Расчет дозы лекарственного средства при хронической почечной недостаточности

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство Сельского Хозяйства и продовольствия РФ

ФГБОУ «Государственный Аграрный Университет Северного Зауралья»

Институт Биотехнологий и ветеринарной медицины

Кафедра незаразных заболеваний

РЕФЕРАТ

на тему: Расчет дозы лекарственного средства при хронической почечной недостаточности

Исполнитель: СВТ-32(а)

Ткачева Ю.А

Руководитель: к. вет. Наук

Скосырских Л.Н.

Тюмень, 2014

Содержание

Введение

1. Мочевыделительная система и ее функция

2. Хроническая почечная недостаточность

3. Коррекция дозы лекарственных средств при почечной недостаточности

Заключение

Список используемых источников

Введение

Старые животные представляют наиболее гетерогенную группу больных. Даже в отсутствие выраженных патологических симптомов и находясь в одинаковом возрасте, различные индивидуумы в физиологическом отношении являются более молодыми или старыми по сравнению друг с другом. Например, функция почек, снижающаяся с годами, может быть как практически нормальной, так и значительно нарушенной в отсутствие серьезного почечного заболевания. В отличие от молодого возраста, когда рост и развитие организма происходят достаточно предсказуемо, процесс старения органов и систем может начинаеться с 8 лет (собаки) и с10лет (кошки), и протекаеть совершенно по-разному у различных животных.

Очевидно, что при назначении лекарственных средств старым животным ветеринарному врачу следует учитывать всю информацию, связанную с процессами старения и породной предрасположенности животного.

1. Мочевыделительная система и ее функция

Почки являются главным парным органом мочеобразования, относимым к мочевыделительной системе. Они имеют овальную форму с вдавлением на внутренней стороне, что придает им сходство с бобами. Консистенция почек плотная, цвет - красно-бурый.

Почки собак и кошек однососочковые, в отличие от почек многих других животных. Различить почечные доли можно только лишь по расположению магистральных сосудов. Каждая почка имеет краниальный (передний) и каудальный (задний) концы, причем последний из них более узкий, чем первый. Также имеются почечные края - латеральный (внешний), характеризующийся выпуклостью, и медиальный (внутренний), характеризующийся вогнутостью - наличием ворот почек, через которые в них проникают сосуды - почечная артерия, подводящая кровь к почке, почечная вена, выводящая кровь из почки, а также мочеточник, по которому образованная в почке моча стекает в мочевой пузырь.

Поверхностный слой почек образован фиброзной капсулой, жировой капсулой, а также расположенной с вентральной (обращенной вниз) поверхности серозной оболочкой. В самой почке имеется также несколько слоев - корковая зона, пограничная и мозговая зоны. (Рис. 1)

Рис. 1 - Строение почки

Через пограничную зону, расположенную между корковой и мозговой зонами осуществляется кровоснабжение почек - в ней проходят дуговые артерии и вены. Причем, первые, разделяясь на множество ветвей, формируют сосудистые клубочки, в которых происходит первичная фильтрация мочи, как в составной части нефрона - главной структурно-функциональной единице почки. Каждый сосудистый клубочек расположен в сосудистой капсуле. Первичная моча, отфильтрованная через стенки сосудов в сосудистом клубочке, попадает в извитой проксимальный почечный каналец и расположенные ниже его продолжения, в которых ее состав претерпевает различные изменения.

Извитой проксимальный почечный каналец переходит в прямой проксимальный почечный каналец, а затем - в тонкий каналец, прямой дистальный каналец и извитой дистальный каналец. Тонким и дистальным прямым канальцем формируется петля Генле. Все эти структуры вместе и образуют нефрон, начинающийся сосудистым клубочком и заканчивающийся петлей Генле и дистальным извитым почечным канальцем. Нефроны, как уже было сказано выше, представляют собой главные структурно-функциональные единицы почек, работа которых обеспечивает непрерывное протекание процессов фильтрации плазмы и образования сначала первичной, а затем - вторичной мочи. (Рис.2)

