Типичный симптом гемофилии - кровоизлияния в суставы (гемартрозы), очень болезненные и нередко сопровождающиеся высокой лихорадкой. Чаще страдают коленные, локтевые, голеностопные суставы, реже - плечевые, тазобедренные и мелкие суставы конечностей.

Это заболевание чаще всего регистрируется у лошадей арабской, стандартбредной и чистокровной верховой пород. Кобылы являются асимптоматическими носителями дефектного гена, на что может указывать появление в приплоде жеребчиков с плохой свертываемостью крови. Частота встречаемости этого заболевания в популяциях и породах может увеличиваться при применении близкого инбридинга.

Следует учитывать, что симптомы проявления гемофилии А могут заметно варьировать в зависимости от снижения активности фактора VIII. У новорожденного жеребенка заболевание проявляется в форме геморрагий по всему телу и кровотечений из пуповины. В норме у лошадей при небольших кровотечениях кровь должна свертываться в течение 10-20 мин.

Причиной кровоточивости при гемофилии является нарушение первой фазы свертывания крови - образования тромбопластина в связи с наследственным дефицитом антигемофильных факторов. Тяжесть геморрагических проявлений при гемофилии связана с концентрацией антигемофильных факторов. Для этого заболевания характерным является нормальное количество тромбоцитов и нормальное содержание фактора Виллебранда. Это позволяет дифференцировать гемофилию с болезнью фон Виллебранда, при которой наблюдаются эпизодические спонтанные кровотечения.

Псевдогемофилия или болезнь фон Виллебранда наследуется по типу аутосомного доминирования и вызывается дефицитом плазменного белка vWF (фактора Виллебранда), который играет жизненно важную роль в адгезии тромбоцитов и защищает VIII фактор от протеолиза. Это заболевание может быть причиной носовых кровотечений у лошадей чистокровной верховой и других пород.

Половая трансформация мужской-женский тип у лошадей происходит в результате нарушения механизмов развития, при которых фенотипические особи женского пола обычно имеют кариотип 64, XY Исследования на молекулярном уровне помогли раскрыть причину появления половой трансформации XY кобыл, известной также как гонадальный дисгенез. Это нарушение характеризуется наличием мужского генотипа XY в каждой клетке организма кобылы при наличии нормально выраженных вторичных женских признаков. Большинство «феминизированных» животных имеет нормально развитые гениталии и не проявляет каких-либо аномалий поведения. Очевидной причиной бесплодия таких кобыл является дисгенез яичников и недоразвитая матка. По фенотипическим признакам такие лошади очень сильно напоминают 64, ХО кобыл.

Как показали исследования, данный синдром вызван потерей локализованного на Х-хромосоме SRY гена, определяющего дифференциацию гонад эмбриона по мужскому пути. Делеция гена приводит к трансформации генотипа жеребца в фенотип кобылы. Считается, что SRY пептид является первым сигналом, который запускает развитие недифференцированных гонад плода по мужскому пути. При отсутствии этого «спускового курка» эмбриональные гонады развиваются по женскому пути, формируя вторичные женские половые признаки.

Дефицит функции андрогенного рецептора, локализованного на Х-хромосоме, приводит к тестикулярной феминизации или синдрому андрогенной невосприимчивости (Аndrоgen insensitivity syndrоme, АIS), наследуемому как рецессивный признак. При этом синдроме особи с женскими вторичными половыми признаками (включая наружные органы) и XY хромосомной конституцией бесплодны, имеют неопущенные семенники и недоразвитые семявыводящие каналы. Данная аномалия была зарегистрирована преимущественно у лошадей верховых пород. У всех на сегодняшний день изученных видов наследуемость Х-сцепленных аномалий имеет рецессивный характер. На примере человека и лабораторных животных было установлено, что причиной появления такой аномалии является дефицит андрогенового рецептора DHTR. Возникновение такой аномалии у лошадей американской верховой породы было обусловлено заменой одного нуклеотида в старт-кодоне андрогенового рецептора. Наличие Y-хромосомы заставляет недифференцированные эмбриональные железы развиваться в семенники, но при отсутствии андрогенного рецептора вырабатываемые андрогены не могут оказывать должного эффекта. В результате эмбрион развивается по женскому типу и имеет недоразвитые мужские гениталии.

