникнути у цих жінок під час вагітності. перед пологами. Крім того, доступна обмежена інформація щодо гестаційних ускладнень у жінок із ЗНВ з огляду на їх особливості (первинна/вторинна або пояснена/непояснена).

Мета дослідження: визначити особливості перебігу вагітності та пологів у жінок із невиношуванням вагітності, асоційованим із спадковими тромбофіліями.

Матеріали та методи дослідження

Проспективне обсерваційне дослідження було проведено з метою вивчення частоти гестаційних ускладнень у когорті жінок із ЗНВ порівняно зі здоровими жінками без ЗНВ. Було обстежено 143 вагітні, серед яких 109 - з невиношуванням вагітності та генетичними дефектами гемостазу (основна (О) група) та 34 умовно здорові вагітні з необтяжливим анамнезом та перебігом вагітності без наявності факторів ризику невиношування (контрольна (К) група). При постановці діагнозу звичного невиношування плода керувались наказом № 624 МОЗ України та керівництвом ESHRE, 2017 «Recurrent Pregnancy Loss» та визначали, що звичне невиношування вагітності (звичний викидень) - наслідок двох або більше вагітностей поспіль, що закінчились викиднем. Критеріями виключення із дослідження були наявність антифосфоліпідного синдрому, істміко - цервікальної недостатності, анатомічних вад розвитку, субмукозної лейоміоми тіла матки (тип 0-ІІ за FIGO).

Усім жінкам проводили дослідження структури та частоти генетичних форм тромбофілії, визначення рівнів антифосфоліпідних антитіл та гомоцистеїну. Для генетичного тестування проводили виділення та очистку ДНК з лейкоцитів цілісної крові за допомогою реагенту «ДНК-експрес-кров»

(НВФ «Літех») з подальшою ампліфікацією послідовностей ДНК методом алельспецифічної полімеразної ланцюгової реакції в автоматичному режимі на термоциклері «MyCycler» («Bio-rad», США). Для визначення спадкових форм ТФ проводили дослідження генетичних поліморфізмів факторів згортання крові та фібринолізу (1691 G^A FVL, 20210 G^A протромбіну, 675 5G/4G РАІ-1,455 G^A фібріногену в), ендотеліальної дисфункції (192 Q PON-1, 677 C^T MTHFR).

Для цього використовували комплект реагентів «SNP-експрес» (НВФ «Літех»). Детекцію продуктів ампліфікації проводили методом горизонтального електрофорезу в 3 % агарозному гелі в камері для горизонтального електрофорезу ЕС 360 («Біокон»). Електрофореграми сканували на ультрафіолетовому трансілюмінаторі («Vilber Lourmat», Франція).

Для виключення АФС проводили дослідження набутих форм ТФ для цього визначали сумарні антитіла до кардіоліпіну за допомогою імуноферментної тест-системи виробництва «Гранум» (Україна). Визначення Ig M і Ig G до Р2 ГП1, протромбіну й анексину V проводили методом непрямого твердофазного ІФА (ELISA) (ІФА-аналізатор «Stat-Fax», США) у сироватці крові за допомогою реагентів виробництва «Orgentec Diagnostica GmbH» (Німеччина). Підвищеним рівень антитіл до кардіоліпіну вважали, якщо індекс реакції більше 2. Кількість антитіл Ig M і Ig G до анексину V, антитіл класів Ig M, Ig G, Ig A до P2 ГП1 підвищено, якщо перевищує 8 Од/мл, а рівень антитіл класів Ig M, Ig G, Ig A до протромбіну - більше 20 Од/мл.

Статистичну обробку матеріалів дослідження проводили з використанням методів біостатистики, реалізованих у пакетах програм STATISTICA v.6.1 («Statsoft Inc», США) (ліцензійний № AJAR909E415822FA) та MedCak (MedCalc Software, Belgium) v.9.6.4.0.