Рис. 2 - Процесс фильтрации плазмы

Первичная моча образуется путем фильтрации плазмы в почечных клубочках. В норме эта жидкость не содержит эритроцитов и белка с большой молекулярной массой, так как прохождение этих элементов сквозь мембраны почечных клубочков невозможно. Первичная моча стекает в почечный каналец, стенки которого образованы эпителиальными клетками, через которые осуществляется активное обратное всасывание некоторых компонентов первичной мочи, изначально отфильтрованных в нее почечными клубочками, а также активная экскреция в просвет почечного канальца и секреция образуемых в его стенках веществ, которые являются в дальнейшем одними из компонентов вторичной мочи.

Так, через стенки канальцев всасывается большое количество воды и натрия, глюкозы и других углеводов, аминокислот и построенных из них белков. В то же время, в мочу экскретируются различные продукты обмена веществ, наравне с их прохождением через сосуды сосудистого клубочка или же в том случае, если их фильтрация в первичную мочу невозможна.

Концевой отдел нефрона соприкасается с собирательной трубкой, по которой моча течет в собирательные канальцы и, через сосочковые отверстия, в почечную лоханку. Поверхность собирательных трубок образована однослойной и цилиндрической (в различных отделах - разные типы тканей) эпителиальной тканью. В собирательных трубках происходит дальнейшее изменение состава мочи - всасывание воды и снижение рН.

Почечная лоханка, куда поступает вся отфильтрованная моча, покрыта с внутренней стороны слизистой оболочкой, состоящей из нескольких слоев, в том числе - эпителиального, собственно слизистого и подслизистого. В последнем из них имеются мышечные клетки, благодаря которым отчасти возможно сокращение лоханочной полости и вывод мочи через мочеточники в мочевой пузырь.

Благодаря работе почек обеспечивается удаление из организма продуктов обмена веществ, чужеродных соединений, в том числе - компонентов лекарственных препаратов, а также избытка воды и некоторых органических веществ. Так, через почки выводятся продукты обмена белков - мочевина, креатинин, мочевая кислота и другие соединения, имеющие в своем составе азот, продукты, образующиеся в результате неполного окисления веществ, относящихся к органическим, - молочная кислота (образующаяся в большом количестве при тяжелой мышечной работе), кетоновые и ацетоновые тела, а также - неорганические вещества, к которым относятся, в первую очередь, соли и вода.

Процессы образования мочи в почках регулируются многими механизмами, и на их протекание, аналогично, оказывают влияние различные процессы и показатели функционирования других систем органов и тканей. Так, скорость фильтрации плазмы в почечных клубочках и, соответственно, скорость образования первичной мочи напрямую зависят от кровяного давления в артериях и артериолах, по которым кровь подводится к сосудистым клубочкам для осуществления процессов ультрафильтрации.

Также велико и прямое влияние нервной системы, главным образом - симпатической ее части, иннервирующей кровеносные и лимфатические сосуды. Так, через симпатические нервы, идущие от симпатического ствола, может увеличиваться уровень реабсорбции в почечных канальцах многих органических и неорганических веществ, в том числе, углеводов, фосфатов, натрия и воды. Стимуляция синтеза ренина - физиологически активного вещества, оказывающего влияние на тонус кровеносных сосудов, также влияет на объемы фильтруемой в единицу времени плазмы.

Еще одним механизмом регуляции клубочковой фильтрации является повышение или понижение выработки антидиуретического гормона, синтезируемого в гипоталамо-гипофизарной системе. В целом, эндокринная регуляция (при помощи гормонов и гормоноподобных веществ) влияет на уровень проницаемости клеточных мембран почечных канальцев, уровень чувствительности рецепторов клеток к антидиуретическому гормону, скорость транспортировки ионов натрия и хлорид-ионов через мембраны клеток почечных канальцев, осмотическое давление мочи и уровень снабжения кровью различных почечных структур, что влияет и непосредственно на процессы ультрафильтрации в сосудистых клубочках, реабсорбции и секреции в почечных канальцах и выведение мочи по системе трубочек и канальцев в почечную лоханку, из которой моча по мочеточникам транспортируется в мочевой пузырь (а из последнего, впоследствии - через уретру выводится наружу).