В настоящее время молекулярные методы диагностики наследственных заболеваний лошадей, ассоциированных с половыми хромосомами, пока еще не разработаны. Тем не менее, при подозрении на половую трансформацию рекомендуется использовать цитогенетические методы. Селекционерам нужно знать и учитывать характер наследования дефектов, связанных с половыми хромосомами, чтобы отбирать для воспроизводства лошадей с минимальным риском генетических заболеваний. Мутации могут происходить и закрепляться в любой субпопуляции животных, особенно при замкнутой системе разведения и ограниченной по численности репродуктивной группе. На наследственное происхождение аномалии указывают такие факты, как соответствие клинических признаков лошади описанному генетическому дефекту, использование инбридинга даже в отдаленных степенях, появление подобных случаев у боковых родственников, в потомстве родителей и популяции в целом. Все случаи появления потенциально наследственных дефектов и заболеваний необходимо регистрировать, чтобы создать базу данных для проведения генетического анализа и осуществления службы генетического мониторинга.

Методы диагностики генетических нарушений и мероприятия, направленные на повышение устойчивости животных к заболеваниям

Диагностика генетических нарушений - это распознавание и обозначение генетических болезней, складывающаяся из двух частей: выявления патологических признаков и доказательства наследуемости обнаруженных отклонений.

Понятие «оценка генетического здоровья» подразумевает проверку фенотипически нормальной особи на предмет выявления неблагоприятных рецессивных аллелей. Специальная область такой оценки - испытание устойчивости животных к полигенно-детерминированным заболеваниям (наследственно-средовые болезни) как испытание резистентности к инфекции и климатическим воздействиям.

Также применяют методы, позволяющие рассматривать и исключать влияние среды. Диапазон диагностических методов чрезвычайно широк, поскольку приходится рассматривать структуру и функцию организма в целом. Эти методы можно разделить на две группы: рутинные и специальные. К первым относят методы фенотипической оценки животных (бонитировку), клинические методы, методы патологической анатомии, гистологии и патфизиологии. К специальным методам, имеющим более важное значение, относят цитогенетические и иммуногенетические методы культуры клеток, культуры фибробластов кожи или клеток крови. В ветеринарии цитогенетические методы применяют преимущественно для установления нормального хромосомного статуса, при изучении интерсексуальности, мозаицизма, химеризма (фримартины) и стерильности. С помощью данных методов выявлены многочисленные гоносомные и аутосомные аномалии.

Иммуногенетические методы применяют для изучения идентичности или происхождения животных, при исследовании некоторых специфических дефектов (иммунопарезы, патопротеинемии, мозаицизм и химиризм). Спектр иммуногенетических методов охватывает серологические методы (реакции преципитации, агглютинации, реакции связывания комплемента), разные методы электрофореза, иммуно-электрофорез и другие специальные методы.

Учет генетически обусловленных аномалий и анализ предположительно генетически обусловленных аномалий -- задача далеко не из легких.

Генетически обусловленные аномалии подтверждаются после исключения влияния определенных факторов среды на основании передачи аномалий из поколения в поколение и статистически достоверного избытка носителей данного признака среди родственников пробанда по сравнению с общей популяцией.

Генетико-статистический анализ проходят две группы данных: популяционные (частота врожденных аномалий в совокупной популяции, частота врожденных аномалий в субпопуляции -- линии) и семейные (доказательство генетической обусловленности и определение типа наследования, коэффициента инбридинга, инбредной депрессии). При изучении генетической обусловленности и типа наследования сравнивают наблюдаемые численные соотношения нормального и дефектного фенотипов в потомстве группы родителей одинакового (теоретически) генотипа с вычисленными биноминальными вероятностями расщепления согласно законам Г. Менделя.

Так как при анализе родословной размер семьи недостаточно велик, то подобный анализ дает большей частью неполную картину. Этот недостаток устраняется, комбинированием данных по различным семьям. При исследовании на доминантный характер наследования необходимо учесть всех потомков от скрещиваний, где один из родителей является носителем признака.

Задача генетической профилактики -- предупреждение возникновения наследственных заболеваний у сельскохозяйственных животных. Генетическая профилактика направлена против наследственных заболеваний, обусловленных олигогенами, так и против тех, что обусловлены генетическими и средовыми факторами. Возможность и эффективность генетической профилактики связаны с особенностями методов разведения. В практике животноводства действуют естественный и искусственный отбор.

Естественный отбор помогает элиминировать нежелательные аллели. Однако этот процесс протекает довольно медленно, следовательно, его необходимо дополнить искусственным отбором. Успеху отбора противодействует поступление нового генетического материала (повторные мутации и миграция), а также определенные механизмы, обеспечивающие защиту существующего в популяции фонда изменчивости. Защиту генетической изменчивости против элиминации отбором обеспечивают цитофизиологические и экологические механизмы. Цитофизиологические механизмы противодействуют отбору, комбинируя влияние на фенотипы одного гена с влиянием других генов.