Результати дослідження та іх обговорення

Аналізуючи частоту генотипів гена протромбіну (20210 G^A), виявлено, що гетерозиготний варіант 20210 GA, притаманний лише групі зі ЗНВ (р<0,001, ВШ=26,47; 95 % ДІ 1,6-445,7), а гомозиготний варіант 20210 GG має проективні властивості (р<0,001, ВШ=0,03; 95 % ДІ 0,002-0,58). Подібні зміни стосуються і поліморфізму гена фактора V Leiden. Носії гетерозиготного варіанту 1691 GA фактора V Leiden в 3,8 рази частіше спостерігалися в О групі (р<0,05, ВШ=5,3; 95 % ДІ 1,5-18,5), а генотипу 1691 GG в 1,4 рази частіше реєструвались в К групі (р<0,05, ВШ=0,18; 95 % ДІ 0,05-0,63). Між мутацією гена протромбіну та ЗНВ кореляційний зв'язок становив r=0,361, між мутацією фактора V Leiden - г=0,287 (р<0,05).

Порівнюючи частоти генотипів PAI-1 5G/4G, визначено, що генотип 5G/5G має захисні властивості щодо розвитку ЗНВ та зустрічається в 3,4 рази частіше у вагітних К групи (р<0,001, ВШ= 0,16, 95 % ДІ 0,07-0,36), ніж в О групі. Носії патологічної гомозиготи гена PAI-1 4G/4G реєструвались в 5,4 рази частіше в О групі (р<0,05, ВШ=7,5; 95 % ДІ 1,7-33,39). Кореляційний зв'язок між PAI-1 5G/4G та ЗНВ складає r=0,438 (р<0,05). Щодо поліморфізму гена фібриногену в -455 G^A, то носії генотипу -455 AA в 8,55 рази частіше реєструвались в О групі (р<0,001, ВШ= 9,7, 95 % ДІ 1,3-74,16).

Порівняння частот генотипів MTHFR 677 С^Т в дослідних групах виявило зниження частоти нормального генотипу СС в О групі. Його частота знижена в 2,1 рази порівняно з К групою (р<0,001, ВШ=0,18, 95 % ДІ 0,07-0,43). Кількість гетерозигот 677 СТ MTHFR в О групі перевищувала значення К групи в 1,9 рази (р<0,05, ВШ=2,6; 95 % ДІ 1,0-6,2). Носії патологічної гомозиготи 677 ТТ реєструвались лише в О групі (р<0,05, ВШ=21,7; 95 % ДІ 1,3-368,6). Кореляційний зв'язок між поліморфізмами гена фібриногену в -455 G^A, MTHFR 677 С^Т та ЗНВ становив r=0,399 та r=0,409 відповідно (р<0,05). Що стосується поліморфізму гена параоксонази-1, то вірогідних змін між групами не визначено.

Дана вагітність наступила самостійно в середньому від 1 до 8 самостійних фертильних циклів планування у всіх жінок контрольної групи, а в основній групі від 1 до 5 циклів планування вагітності в 102 жінок (93,6 %), у 7 (6,4 %) вагітність настала за допомогою допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). При аналізі показів до використання репродуктивних технологій трубний фактор мав місце в 3 жінок, унаслідок перенесених запальних захворювань малого тазу та позаматкової трубної вагітності, у 4 жінок показами було вторинне непліддя.

Аналіз перебігу даної вагітності показав, що симптоми загрози переривання вагітності були в 107 (98,2 %) жінок основної групи та в 5 (14,7 %) пацієнток контрольної групи (р=0,001; ВШ=310; 95% ДІ: 57,23-1682,36).

Ультразвукове дослідження проводилось усім пацієнткам досліджуваних груп відповідно до акушерського протоколу: к першому триместрі - в терміні 11 - 13 тижнів, у другому триместрі - у 18-21 тижнів. У жінок із невиношуванням показники доплерометрії (PI та IR) достовірно змінювались у маткових артеріях та артеріях пуповини й були в середньому в 1,5 рази вище, ніж у групі контролю (р<0,01) (табл. 1). Підвищення індексів судинної резистентності в першому та другому триместрах у вагітних із невиношуванням спостерігалось і в судинах фетоплацентарного комплексу. Так було відмічене порушення гемоциркуляції в комплексі плацента-плід у 44,2% пацієнток із невиношуванням. Отримані дані свідчать про первинність ураження матково-плацентарної ділянки кровообігу в колі патогенезу розвитку фето-плацентарногодисбалансу при невиношуванні в ранні терміни гестації.