Помимо выделительной функции почки обладают и рядом других функций, в том числе - эндокринной, обеспечивая постоянный синтез биологически активных веществ - гормонов. Наиболее важные из них - ренин, простогландины, эритропоэтин, витамин D. Ренин является протеолитическим (расщепляющим белки) ферментом, образование которого запускает каскад реакций, направленных на сужение сосудов, повышение выработки альдостерона (гормона, увеличивающего обратное всасывание натрия и выведение калия в почечных канальцах) и антидиуретического гормона, в результате чего происходит повышение кровяного давления и, соответственно, увеличение объема внеклеточной жидкости, что может быть необходимо при излишних ее потерях, обусловленных, например, различными заболеваниями с симптомами рвоты и диареи, или же при недостаточном поступлении жидкости в организм животного - при ограничении потребления им воды.

Простагландины, образующиеся в мозговом слое почек, напротив, являются веществами, расширяющими сосуды и увеличивающими выход натрия с мочой, за счет чего достигается понижение кровяного давления при избытке жидкости в организме, например, при излишнем потреблении воды животным или же ятрогенно вызванной гипергидратации (неправильный расчет количества вводимой внутривенно или подкожно жидкости с ее передозировкой, что может произойти при проведении инфузионной терапии без контроля лечащего ветеринарного врача).

Эритропоэтин, также синтезируемый почками, является важнейшим физиологически активным веществом, оказывающим прямое стимулирующее влияние на эритропоэз - выработку эритроцитов в красном костном мозге. Увеличение синтеза эритропоэтина происходит в качестве ответной реакции на уменьшение содержания кислорода в крови и, соответственно, ткани почек. В результате повышенного его синтеза увеличивается активность красного костного мозга с последующим увеличением содержания в крови эритроцитов, являющихся клетками, транспортирующими кислород в составе гемоглобина на своей поверхности к различным органам и тканям. Именно недостатком эритропоэтина и, соответственно, эритроцитов, объясняется анемия при хронических заболеваниях почек, в том числе - хронической почечной недостаточности, обусловливающей нарушение не только выделительной, но и эндокринной функций почек.

Синтез почками активной формы витамина D3, признанного, по результатам исследований, гормоноподобным веществом, из неактивной формы, образуемой в печени - еще одна важнейшая функция почек. Это биологически активное вещество является одним из главных регуляторов фосфорно-кальциевого обмена, влияя на количество всасывающегося в кишечнике кальция, количество кальция, выводимого в кровь в результате резорбции (рассасывания) костей, а также - количество кальция, удаляющегося через почки в составе мочи.

Также почки играют роль регуляторов кислотно-щелочного равновесия, поддержание которого необходимо для жизнедеятельности организма. Достижение выполнения этой функции обеспечивается вариабельностью показателя рН мочи (которая может быть как кислой, так и нейтральной или щелочной), за счет чего, удаляя или задерживая ионы водорода при образовании первичной и вторичной мочи, поддерживается определенный уровень рН крови, который должен постоянно находиться в очень узких границах - на уровне 7, 36.

Регуляция осмотического давления и объема крови также находится в области задач при образовании мочи в почечных клубочках и канальцах и физиологически активных веществ - в ткани почек. Это обеспечивается при помощи как описанных выше механизмов синтеза гормонов, влияющих на сосудистое сопротивление и объем крови, так и при помощи контроля центральной нервной системы, сигналы в которую поступают с многочисленных рецепторов, в том числе - волюморецепторов (рецепторов объема, реагирующих на давление притекающий к ним крови).