Таким образом, возникающие при этом различные генотипы имеют разную селективную ценность. Следовательно, фенотипическое проявление генов, которое могли бы оказать повреждающее действие, снижается, а в экстремальном случае подавляется. Сюда относятся такие процессы, как полная рецессивность, неполная пенетрантность (система модификаторов), гетерозис (сбалансированный полиморфизм), сцепление и эпистаз.

Экологические влияния основаны на многообразии факторов среды, ведущих к нейтрализации противоположно направленного давления отбора.

Использование производителей способствует поступлению нового генетического материала, наряду с этим в популяции действует отбор, который ставит границу для беспрепятственного распространения повреждающих генов, что способствует установлению состояния равновесия. Впоследствии это равновесие стабилизируется процессами, которые оказывают двоякое защитное действие: защищают индивидов от фенотипического выражения аномального гена и одновременно препятствуют полной его элиминации отбором.

Следовательно, в результате подобных процессов в популяции устанавливаются типичные средние частоты аномалий. Например, в популяции красного датского скота частота гипоплазии гонад составляет 0,3 %, у черно-пестрого -- 0,8 %; частота крипторхизма 0,7 и 0,3 % соответственно, сегментной аплазин вольфова протока для обеих пород-- 0,8 %. При инбридинге, дрейфе генов значительно повышаются частоты аномалий. Установлено, что у крупного рогатого скота джерсейской породы в двух различных стадах частота встречаемости удвоения шейки матки составила 36,8 и 26,1 % соответственно.

В некоторых хозяйствах, разводивших лошадей, гибель жеребят из-за атрезии ануса достигала от 12,5 до 55 %. У птицы частота встречаемости аномалий зарегистрирована в более высоких показателях. О генетических заболеваниях, обусловленных олигогенами, известно, что в общей популяции они сравнительно редки.

Генетическая профилактика популяций сводится к следующему: проверке используемых быков-призводителей в различных стадах их матерей, а также проведению соответствующих селекционных мероприятий. Прежде всего, эти мероприятия направлены на снижение частоты аномалий развития в популяции путем использования производителей, свободных от нежелательных генов, и на повышение успеха селекции путем выявления носителей гена.

Обследование матерей племенных производителей охватывает наряду с простыми менеделирующими дефектами в первую очередь нарушения обмена, полового цикла, инфекционные заболевания, то есть главным образом полигенно детерминированные признаки.

Важнейшими критериями специальных программ по генетическим аномалиям в настоящее время остаются наблюдаемые частоты генов, обусловливающие аномалии в стадах и породах. Прежде всего, безусловной элиминации подлежат те жеребцы-производители, которые оказались гетерозиготными по летальному гену, а также те, среди потомства которых доля особей, несущих аномалии по невыявленным причинам, в 5 раз выше частоты дефекта в общей популяции. Индивидуальная профилактика направлена, прежде всего, против заболеваний, обусловленных генетическими и средовыми факторами, в том случае, если удается выявить предрасположенных к заболеваниям животных.

Успех селекции зависит от селекционного дифференциала, величины коэффициента наследуемости, интенсивности отбора, числа одновременно селекционируемых признаков, корреляции между селекционируемыми признаками и интервалом между поколениями. Успех отбора при наследственно-средовых заболеваниях зависит главным образом от величины коэффициента наследуемости.

Селекционный процесс, направленный на устранение генетических аномалий в популяции, представляет серьезную проблему, и он в какой-то мере ограничен по следующим причинам: животные не в одинаковой степени испытывают на себе воздействие внешних причин, то есть в данном случае возбудителей болезни, которые в первую очередь устраняются искусственно из-за возможного экономического ущерба или из-за патогенности для человека; происходят изменения со стороны внешней причины -- повышение вирулентности возбудителя или со стороны пробанда -- иммунитет, иммунотолерантность и др. Вместе с тем прилагаются усилия к поиску достаточно простых и доступных физиологических или анатомических признаков, которые могли бы быть своеобразным «маркером» устойчивости или предрасположенности к наследственно-средовым заболеваниям. Учет устойчивости или предрасположенности, как и процент ремонта стада, определяется интенсивностью проводимой селекции. В случае, если в популяиии имеются здоровые и больные особи, а доля больных особенно высока, то вести селекцию практически невозможно. Проведение селекции на резистентность животных в отношении наследственно-средовых заболеваний требует значительного времени и более жестких мер. Когда невозможно выявить животных с предрасположенностью к наследственно-средовым заболеваниям, приходится ограничиваться мероприятиями по устранению тех средовых факторов, которые способствуют проявлению соответствующих задатков.

Список использованной литературы