Таблиця 1

Показники доплерометрії матково-плацентарного комплексу, M±m

Примітка. * - різниця показників між групами статистично достовірна (р<0,05).

Особливості перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду в жінок із невиношуванням вагітності продемонстрували вагомий відсоток гестаційних ускладнень (табл. 2), а саме, що жінки основної групи частіше (р<0,05) мали затримку розвитку плода 26 (29,2%) (ВШ=14,19, 95% ДІ 1,85- 109,08), маловоддя 22(20,2%) (ВШ=5,75, 95% ДІ 1,05-31,44), прееклампсію 26 (23,9 %) (ВШ=21,9, 95% ДІ 1,3-369,5) у порівнянні з контрольною групою, де дані ускладнення не спостерігались. Вагітність у О-групі частіше в 6,68 разів була ускладнена загрозою переривання (ВШ=230,6, 95% ДІ 48,9-1086,11). Таким чином, жінки, у яких були репродуктивні втрати в анамнезі, частіше мали різні гестаційні ускладнення під час даної вагітності.

Таблиця 2

Гестаційні ускладнення в жінок досліджуваних груп, n(%)

Примітка. * - різниця показників між групами статистично достовірна (р <0,05),за критерієм х2, у т.ч. із поправкою Иетса.

Частота термінових пологів у обох клінічних групах не мала достовірних розбіжностей (табл. 3). Передчасні пологи реєструвались у основній групі в 2 (1,8 %) випадках, у групі контролю не спостерігались (р<0,05). Відсоток оперативного розродження був достовірно вищим у основній групі 35,5 % проти 11,8 %, (р=0,015) групи К, що пояснювалось більш обтяженим акушерським та соматичним анамнезами, тривалим непліддям та використанням допоміжних репродуктивних технологій. Таким чином, НВ збільшує шанси оперативного розродження в 3,75 рази (95% ДІ 1,29-10,89).

Таблиця 3

Способи розродження жінок досліджуваних груп, n (%)

Примітка. * - різниця показників між групами статистично достовірна (р <0,05), за критерієм х2, у т.ч. із поправкою Йетса.

Середня маса новонароджених у О-групі ((2744,0±83,0) г) була менше в 1,27 рази, ніж у групі К ((3485,6±79,5) г, р<0,05). Зріст новонароджених у О-групі ((48,0±0,62) см) у 1,09 рази менше порівняно з контрольною групою ((52,1 ±0,39) см, р<0,05). Оцінка за шкалою Апгар у О-групі була достовірно нижче порівняно з К (р<0,05): на 1 хвилині в О-групі 42,2 % мали оцінку >7 балів (К=85,3%, ВШ=7,32; 95% ДІ 2,73-19,63), а на 5 хвилині в О-групі - 71,6% (К=100%, ВШ 27,69, 95% ДІ 1,65-465,5). Невиношування вагітності в анамнезі має вагомий вплив на масо-ростові показники новонародженого (г=0,680,г=0,636 відповідно,

р<0,001) та на оцінку за шкалою Апгар (на 1 хвилині г=0,470, на 5 хвилині г=0,480, р<0,001), про що свідчать наведені значення коефіцієнтів кореляції Spearman.

Одже, завдяки збільшенню кількості попередніх втрат знижується відсоток жінок, які завагітніли, однак відсоток жінок з ускладненнями вагітності має тенденцію до зростання. Оскільки кількість попередніх втрат вважається індикатором тяжкості ЗНВ [7] можливо, що багатофакторність, що лежить в основі причин втрати вагітності, може продовжувати діяти, ускладнюючи перебіг наступної вагітності, навіть якщо вони еволюціонують до пізнього гестаційного віку.