В свете всех функций почек их нормальная работа представляется крайне важной, так как влияет на множество показателей и функций организма - всех его систем органов и тканей. Нарушение выделительной функции почек, например, влечет за собой развитие интоксикации продуктами обмена веществ, которые в норме должны выводиться с мочой, заканчивающейся летальным исходом в течение, как правило, нескольких дней (24-72 часа - при полном прекращении образования и/или отведения мочи). моча заболевание почечный недостаточность

2. Хроническая почечная недостаточность

Хроническая почечная недостаточность - это постепенное снижение функции почек до ее полного исчезновения, вызванное постепенной гибелью почечной ткани в результате хронического заболевания почек. Статистика показывает, что этому заболеванию чаще всего подвержены пожилые животные: собаки в возрасте 8-9 лет, кошки в возрасте 12-13 лет. Однако потенциально ХПН может возникнуть у животных любого возраста.

Хроническая почечная недостаточность у собак может возникнуть из-за ряда болезней, например амилоидоз почек, пиелонефрит, интоксикация тяжелыми металлами, почечная дисплазия или гломерулонефрит. У кошек почечная недостаточность может появиться этому же ряду недугов. [6]

Причинами возникновения хронической почечной недостаточности могут также стать различные заболевания, которые приводят к поражению почечных клубочков:

Ш заболевания почек - хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит

Ш болезни обмена веществ - сахарный диабет, подагра, амилоидоз

Ш врожденные заболевания почек - поликистоз, недоразвитие почек, врожденные сужения почечных артерий

Ш ревматические заболевания - системная красная волчанка, склеродермия, геморрагические васкулиты.

Ш заболевания сосудов - артериальная гипертензия, заболевания, приводящие к нарушению почечного кровотока

Ш заболевания, приводящие к нарушению оттока мочи из почек - мочекаменная болезнь, гидронефроз, опухоли, приводящие к постепенному сдавлению мочевыводящих путей.

Чаще всего причинами хронической почечной недостаточности бывают хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, сахарный диабет и врожденные аномалии развития почек.

В основе развития хронической почечной недостаточности всегда лежит постепенная гибель основной рабочей единицы почки - нефрона. Оставшиеся нефроны почек вынуждены работать с повышенной нагрузкой. Нефроны, работающие с повышенной нагрузкой в свою очередь так же более подвержены изменениям и гибели. Несмотря на то, что компенсаторные возможности почек высокие (даже оставшиеся 10% нефронов способны поддерживать водно-электролитный баланс в организме), уже на ранних стадиях хронической почечной недостаточности возникают нарушения электролитного состава крови, ацидозу (закислению), нарушается обмен белка в организме, задерживаются продукты обмена: мочевина, креатинин, мочевая кислота. На сегодняшний день выявлено более 200 веществ, обмен которых в организме нарушается при почечной недостаточности.

Принято выделять четыре стадии хронической почечной недостаточности

1. Латентная стадия.

В этой стадии возникает утомляемость при физической нагрузке, слабость, сухость во рту. При биохимическом исследовании крови выявляют небольшие нарушения электролитного состава крови, иногда белок в моче.

2. Компенсированная стадия.

Симптомы те же, но возникают они чаще. Сопровождается это увеличением выделения мочи в сутки. Обнаруживаются изменения в биохимических показателях крови и в анализах мочи.

3. Интермиттирующая стадия.

Работа почек еще сильнее уменьшается. Возникает стойкое повышение в крови продуктов азотистого обмена (обмена белка) - повышение уровня мочевины, креатинина. У больного возникает общая слабость, быстрая утомляемость, жажда, сухость во рту, аппетит резко снижается. Кожа приобретает желтоватый оттенок, становится сухой. В эту стадию могут быть выражены периоды улучшения и ухудшения в состоянии пациента.

4. Терминальная (конечная) стадия.

Фильтрационная способность почек падает до минимума. Больное животное может чувствовать себя удовлетворительно на протяжении нескольких лет, но в эту стадию в крови постоянно повышено количество мочевины, креатинина, мочевой кислоты, нарушен электролитный состав крови. Все это вызывает уремическую интоксикацию или уремию (уремия - моча в крови). Количество выделяемой мочи в сутки уменьшается до полного ее отсутствия. Поражаются другие органы. Возникает дистрофия сердечной мышцы, перикардит, недостаточность кровообращения, отек легких. Нарушения со стороны нервной системы проявляются симптомами энцефалопатии (нарушение сна, памяти, настроения, возникновением депрессивных состояний). Нарушается выработка гормонов, возникают изменения в свертывающей системе крови, нарушается иммунитет. Все эти изменения носят необратимый характер. Азотистые продукты обмена выделяются с потом, и от больного животного пахнет мочой.

Клинически хроническая почечная недостаточность у кошек (как и собак) определяется по следующим симптомам:

• рвота

• диарея

• частое мочеиспускание, повышенная жажда (обычно бывают первыми признаками заболевания почек, но их очень часто длительно не замечают)

• снижение аппетита

• потеря веса

• мышечная слабость

• тремор (дрожание мышц)

• гипертензия

• стоматит [7]

Если рассматривать заболевание с точки зрения анализов, то по клиническому анализу определяется анемия, а по биохимическому анализу крови выявляется повышение уровня мочевины и креатинина.

Однако следует учитывать, что некоторые результаты анализов могут сопутствовать и другим заболеваниям и процессам в организме животного.

Таким образом, животного с данным диагнозом необходимо подвергнуть полному обследованию. Например, хроническая почечная недостаточность у котов должна быть подтверждена по развернутому анализу крови, анализу мочи, а так же по ультразвуковому исследованию и рентгену.

Диагноз хронической почечной недостаточности ставится, если продолжительность болезни протекает длительное время, в крови и моче присутствуют характерные изменения. Обязательно пытаются выяснить причину, которая привела к возникновению хронической почечной недостаточности.

Лечение хронической почечной недостаточности. В первую очередь необходимо лечение основного заболевания, которое привело к почечной недостаточности.

Консервативное лечение хронической почечной недостаточности направлено на замедление ее прогрессирования. Назначается диета, медикаментозное лечение. Больное животное должено избегать повышенных физических нагрузок. Своевременно отдыхать. Необходимо придерживаться диеты с уменьшенным употреблением белка. Из медикаментозных препаратов используются анаболические стероиды (ретаболил, нерабол), леспенефрил.

В терминальной стадии хронической почечной недостаточности консервативные методы не дают положительного результата, и для удаления из крови больного накопившихся продуктов обмена используется гемодиализ. Кровь забирается из одного из поверхностных сосудов верхней или нижней конечности, пропускается через специальную систему, в которой кровь через искусственную мембрану контактирует с диализурующим раствором. Благодаря разнице концентраций в этом растворе и крови, вещества из крови больного переходят в этот раствор. Очищенная кровь возвращается в другой сосуд на конечности больного животного. В неделю проводится 3 сеанса диализа. Длится один сеанс 4-5 часов. [5]

3. Коррекция дозы лекарственных средств при почечной недостаточности

Индекс fu - фракция ЛС, выводимая почками в неизменённом виде; fu=1, если почки выводят препарат полностью; fu=0, если почки не выводят препарат. Для коррекции дозы ЛС при ПН необходимо:

* проверить значение fu препарата или его активного метаболита, выводимого через почки в неизменённом виде;

* рассчитать Cl креатинина (Cr) по формуле Коккрофта-Голта с учётом массы, возраста и пола животного:

 (1)

У самок показатель Cl креатинина умножают на 0,85, так как мышечная масса меньше. Необходимо вычислить массу тела в норме, если животное страдает ожирением. При расчёте в единицах мл/мин нужно 50 000 заменить на 815. [1]

В норме Cl креатинина Cr >1,5 мл/с; если Cr <0,06 ммоль/л, то необходимо подставить Cr=0,06. У старых животных почечный клиренс более медленный. Следовательно, клиренс препаратов с высоким индексом fu уменьшается с возрастом. В формуле учитывают, что старые животные могут иметь маленький показатель клиренса креатинина при нормальном уровне креатинина в сыворотке.[3]

Рис. 3. Препараты, требующие коррекции дозы при ХПН

* - метаболит с высоким fu.