Висновки

Таким чином, пацієнтки з невиношуванням вагітності частіше (р<0,05) мають наступні ускладнення гестації: затримка розвитку плода 26 (29,2%) (ВШ=14,19, 95% ДІ 1,85-109,08), маловоддя 22(20,2%) (ВШ=5,75, 95% ДІ 1,05-31,44), прееклампсію 26 (23,9 %) (ВШ=21,9, 95% ДІ 1,3-369,5), загрозу переривання вагітності (ВШ=230,6, 95% ДІ 48,9-1086,11), оперативне розродження (ВШ=3,75, 95% ДІ 1,29-10,89).

Результати даного дослідження показують, що жінок зі ЗНВ слід розглядати як групу високого ризику розвитку гестаційних ускладнень. Очевидно, що для повного з'ясування багатьох аспектів цього важливого питання необхідні подальші дослідження.

Список використаних джерел:

[1] Toth, B., Wurfel, W., Bohlmann, M., Zschocke, J., Rudnik-Schoneborn, S., Nawroth, F., SchleuBner, E., Rogenhofer, N., Wischmann, T., von Wolff, M., Hancke, K., von Otte, S., Kuon, R., Feil, K., & Tempfer, C. (2018). Recurrent Miscarriage: Diagnostic and Therapeutic Procedures. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry Number 015/050). Geburtshilfe und Frauenheilkunde, 78(4), 364-381. https://doi.org/ 10.1055/a-0586-4568.

[2] ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik, R., Christiansen, O. B., Elson, J., Kolte, A. M., Lewis, S., Middeldorp, S., Nelen, W., Peramo, B., Quenby, S., Vermeulen, N., & Goddijn, M.

(2018). ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Human reproduction open, 2018(2), hoy004. https://doi.org/10.1093/hropen/hoy004.

[3] Ali, S., Majid, S., Niamat Ali, M., Taing, S., El-Serehy, H. A., & Al-Misned, F. A. (2020).

Evaluation of etiology and pregnancy outcome in recurrent miscarriage patients. Saudi journal of biological sciences, 27(10), 2809-2817. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.

06.049.

[4] Magnus, M. C., Wilcox, A. J., Morken, N. H., Weinberg, C. R., & Haberg, S. E. (2019). Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register based study. BMJ (Clinical research ed.), 364, l869. https://doi.org/10.1136/bmj.l869.

[5] Hong Li, Y., & Marren, A. (2018). Recurrent pregnancy loss: A summary of international evidence-based guidelines and practice. Australian journal of general practice, 47(7),

432-436. https://doi.org/10.31128/AJGP-01 -18-4459.

[6] van Dijk, M. M., Kolte, A. M., Limpens, J., Kirk, E., Quenby, S., van Wely, M., & Goddijn, M.

(2020). Recurrent pregnancy loss: diagnostic workup after two or three pregnancy losses? A systematic review of the literature and meta-analysis. Human reproduction update, 26(3), 356-367. https://doi.org/10.1093/humupd/dmz048.

[7] Ticconi, C., Pietropolli, A., Specchia, M., Nicastri, E., Chiaramonte, C., Piccione, E., Scambia,

G., & Di Simone, N. (2020). Pregnancy-Related Complications in Women with Recurrent Pregnancy Loss: A Prospective Cohort Study. Journal of clinical medicine, 9(9), 2833. https://doi.org/10.3390/jcm909283.

[8] Green, D. M., & O'Donoghue, K. (2019). A review of reproductive outcomes of women with two consecutive miscarriages and no living child. Journal of obstetrics and gynaecology : the journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology, 39(6), 816-821. https://doi.org/10.1080/01443615.2019.1576600.

[9] Musters, A. M., Koot, Y. E., van den Boogaard, N. M., Kaaijk, E., Macklon, N. S., van der Veen, F., Nieuwkerk, P. T., & Goddijn, M. (2013). Supportive care for women with recurrent miscarriage: a survey to quantify women's preferences. Human reproduction (Oxford, England), 28(2), 398-405. https://doi.org/10.1093/humrep/des374.

[10] Homer H. A. (2019). Modern management of recurrent miscarriage. The Australian &

New Zealand journal of obstetrics & gynaecology, 59(1), 36-44. https://doi.org/10.1 111/ajo.12920.

Размещено на Allbest.ru