Для препаратов, выводящихся через почки в неизмененном виде, следует использовать формулу, где fu близко к 1:

, (2)

При этом уменьшение дозы, принимаемой в единицу времени, обозначают DR (dose-rate).[8]

При условии, что препарат выводится не только через почки в неизмененном виде, необходимо корректировать дозу только той части препарата, которая выводится в неизмененном виде ( fu). Общая формула, в которой учитывается fu, метаболизируемая фракция (1 - fu) и уровень функционирования почек, т.е. для 0,5 < fu <1:

Это особенно важно для препаратов с низким терапевтическим индексом. При тяжёлой почечной недостаточноости не рекомендуют антимикробные препараты, которые преимущественно выводят почки. Если всё же их используют, то перед введением каждой дозы нужно определить уровень препарата в крови. Антимикробную терапию при быстром нарастании почечной недостаточности, тяжёлой уремии, диализе нельзя корректировать по уровню креатинина, а также необходимо следить за концентрацией антибиотика в крови.[4] Антимикробные препараты, выводимые почками и печенью при лёгкой и умеренной почечной недостаточности (уровень креатинина сыворотки ниже 3 мг%), назначают в обычных дозах. При умеренной и тяжёлой почечной недостаточности увеличивают интервалы между введениями. При тяжёлой почечной недостаточности противопоказан нитрофурантоин и все тетрациклины (кроме, доксициклина); не рекомендуют сульфаниламиды и аминосалициловую кислоту. В качестве профилактики острой почечной недостаточности неэффективны и даже вредны петлевые диуретики, агонисты дофаминовых рецепторов, натрийуретические пептиды, антагонисты аденозина (теофиллин), а также антагонисты кальция. [2]

Заключение

Самым постоянным возрастным изменением фармакокинетики является снижение элиминации лекарств через почки. Страдает как клубочковая, так и канальцевая фильтрация. Скорость клубочковой фильтрации, измеряемая клиренсом креатинина, может снижаться у старых животных на 35-50 %. Причиной этого являются следующие возрастные изменения почек: атрофия преимущественно кортикального слоя; уменьшение количества активных клубочков; гистологические изменения клубочков и базальной мембраны канальцев. С возрастом развивается артериолонефросклероз почечных артерий, приводящий к ежегодному уменьшению функции в среднем на 1 % после 8-10 лет.

Таким образом, старых животных следует относить к больным с легкой степенью почечной недостаточности. При этом уровень креатинина в сыворотке не повышается, так как его продукция снижается пропорционально уменьшению мышечной массы. Отмечено, что параллельно снижению скорости клубочковой фильтрации происходит частичное падение канальцевой секреции и реабсорбции. Снижение почечной функции приводит к повышению концентрации препаратов, экскретирующихся в неизменном виде, и активных или токсических метаболитов, что повышает риск кумуляции лекарственных средств, передозировки и побочных эффектов. К числу лекарственных средств, требующих коррекции доз у пожилых лиц, относятся препараты с узкой широтой терапевтического действия: сердечные гликозиды (строфантин, коргликон, дигоксин), аминогликозидные антибиотики, а также цефалоспорины, противодиабетические, антиаритмические, урикозурические средства, нестероидные противовоспалительные препараты.[8]

Для выбора дозы и режима дозирования лекарств, которые выделяются через почки, необходимо тщательно следить за клиренсом креатинина и плазменным клиренсом. Обычно при применении лекарств, выделяющихся через почки, у старых животных пропорциональное снижение клиренса креатинина и плазменного клиренса.

Список использованных источников

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум Паблишинг, 1997. - С. 33.

2. Бегг Э.. Клиническая фармакология. - М.: Бином, 2004. - С. 36-41.

3. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - М.: Рефафарм, 2004.

4. Кукес В.Г., Арзамасцев А.П., Колесников С.И. и др. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств на уровне системы биотрансформации и транспортёров: Руководство для практикующих врачей. - М., 2007.

5. Стецюк Е.А. Основы гемодиализа // Под ред. Е.Б. Мазо. - М.:

6. Хроническая почечная недостаточность (электронный ресурс): http://urology.eurodoctor.ru/chronic_rena_linsufficiency/

7. Мочевыделительная система (электронный ресурс):

8. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при заболевании почек (электронный ресурс):

Размещено на Allbest.ru